Los principios de la genética son aplicables a todos los organismos, incluyendo

Transcripción

1 El genoma humano Secuenciación de DNA. Esta es una panta lla de un a computadora conectada a una máquina de secuenciación de DNA. La máquina determina la secuencia de b ases de una cadena de DNA mediante el método de termin ación de cadena y el marcaje de cada una de las cuatro bases con un colorante flu orescente diferente. CONCEPTOS CLAVE El análisis de pedigríes es un método básico utilizado para estudiar genética humana. El análisis de cariotipos ayuda a detectar anomalías cromosómicas. Las mutaciones en un único gen pueden producir trastornos genéticos. Los investigadores están desarrollando métodos de terapia génica que presentarían el potencial de corregir muchos trastornos genéticos. El análisis y el asesoramiento genéticos ayudan a los individuos a tomar decisiones reproductivas. Ciertos avances en genética humana plantean cuestiones éticas. Los principios de la genética son aplicables a todos los organismos, incluyendo los seres humanos. Sin embargo, la investigación genética en humanos y la investigación genética en otros organismos presentan importantes diferencias. Para estudiar la herencia en otras especies, los genetistas idealmente tienen un surtido de individuos genéticamente similares, cepas genéticamente puras cuyos rasgos permanecen inalterados durante muchas generaciones ya que son homocigotos en prácticamente todos los loci. Los genetistas realizan apareamientos controlados entre los miembros de cepas diferentes genéticamente puras y crían la descendencia bajo condiciones cuidadosamente controladas. Por supuesto, los apareamientos experimentales no son factibles en los seres humanos. Además, la mayoría de las familias humanas son pequeñas, y transcurren de 20 a 30 años entre sucesivas generaciones. A pesar de las inherentes dificultades en el estudio de la herencia humana, la genética humana, la ciencia de la variación heredada en humanos, está progresando rápidamente. Los investigadores realizan estudios poblacionales de grandes familias. Además, la atención médica prestada a las enfermedades genéticas humanas ha ampliado nuestro conocimiento de la genética humana. Los estudios genéticos en otros organismos han proporcionado una invaluable comprensión: muchas interrogantes de la herencia humana se han podido explicar utilizando organismos modelo, como bacterias, levaduras, gusanos, moscas de la fruta, y ratones. Más recientemente, el genoma humano, que representa la totalidad de la información genética de las células humanas, se ha mapeado y secuenciado. En la secuenciación del DNA, los investigadores identifican el orden de los nucleótidos en el DNA para comprender la base genética de las similitudes y las diferencias humanas (véase la figura). 346

2 En este capítulo se examinan primero los métodos de la genética humana, incluyendo nuevas áreas que se están desarrollando como resultado del Proyecto Genoma Humano. Después se discuten varios trastomos genéticos humanos. Se explora el uso de la terapia génica en La citogenética es el estudio de los cromosomas y su papel en la herencia. Los investigadores descubrieron muchos de los principios básicos de la genética trabajando con organismos más simples. En estos organismos, es posible a menudo relacionar la información genética con el número y la estructura de cromosomas específicos. Algunos organismos utilizados en genética, como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, tienen muy pocos cromosomas; la mosca de la fruta tiene sólo cuatro pares. En las glándulas salivares de las larvas de Drosophila, los cromosomas son suficientemente grandes como para que sus detalles estructurales sean fácilmente distinguibles (véase la Fig. 2-3). Este organismo, por lo tanto, ha proporcionado oportunidades únicas para correlacionar ciertos cambios fenotípicos heredados con alteraciones en la estructura cromosómica. El número normal de cromosomas en la especie humana es 46: 44 auto somas (22 pares) y 2 cromosomas sexuales (1 par). Un cariotipo (del griego, "núcleo") es la composición cromosómica de un individuo. Hasta la mitad de la década de 1950, momento en que los biólogos adoptaron los métodos modernos de cariotipado, el número de cromosomas aceptado para la especie humana era 48, según con un estudio de cromosomas humanos publicado en La dificultad en separar los cromosomas para que pudieran contarse con precisión fue la razón por la que los investigadores contaron 48 cromosomas humanos. En 1952, el biólogo celular T. C. Hsu de la University oftexas trató células por error con una solución salina hipotónica; esto provocó que las células se hincharan y los cromosomas se esparcieran, facilitando de este modo el recuento de los mismos. Se desarrollaron también otras técnicas, y en 1956 los investigadores Joe Hin Tjio y Albert Levan, trabajando en Suecia, informaron que los seres humanos tienen 46 cromosomas, no 48. Otros investigadores verificaron posteriormente esta información. La historia del número de cromosomas humanos es un ejemplo valioso de la naturaleza "autocorrectora" de la ciencia (aunque estas coalgunos de estos trastornos, así como la aplicación de pruebas, cribado, y asesoramiento genético en familias de riesgo. El capítulo concluye con una discusión de los problemas éticos relacionados con la genética humana. _ ESTUDANDO LA GENÉTCA HUMANA Objetivos de aprendizaje 1 Distinguir entre cariotipo y análisis de pedigrí. 2 Discutir las implicaciones del Proyecto Genoma Humano. 3 Discutir el modelo de ratón para el estudio de la fibrosis quística. Los gene ti stas humanos utilizan diversos métodos que les permiten realizar inferencias sobre la manera en que se hereda un rasgo. Se considerarán tres de estos métodos: la identificación de los cromosomas mediante cariotipado, e! análisis de los patrones de herencia familiares utilizando pedigríes y la secuenciación del DNA y el mapeado de genes por los proyectos genómicos. Los investigadores a menudo estudian la herencia humana de un modo más efectivo combinando éstas y otras aproximaciones. Los cromosomas humanos se estudian mediante el cariotipado rrecciones puedan tardar un tiempo). La reevaluación de hechos e ideas establecidos, usando a menudo técnicas mejoradas o nuevos métodos, es una parte esencial del proceso científico. Los cromosomas humanos son visibles solamente en las células en división (véase el Capítulo 10), y es difícil obtener células en división directamente de! cuerpo humano. Los investigadores típicamente utilizan sangre porque se puede inducir la división de los glóbulos blancos en un medio de cultivo tratándolos con ciertos compuestos químicos. Otras fuentes de células en división incluyen la pie! y, para estudios cromosómicos prenatales, vellosidades coriónicas o células fetales vertidas en e! líquido amniótico (discutido más adelante en e! capítulo). En el cariotipado, los biólogos cultivan células humanas en división y las tratan después con e! fármaco colchicina, que bloquea las células en la metafase mitótica o en la profase tardía, momentos en que los cromosomas están más fuertemente condensados. A continuación, los investigadores ponen las células en una solución hipotónica; las células se hinchan y los cromosomas se esparcen de manera que son fácilmente observables. Los investigadores aplanan entonces las células en portaobjetos y tiñen los cromosomas para revelar el patrón de bandas, que es único en cada par homólogo. Después de es canear la imagen en una computadora, los pares homólogos se identifican y se juntan (1 Fig a). Por convención, los genetistas identifican los cromosomas por la longitud; posición del centrómero; patrón de bandas, obtenido mediante la tinción de los cromosomas con colorantes que producen bandas alternas oscuras y claras de diferente amplitud; y otras características como los satélites, pequeñas protuberancias de material cromosómico en las puntas de algunos cromosomas. A excepción de los cromosomas sexuales, todos los cromosomas excepto el cromosoma 21, que es más pequeño que el cromosoma 22, se nombran y alinean en orden decreciente de tamaño. El cromosoma humano más grande (el cromosoma 1) es unas 5 veces más largo que el cromosoma más pequeño (e! cromosoma 21), pero las diferencias de tamaño entre los cromosomas de tamaños intermedios son leves. Los cromosomas X y Y de un varón normal son homólogos sólo en sus puntas; las mujeres normales tienen dos cromosomas X y ningún cromosoma Y. Las diferencias respecto al cariotipo normal -es decir, desviaciones en el número o estructura cromosómicos- se asocian con ciertos trastornos como e! síndrome de Down (discutido más adelante en e! capítulo). Otra manera de diferenciar los cromosomas en el cariotipo es por hibridación in situ con fluorescencia (FSH, de! inglés fluorescent in situ hybridization). Un genetista marca con un colorante fluorescente una cadena de DNA complementaria al DNA de un cromosoma específico. El DNA cromosómico se desnaturaliza -es decir, se separan las dos cadenas- de manera que la cadena marcada pueda unirse a él. Se utiliza un colorante diferente para cada cromosoma, "pintando" cada uno con un color diferente (1 Fig. 16-1b). Un cromosoma con varios colores (no mostrado) indica la rotura y fusión de cromosomas, una anomalía asociada con ciertas enfermedades genéticas y muchos tipos de cáncer. El genoma humano 347

3 Los pedigríes familiares ayudan a identificar ciertas condiciones heredadas Los primeros estudios de genética humana normalmente estudiaban la distribución en los miembros de una familia de pares de rasgos opuestos fácilmente identificables. Un "árbol familiar" que muestra los patrones de herencia, es decir, la transmisión de rasgos genéticos en una familia durante varias generaciones, se conoce como pedigrí. El análisis de pedigríes se utiliza todavía ampliamente, incluso en el mundo actual de las poderosas técnicas de genética molecular, ya que ayuda a los genetistas moleculares a determinar las interrelaciones exactas de las moléculas de DNA analizadas procedentes de individuos emparentados. El análisis de pedigríes es también una herramienta importante para los consejeros genéticos y los clínicos. Sin embargo, puesto que las familias humanas tienden a ser pequeñas y puede no estar disponible la información de ciertos miembros de la familia, especialmente parientes fallecidos, el análisis de pedigríes tiene sus limitaciones. Los pedigríes se realizan usando símbolos estandarizados. Examínese la Figura 16-2, que muestra un pedigrí para el albinismo, la ausencia del pigmento melanina en la piel, pelo y ojos. Cada fila horizontal representa una generación diferente, con la generación más antigua (número romano ) en la parte superior y la generación más reciente en la parte inferior. Dentro de una generación dada, los individuos se numeran normalmente de forma consecutiva, de izquierda a derecha, utilizando números arábigos. Una línea horizontal conecta los progenitores, y una línea vertical une los padres con sus hijos. Por ejemplo, los individuos -3 Y -4 son los padres de cuatro descendientes ( -1, -2, -3 Y -4). Obsérvese que los individuos en una generación dada pueden no estar genéticamente relacionados. Por ejemplo -l, -2 Y -3 no están relacionados con -4 y -5. Dentro de un grupo de hermanos, el mayor está a la izquierda, y el menor está a la derecha. El estudio de los pedigríes permite a los genetistas humanos predecir cómo se heredan los rasgos fenotípicos que están determinados por el genotipo de un único locus. Se han descrito unos rasgos en los seres humanos. El análisis de pedigrí identifica más frecuentemente tres tipos de herencia de un único locus: autosómica dominante, autasó mica recesiva y ligada al X recesiva. Más adelante en el capítulo se definen y discuten ejemplos de estos tipos de herencia. Ciertos rasgos que no presentan un patrón de herencia mendeliana simple pueden caracterizarse también utilizando el análisis de pedigrí es. Algunos de estos rasgos son el resultado de la impronta genómica, en la que la expresión de un gen en un tejido determinado o estado de desarrollo depende de su origen parental, es decir, de si el individuo hereda el gen del progenitor masculino o femenino. En algunos genes con impronta, el alelo heredado del padre está siempre reprimido (no se expresa); en otros genes con impronta, el alelo heredado de la madre está siempre reprimido. Por lo tanto, los genomas maternos y paternos tienen improntas diferentes que resultan en la expresión diferencial del gen en el embrión. Como se discute en el Capítulo 14, la herencia epigenética, cambios en cómo se expresa un gen sin ningún cambio en las bases del DNA codificador, puede causar impronta genómica. ~. ~ ū g.; m ~ ;; (a) Utilizando una computadora de análisis de imágenes para preparar un cariotipo, el biólogo empareja los cromosomas homólogos y los organiza según el tamaño. Antes de que se usaran las computadoras, los investigadores preparaban los cariotipos recortando y pegando los cromosomas a partir de fotografías. C' :::J m ~ j 3< O (b) Un cariotipo de un hombre normal. Estos cromosomas se han "pintado". Moléculas de DNA, que presentan unidos colorantes fluorescentes de diferentes colores, hibridan con pares de cromosomas homólogos específicos. El pintado ayuda al investigador a identificar los cromosomas utilizando el microscopio óptico. Figura 16-1 Cariotipado 348 Capítulo 16

4 2 3 4 Dos raros trastornos genéticos proporcionan una demostración fascinante de la impronta genómica. En el síndrome de Prader-Willi (SPW), los individuos se vuelven comedores compulsivos y obesos; también son bajos de estatura y mediana o moderadamente retrasados. En el síndrome de Angelman (AS, Angelman syndrome), los individuos afectados son hiperactivos, retrasados mentales, e incapaces de hablar, y padecen ataques. Tanto el SPW como el AS están causados por una pequeña deleción de varios loci de la misma región del cromosoma 15. Uno de estos loci delecionados es responsable del SPW, y otro del AS. (Las deleciones cromosómicas se discuten más adelante en el capítulo.) El análisis de pedigríes ha mostrado que cuando la persona hereda la de!eción de! padre, se produce el SPW, mientras que cuando la persona hereda la deleción de la madre, se produce e! AS. Este patrón de herencia sugiere que el gen SPW normal se expresa sólo en e! cromosoma paterno y que e! gen AS normal se expresa sólo en el cromosoma materno. El SPW se produce porque el gen SPW reprimido (con impronta) de la madre no puede compensar la ausencia de! gen SPW en el cromosoma paterno. De un modo análogo, se produce AS porque e! gen AS reprimido (con impronta) del padre no puede compensar la ausencia del gen AS en el cromosoma materno Clave: o Mujer normal D Hombre normal Mujer albina Hombre albino o- ---o Apareamiento Hermanos producto del apareamiento Figura 16-2 Pedigrí para el albinismo Mediante el estudio de las historias fam iliares, un investigador puede determ inar el meca nismo genético de un rasgo heredado. En este ejemplo, representa una niña albina con dos padres fe notípicamente normales, 11-3 y El alelo pa ra el albinismo no puede ser dominante porque si lo fuera, al menos uno de los padres de 11-2 tendría que ser alb ino. Además, el alb in ismo no puede ser un alelo recesivo ligado al X porque si lo fuera, su padre tendría que ser albino (y su madre tendría que ser una portadora heterocigoto). Este pedigrí se explica si el alb in ismo se hereda como un alelo recesivo autosómico (que no se encuentra en un cromosoma sexual). En estos casos, dos padres fen otípica mente norma les podrían tener descendencia albina porque son heterocigotos y cada uno puede transmitir un alelo recesivo. El Proyecto Genoma Humano secuenció el DNA de todos los cromosomas humanos Los trabajadores de! Proyecto Genoma Humano secuenciaron e! DNA de todo e! genoma humano nuclear, unos 2900 millones de pares de bases. (El genoma mitocondrial humano se secuenció en 1981.) Este cometido internacional, basado en el DNA de 6 a 10 individuos anónimos, lo completaron, esencialmente en 2001, centenares de investigadores trabajando en dos equipos independientes, e! Consorcio nternacional de Secuenciación del Genoma Humano financiado por e! gobierno y la compañía Celera Genomics con financiación privada. La finalización del Proyecto Genoma Humano en 2003 fue un logro muy significativo en genética (1 Cuadro 16-1). Los científicos esperan identificar finalmente la localización de todos los genes en el DNA secuenciado. Todavía no se sabe cuántos genes codificadores de proteína hay en e! genoma humano. En 2001, el National Human Genome Research nstitute (NHGR) estimó que había de a genes en el genoma humano, pero en 2003 la estimación bajó a unos La identificación de genes representa un extraordinario reto. Cómo identificaría usted un gen en una secuencia de DNA si no sabe nada sobre él? El genoma humano es extremadamente complejo. ncluye e! contenido en DNA tanto del núcleo como de la mitocondria. Sin embargo, e! DNA nuclear representa casi toda la información genética del genoma humano. Como en los genomas de otros organismos eucariontes, parte (en humanos, sólo un 2%) de! genoma humano especifica la síntesis de polipéptidos, mientras que otros segmentos sólo codifican productos RNA. Sin embargo, la mayor parte del genoma consiste en elementos reguladores no codificadores, secuencias repetitivas (múltiples copias) de DNA, y segmentos de genes cuya función todavía se desconoce. En ocasiones los genes se solapan unos con otros, y en otros casos un único gen codifica múltiples proteínas. Relacionar los genes específicos con los RNA y las proteínas que codifican y determinar el papel que estos RNA y proteínas juegan en e! cuerpo humano son algunas de las vías de la investigación en genética humana que están siguiendo actualmente los científicos. Por ejemplo, la secuencia de DNA de! cromosoma humano 22 se escaneó con computadoras para identificar marcadores asociados típicamente con genes, como por ejemplo elementos promotores; usando esta aproximación, los investigadores identificaron 545 genes. Muchos de estos genes son genes "potenciales" en el sentido que todavía no se han aislado sus RNA mensajeros (mrna) ni sus productos proteínicos. Otros genes se identificaron gracias a que codifican proteínas similares a otras identificadas previamente en los seres humanos o en otros organismos. A pesar de las dificultades, los científicos están realizando progresos, y los estudios de mapeado ayudarán a los científicos a entender las relaciones físicas y funcionales entre los genes y los grupos de genes de acuerdo con su ordenación en los cromosomas. El ge no ma hu mano 349

5 CUADRO 16-1 Principales logros en genética Año Avance científico 1866 Mendel propuso la existencia de factores hereditarios conocidos actualmente como genes 1871 Se descubrieron los ácidos nucleicos 1953 Se determinó la estructura del DNA 1960 Se explicó el código genético (cómo se producen proteínas a partir del DNA) mano y de ratón. Este extraordinario grado de conservación tiene importantes implicaciones evolutivas, ya que significa que estos segmentos no han mutado durante los aproximadamente 75 millones de años transcurridos desde que los ratones y los seres humanos compartieron un ancestro común. Durante este tiempo, otros fragmentos de DNA experimentaron considerables mutaciones y selecciones, lo que permitió a los ratones y a los seres humanos divergir a sus estados actuales. A pesar de que todavía no se han determinado las funciones de estos elementos sin cambios, está claro que tienen una función vital. (Si no fueran esenciales en su forma actual, habrían experimentado mutaciones y selecciones.) Muchos segmentos altamente conservados parecen contener elementos no codificadores de proteínas que podrían regular la expresión de otros genes Se inició la secuenciación de DNA 1986 Se automatizó la secuenciación del DNA 1995 Se completó la secuenciación del primer genoma {la bacteria Haemophi/us influenza e) 1996 Se completó la secuenciación del primer genoma eucarionte {la levadura Saccharomyces cerevisiae) 1998 Se completó la secuenciación del primer genoma de un eucarionte multicelular (el nematodo Caenorhabditis e/egans) 2001 Se publicó el borrador de la secuencia del genoma humano completo 2003 Secuenciación final del DNA del genoma humano completado Ahora que se ha secuenciado el genoma humano, los investigadores estarán ocupados durante muchas décadas analizando la creciente compilación de datos moleculares humanos. Además de identificar los genes, los científicos quieren entender cuál es la función de cada gen, cómo cada gen interacciona con otros genes, y cómo se regula la expresión de cada gen en los diferentes tejidos. Al final, se identificarán todos los miles de proteínas producidas en las células humanas, se determinará su estructura 3-D, y se evaluarán sus propiedades y funciones. Los investigadores también quieren estudiar las variaciones en la secuencia del genoma humano para elucidar las diferencias que podrían estar relacionadas con la susceptibilidad a enfermedades. Las potenciales aplicaciones médicas del Proyecto Genoma Humano son extraordinariamente prometedoras. Los genes en el cromosoma humano 22, por ejemplo, están asociados con al menos 27 enfermedades que se sabe que tienen un componente genético. Los genes causantes de muchas de estas enfermedades no se han identificado todavía. Por ejemplo, un gen implicado en la esquizofrenia está fuertemente ligado al cromosoma 22, pero los científicos no saben su localización exacta ni su función. La genómica comparativa ha revelado varios centenares de segmentos de DNA idénticos en los genomas humano y de ratón Se sabe que unos 500 segmentos de DNA mayores de 200 pares de bases están 100% conservados (es decir, son idénticos) en los genomas hu- Los investigadores utilizan modelos murinos para estudiar enfermedades genéticas humanas Muchas preguntas relacionadas con enfermedades genéticas humanas son difíciles de responder a causa de los problemas éticos relacionados con el uso de seres humanos como sujetos de prueba. Sin embargo, la investigación de cualquier enfermedad se ve muy facilitada si se utiliza un modelo animal para la experimentación. Un buen ejemplo es la fibrosis quística, una enfermedad genética causada por una única mutación génica heredada como un alelo recesivo. En 1994, los investigadores utilizaron la recombinacíón homóloga de genes (gene targeting) para producir cepas de ratones que eran o bien homocigóticas o bien heterocigóticas para la fibrosis quística. El alelo que causa la fibrosis quística es una forma mutante de un 10- cus implicado en el control del agua corporal y del balance electrolítico. Los genetistas han clonado este gen y han hallado que codifica una proteína, la proteína CFTR, que funciona como un canal iónico de cloro en la membrana plasmática. (CFTR significa cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.) Este canal iónico transporta iones cloruro fuera de las células de la mucosa del tracto digestivo y del sistema respiratorio. Cuando los iones cloruro salen de las células, el agua los sigue por ósmosis. Por lo tanto, las secreciones normales de estas células son relativamente acuosas. Puesto que las células de los individuos con fibrosis quística carecen de los canales cloruro normales, las secreciones de estos indivíduos tienen un bajo contenido en agua y su sudor es muy salado. Las células de los individuos heterocigotos sólo tienen la mitad del número normal de canales iónicos CFTR funcionales, pero son suficientes para mantener la fluidez normal de sus secreciones. Algunos investigadores se están centrando ahora en comprender el mecanismo por el que se activa o inactiva el canal CFTR en ratones. Esperan usar esta información para diseñar fármacos que potencien el transporte de cloruro a través de los canales CFTR. Estos fármacos presentan el potencial de tratar la fibrosis quística en los seres humanos activando los canales mutantes. Repaso Qué tipos de información puede proporcionar un cariotipo humano? Qué es un análisis de pedigrí? 350 Capítulo 16

6 Qué dos posibles beneficios esperan obtener los científicos profundizando en el estudio del genoma humano? Cómo resuelve el uso de un modelo murino para el estudio de una enfermedad genética algunas de las dificultades del estudio de la herencia humana? ANOMAlÍAS EN EL NÚMERO Y LA ESTRUCTURA CROMOSÓMCOS Objetivos de aprendizaje 4 Explicar cómo la no disyunción en la meiosis es responsable de anomalías cromosómicas como el síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter, y el síndrome de Turner. 5 Distinguir las siguientes anomalías estructurales en los cromosomas: translocaciones, deleciones, y sitios frágiles. La poliploidía, o presencia de múltiples juegos de cromosomas, es común en plantas pero rara en animales. Puede surgir de errores en la separación de los cromosomas durante la meiosis o de la fertilización de un óvulo por más de un espermatozoide. Cuando ocurre en todas las células del cuerpo, la poliploidía es letal en los seres humanos y muchos otros animales. Por ejemplo, algunos embriones humanos abortados espontáneamente al inicio del embarazo presentan triploidía (3n). Las anomalías causadas por la presencia de un único cromosoma extra o la ausencia de un cromosoma -denominadas aneuploidíasson más comunes que la poliploidía. La disomía es el estado normal: dos de cada tipo de cromosoma. En la trisomía, una persona tiene un cromosoma extra, es decir, tres de un tipo. En la monosomía, un individuo carece de un miembro de un par de cromosomas. El. Cuadro 16-2 resume algunos trastornos producidos por aneuploidías. Las aneuploidías surgen generalmente como resultado de una división meiótica (o, raramente, mitótica) anormal en la que algún cromosoma no se separa en la anafase. Este fenómeno, denominado no disyunción, puede ocurrir con autosomas o con los cromosomas sexuales. En la meiosis, la no disyunción cromosómica se puede producir durante la primera o la segunda división meiótica (o ambas). Por ejemplo, dos cromosomas X que no se separan, ya sea en la primera o en la segunda división meiótica, pueden entrar conjuntamente en el núcleo del óvulo. Alternativamente, los dos cromosomas X unidos pueden ir a un cuerpo polar, dejando el óvulo sin cromosoma X. (Recuérdese del Capítulo 10 que un cuerpo polar es una célula haploide no funcional producida durante la ovo génesis; véase también la Fig ) La no disyunción de un par XY durante la primera división meiótica en el hombre puede dar lugar a la formación de un espermatozoide con un cromosoma X y Y, o a un espermatozoide con ninguno de los dos cromosomas (. Fig. 16-3). De un modo análogo, la no disyunción en la segunda división meiótica puede producir espermatozoides con dos X o dos Y. Cuando un gameto anómalo se une con uno normal, el cigoto resultante tiene una anomalía cromosómica que estará presente en cada una de las células del cuerpo. La no disyunción meiótica resulta en un número de cromosomas anómalo en el estado de desarrollo del cigoto, de manera que todas las células del individuo tienen un número de cromosomas anómalo. Por el contrario, la no disyunción durante la división mitótica ocurre en algún punto posterior del desarrollo y da lugar al establecimiento de un clon de células anómalas en un individuo que por lo demás es normal. Esta mezcla de células con un número de cromosomas diferente puede o no afectar tejidos somáticos (del cuerpo) o de la línea germinal (reprod uctivos). Se observan anomalías cromosómicas reconocibles en menos del 1 % de los nacimientos vivos, pero existen pruebas sustanciales CUADRO 16-2 Anomalías cromosómicas: Trastornos producidos por aneuploidías Cariotipo Trisomía 13 Trisomía 18 Nombre común Síndrome de Patau Síndrome de Edwards Descripción clínica Múltiples defectos, con muerte típicamente a los 3 meses de edad. Deformidades en la oreja, defectos cardiacos, espasticidad, y otras lesiones; muerte típicamente a la edad de 1 año, pero algunos sobreviven mucho más. Trisomía 21 XO XXY Xyy xxx Síndrome de Down Síndrome de Turner Síndrome de Klinefelter Cariotipo XYY Triple X La frecuencia global es de aproximadamente 1 de cada 800 nacimientos vivos. La mayoría de las concepciones que implican trisomías verdaderas ocurren en madres mayores (+ de 35 años). pero la translocación que resulta en la trisomía equivalente no está relacionada con la edad. La trisomía 21 se caracteriza por un plegamiento de la piel encima del ojo, va ri os grados de retraso mental, baja estatura, lengua protuberante arrugada, línea transversal en las palmas, deformidades cardiacas, y un riesgo mayor de leucemia y de la enfermedad de Alzheimer. Baja estatura, cuell o ancho y corto, a veces cierto retraso mental; los ovarios degeneran en la fase embrionaria tardía dando lugar a características sexuales rudimentarias; el género es femenino; no corpúsculos de Barr. Hombres con testículos degenerados, pechos desarrollados; un corpúsculo de Barr por célula. Muchos hombres no presentan síntomas; otros son inusualmente altos, con fuerte acné, y cierta tendencia a sufrir un retraso mental leve. A pesar de los tres cromosomas X, normalmente son mujeres fértiles con inteligencia normal; dos corpúsculos de Barr por célula. El genoma humano 351

7 Punto clave Una aneuploidía se puede producir por no disyunción meiótica, es decir, por la segregación anómala de los cromosomas durante la meiosis. No disyunción en la primera divsión melótica (a) La no disyunción durante la primera división meiótica resulta en dos espermatozoides XY y dos espermatozoides sin X ni Y. No disyunción de X en la segunda división meiótica No disyunción de y en la segunda división meiótica (b) La no disyunción del cromosoma X durante la segunda división meiótica resulta en un espermatozoide con dos cromosomas X, dos con un Y cada uno, y uno con ningún cromosoma sexual. La no disyunción del cromosoma Y resulta en un espermatozoide con dos cromosomas Y, dos con un X cada uno, y uno con ningún cromosoma sexua l (recuadro de la derecha). Figura 16-3 No disyunción meiótica En estos ejemplos de no disyunción de los cromosomas sexuales en el hombre, sólo se muestran los cromosomas X (lila) y Y (azud. (Las posiciones de los cromosomas metafásicos se han modificado para ahorrar espacio.) que sugieren que la tasa es mucho mayor en la concepción. Al menos el 17% de los embarazos detectados a las ocho semanas terminará en un aborto espontáneo. Aproximadamente la mitad de estos embriones abortados espontáneamente tiene anomalías cromosómicas importantes, incluyendo trisomías autosómicas (como la trisomía 21), triploidía, tetraploidía, y síndrome de Turner (XO), en el que O hace referencia a la ausencia de un segundo cromosoma sexual. Las monosomías autosómicas son extremadamente raras, posiblemente porque inducen un aborto espontáneo muy pronto en el embarazo, antes incluso de que la mujer se dé cuenta de que está embarazada. Algunos investigadores hacen estimaciones sorprendentemente altas (50% O más) de la tasa de pérdida de embriones muy prematuros. Las anomalías cromosómicas probablemente inducen muchos de estos abortos espontáneos. 352 Capítulo 16

8 ~ i' j '" o o ~ ~ " $ :: "lo> -5 ir (a) Este niño con síndrome de Down está real izando un experimento científico en la guardería. Algunos individuos con síndrome de Down aprenden a leer y a escribir H O Uf,. ti \1 f " i' t ~~ J h ~\ j ' -' ",. (1 '\ lf \J U (1 ~. n{; 0«X ~ i!,~. \. ti 1J f { -' f 1 <:,.' {,t f! r p (., ~ ) r~ - \j U n-({ ~. ~ {tlf ~ (,'. ( 11 ti l' 1'1) {( a (J (,$ (~ (,f A ~ x }l ~j " {, l. ~. ~ (b) Obsérvese la presencia de un cromosoma 21 extra en este cariotipo coloreado de una niña con síndrome de Down. -- t \f 11 Fig ura 16-4 Síndrome de Down El síndrome de Down está causado normalmente por trisomía 21 El síndrome de Down es una de las anomalías cromosómicas más comunes en los seres humanos. (El término síndrome se refiere a un conjunto de síntomas que se presentan normalmente de forma conjunta en un trastorno particular.) Se llamó así en honor a 1. Langdon Down, el médico británico que, en 1866, describió por primera vez la condición. Los individuos afectados presentan anomalías en la cara, párpados, lengua, manos, y otras partes del cuerpo y son normalmente retrasados mental y físicamente (1 Fig. 16-4a). Son también in usualmente susceptibles a ciertas enfermedades, como la leucemia y la enfermedad de Alzheimer, Estudios citogenéticos han mostrado que la mayoría de las personas con síndrome de Down tienen 47 cromosomas debido a una trisomía autosómica: esta condición se conoce como trisomía 21 (1 Fíg. 16-4b). La no disyunción durante la meiosis es responsable de la presencia de un cromosoma extra. Aunque no falta información genética en estos individuos, la copia extra de los genes del cromosoma 21 da lugar a algún tipo de desequilibrio genético que causa un desarrollo físico y mental anómalo. El síndrome de Down es bastante variable en su expresión, con algunos individuos afectados mucho más severamente que otros. Los investigadores están usando tecnologías de DNA para precisar los genes del cromosoma 21 que afectan al desarrollo mental, así como posibles o n coge n es (genes que causan cáncer) y genes que podrían estar implicados en la enfermedad de Alzheimer. (Al igual que muchas con- diciones humanas, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer presentan tanto un componente genético como ambiental.) El síndrome de Down ocurre en todos los grupos étnicos en aproximadamente 1 de cada 800 nacimientos vivos. Su incidencia aumenta marcadamente con la edad maternal. La aparición del síndrome de Down no se ve afectada por la edad del padre (aunque otras enfermedades sí, incluyendo la esquizofrenia y la acondroplasia, la forma más común de enanismo). El síndrome de Down es 68 veces más probable en la descendencia de madres con 45 años que en la descendencia de madres con 20 años. Sin embargo, la mayoría de los niños con síndrome de Down en Estados Unidos nacen de madres más jóvenes de 35 años, en parte porque éstas superan en número a las madres de mayor edad, y en parte porque aproximadamente un 90% de las madres mayores a las que se les realizan pruebas prenatales interrumpen el embarazo si se diagnostica síndrome de Down. La relación entre la mayor incidencia del síndrome de Down y la edad materna se ha estudiado durante décadas, pero no hay una explicación. Los científicos han propuesto varias hipótesis para explicar el efecto de la edad materna, pero ninguna tiene un fundamento inequívoco. Una explicación es que las mujeres mayores han mantenido los óvulos en meiosis suspendida durante demasiado tiempo, lo que daría lugar a la deterioración del huso meiótico. (Una mujer nace con todos los óvulos que tendrá; estos ovocitos permanecen en la pro fase 1 de la meiosis hasta la ovulación.) Otra posibilidad es que un útero envejecido rechace menos frecuentemente un feto anómalo, El genoma hum ano 353

9 La mayoría de las aneuploidías de cromosomas sexuales son menos severas que las aneuploidías autosómicas Las aneuploidías de cromosomas sexuales se toleran relativamente bien (véase el Cuadro 16-2). Esto es cierto, al menos en parte, gracias al mecanismo de compensación de dosis: las células de mamíferos compensan el material extra del cromosoma X inactivando un cromosoma X. El X inactivo se puede observar como un corpúsculo de Barr, una región oscuramente teñida, que se trata de cromatina condensada situada alado de la envoltura nuclear de un núcleo interfásico (véase la Fig ). Los investigadores han utilizado la presencia de un corpúsculo de Barr en las células de las mujeres normales (y su ausencia en las de los hombres) como una prueba inicial para determinar si un individuo es genéticamente una mujer o un hombre. Sin embargo, como se verá pronto en el contexto de las aneuploidías de cromosomas sexuales, la prueba del corpúsculo de Barr tiene sus limitaciones. Los individuos con el síndrome de Klinefelter son hombres con 47 cromosomas, incluyendo dos X y un Y. Presentan testículos pequeños, producen poco o nada de esperma, y son por lo tanto estériles. La hipótesis que el cromosoma Y es el principal determinante del fenotipo masculino se ha sostenido por el hecho que al menos un gen en el cromosoma Y actúa como un interruptor genético, dirigiendo el desarrollo masculino. Los hombres con síndrome de Klinefelter tienden a ser inusualmente altos y presentan un desarrollo mamario similar al de las mujeres. Aproximadamente la mitad muestra un cierto retraso mental, pero muchos viven vidas relativamente normales. Sin embargo, cada una de sus células tiene un corpúsculo de Barr. De acuerdo con esta prueba, se clasificarían erróneamente como mujeres. Aproximadamente 1 de cada 1000 niños nacidos vivos tiene el síndrome de Klinefelter. La composición de cromosomas sexuales en el síndrome de Turner, en el que un individuo tiene un único cromosoma sexual, un cromosoma X, se designa XO. Puesto que carecen del efecto determinante masculino del cromosoma Y, los individuos con el síndrome de Turner se desarrollan como mujeres. Sin embargo, las estructuras genitales internas y externas están subdesarrolladas, y son estériles. Aparentemente se necesita un segundo cromosoma X para el desarrollo normal de los ovarios en un embrión hembra. El examen de las células de estos individuos no revela corpúsculos de Barr, ya que no hay cromosoma X extra que inactivar. Utilizando los estándares de la prueba del corpúsculo de Barr, tales individuos se clasificarían erróneamente como hombres. Aproximadamente 1 de cada 2500 niñas nacidas vivas tiene el síndrome de Turner. La gente con un cromosoma X más dos cromosomas Y son fenotípicamente hombres, y son fértiles. Otras características de estos individuos (altos, a menudo con acné severo) difícilmente se clasifican como síndrome; de ahí que se designe como cariotipo XYY. Hace algunos años, varios estudios ampliamente pub licitados sugirieron que los hombres con esta condición presentaban una mayor probabilidad de manifestar tendencias criminales y por lo tanto de ser encarcelados. Sin embargo, estos estudios fueron descartados porque se basaban en un número muy bajo de hombres XYY, y carecían de un estudio control adecuado de hombres XY. La opinión predominante en la genética médica actual es que en la población general hay muchos hombres Xyy no diagnosticados que no presentan comportamientos criminales o inusualmente agresivos y que es muy poco probable que sean encarcelados. Las anomalías en la estructura cromosómica causan ciertos trastornos Las anomalías cromosómicas no sólo están causadas por cambios en el número cromosómico sino también por distintos cambios en la estructura de uno o más cromosomas. La rotura y unión de partes de cromosomas resulta en cuatro cambios estructurales dentro o entre cromosomas: duplicaciones, inversiones, deleciones y translocaciones (1 Fig. 16-5). Las roturas en los cromosomas son el resultado de errores durante la replicación o la re combinación. En una duplicación, un segmento del cromosoma está repetido una o más veces; estas repeticiones aparecen a menudo dispuestas en tándem unas respecto a las otras. La orientación de un segmento cromosómico se altera en una inversión. En una deleción, la rotura causa la pérdida de parte de un cromosoma, junto con los genes de ese segmento. Una deleción puede ocurrir en el extremo de un cromosoma o en una parte interna del cromosoma. En algunos casos de translocación, un fragmento cromosómico se desprende y se une a un cromosoma no homólogo. En una translocación recíproca, dos cromosomas no homólogos intercambian segmentos. A continuación se estudian tres ejemplos simples de cambios estructurales en uno o más cromosomas que resultan en fenotipos anómalos: translocaciones, deleciones, y sitios frágiles, que son lugares del cromosoma susceptibles a romperse. La translocación es la unión de una parte de un cromosoma a otro cromosoma Las consecuencias de las translocaciones varían considerablemente. ncluyen deleciones, en las que faltan algunos genes, y duplicaciones, en las que hay copias extra de ciertos genes. En aproximadamente un 4% de los individuos con síndrome de Down, sólo están presentes 46 cromosomas, pero uno es anómalo. El brazo largo del cromosoma 21 se ha translocado al brazo largo de otro cromosoma, normalmente al cromosoma 14. Los individuos con síndrome de Down por translocación tienen un cromosoma 14, un cromosoma 14/21 combinado, y dos copias normales del cromosoma 21. Todo o parte del material genético del cromosoma 21 está por lo tanto presente por triplicado. Cuando se estudian los cariotipos de los padres en estos casos, los genetistas normalmente hallan que o bien la madre o bien el padre tiene sólo 45 cromosomas, aunque ella o él son por lo general normales fenotípicamente. El progenitor con 45 cromosomas tiene un cromosoma 14, un cromosoma 14/21 combinado, y un cromosoma 21 ; aunque el cariotipo es anómalo, no hay material genético extra. Al contrario de lo que ocurre en la trisomía 21, el síndrome de Down por trans!ocación puede hallarse en las familias, y su incidencia no está relacionada con la edad maternal. Una deleción es la pérdida de parte de un cromosoma A veces los cromosomas se rompen y no se vuelven a unir. Estas roturas resultan en deleciones que pueden oscilar desde unos pocos pares de bases hasta un brazo cromosómico completo. Como se puede suponer, las grandes deleciones son generalmente letales, mientras que las pequeñas deleciones pueden no tener efecto o pueden causar trastornos humanos reconocibles. 354 Capítulo 16

10 Segmento perdido! - A B B A A A A A A (a) Una duplicación es la repetición de un segmento de un cromosoma. En este ejemplo, el gen A está repetido. (b) Una inversión es un segmento cromosómico con una orientación opuesta. Una inversión no cambia la cantidad de material genético del cromosoma, sólo su organización. (e) Una deleción es la pérdida de un segmento de un cromosoma. Se puede producir una deleción en la punta (mostrado) o en el interior del cromosoma. (d) Una translocación recíproca se produce cuando dos cromosomas no homólogos intercambian segmentos. Figura 16-5 Anomalías comunes de la estructura cromosómica Un trastorno causado por deleción (1 de cada nacimientos vivos) es el síndrome del maullido de gato (o síndrome del cri du chat), en el que parte del brazo corto del cromosoma 5 está delecionado. Como en la mayoría de las deleciones, el punto exacto de rotura en el cromosoma 5 varía de un individuo a otro; algunos casos de maullido de gato implican una pequeña pérdida, mientras que otros implican una deleción de pares de bases más sustancial. Los niños nacidos con el síndrome del maullido de gato tienen típicamente una cabeza pequeña con facciones alteradas descritas como "cara de luna" y un llanto distintivo que suena como un gatito maullando. (El nombre cri du chat significa literalmente "maullido de gato" en francés.) Los individuos afectados normalmente sobreviven a la infancia pero presentan un retraso mental severo. Los sitios frágiles son puntos débiles en lugares específicos de las cromátidas Un sitio frágil es un lugar donde parte de una cromátida aparece unida al resto del cromosoma por una fina hebra de DNA. Los sitios frágiles pueden ocurrir en una localización específica en ambas cromátidas de un cromosoma. Se han identificado en el cromosoma X así como en ciertos autosomas. La localización de un sitio frágil es la misma en todas las células de un individuo, así como en las células de otros miembros de la familia. Los científicos presentan evidencias crecientes de que las células cancerosas pueden tener roturas en estos sitios frágiles. Lo que se desconoce por el momento es si el cáncer desestabiliza los sitios frágiles, dando lugar a la rotura, o si los sitios frágiles en sí mismos contienen genes que contribuyen al cáncer. En el síndrome del cromosoma X frágil, también conocido como síndrome de Martin-Bell, un sitio frágil se halla cerca de la punta del cromosoma X, donde el gen frágil X contiene un triple te de nucleótidos CGG que se repite de 200 a más de 1000 veces (1 Fig. 16-6a). En un cromosoma normal, CGG se repite hasta 50 veces (1 Fig. 16-6b). El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más común de retraso mental heredado. Los efectos del síndrome del cromosoma X frágil, que son más pronunciados en los hombres que en las mujeres, van desde trastornos con un leve déficit en el aprendizaje y en la atención hasta retraso mental severo e hiperactividad. De acuerdo con la National Fragile X Foundation, aproximadamente el 80% de los niños y el 35% de las niñas con síndrome del cromosoma X frágil son al menos levemente retrasados mentalmente. Las mujeres con síndrome del cromosoma X frágil son normalmente heterocigóticas (ya que el otro cromosoma es normal) y es por lo tanto más probable que tengan una inteligencia normal. El descubrimiento del gen X frágil en 1991 y el desarrollo, en 1994, del primer modelo de cromosoma X frágil en ratón ha proporcionado a los investigadores la manera de desarrollar y probar tratamientos potenciales, incluyendo la terapia génica. A nivel microscópico, las células nerviosas de individuos con el síndrome del cromosoma X frágil presentan dendritas mal formadas (la parte de la célula nerviosa que recibe impulsos nerviosos de las otras células nerviosas). A nivel molecular, las repeticiones de tripletes asociadas con el síndrome del cromosoma X frágil interrumpen el funcionamiento de un gen que codifica para cierta proteína, denominada proteína del retraso mental X frágil (FMRP, del inglés fragile X mental retardation protein). En las células normales, FMRP se une a docenas de moléculas de mrna diferentes (exactamente el porqué se unen no se comprende todavía), pero en las células de individuos con el síndrome del cromosoma X frágil el alelo mutado no produce FMRP funcional. El genoma humano 355

11 Se ha explicado que varios trastornos humanos implican anomalías cromosómicas. Sin embargo, centenares de trastornos humanos implican defectos en enzimas que son causados por mutaciones en un único gen. Lafenilcetonuria (PKU) y la alcaptonuria (discutidas en el Capítulo 13) son ejemplos de estos trastornos, a los que a veces se les denomina errores innatos del metabolismo, un trastorno metabólico causado por la mutación de un gen que codifica una enzima necesaria en una vía bioquímica. Tanto la PKU como la alcaptonuria implican e! bloqueo del metabolismo de aminoácidos específicos. Repeticiones CGG (de 200 a más de 1000 veces) (a) En el alelo defectuoso en los extremos de ambas cromátidas del cromosoma X CGG se repite de 200 a 1000 veces. Figura 16-6 Repeticiones CGG (hasta 50 veces) Síndrome del cromosoma X frágil (b) En el alelo normal CGG se repite hasta 50 veces. Esta MEB muestra un cromosoma X con un sitio frágil y un cromosoma X normal. Repaso Cuáles son las anomalías cromosómicas específicas en el síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter, y el síndrome de Turner? Cuál es la anomalía cromosómica en el síndrome del maullido de gato? Cuál es la anomalía cromosómica en el síndrome del cromosoma X frágil? ENFERMEDADES GENÉTCAS CAUSADAS POR MUTACONES EN UN ÚNCO GEN Objetivo de aprendizaje 6 Establecer si la herencia de cada uno de los siguientes defectos genéticos es autosómica recesiva, autosómica dominante, o recesiva ligada al X: fenilcetonuria (PKU, phenilketonuria), anemia falciforme, fibrosis quística, enfermedad de Tay-5achs, enfermedad de Huntington, y hemofilia A. Muchas enfermedades genéticas se heredan como rasgos autosómicos recesivos Muchas enfermedades genéticas humanas presentan un patrón de herencia autosómico recesivo y por lo tanto sólo se manifiestan en el estado homocigótico. Por qué son estos rasgos recesivos? La mayoría de las mutaciones recesivas resultan en un ale!o mutante que codifica un producto que no es funcional (ya sea porque no hay suficiente producto génico, o porque e! producto génico es defectuoso). En e! estado heterocigótico, hay una copia funcional del gen y una copia mutada no funcional. La copia normal del gen generalmente produce suficiente proteína como para satisfacer las necesidades de la célula. En los individuos homocigotos recesivos, ambos alelos del gen no son funcionales, y no se satisfacen las necesidades celulares. En consecuencia, la persona manifiesta los síntomas de la enfermedad. La fenilcetonuria resulta de la deficiencia de una enzima La fenilcetonuria (PKU), que es más común en individuos que descienden de europeos occidentales, es una enfermedad recesiva autosómica causada por un defecto en el metabolismo de aminoácidos. Afecta a 1 de cada nacidos vivos en América del Norte. Los individuos homocigotos recesivos carecen de una enzima que convierte e! aminoácido fenilalan ina en otro aminoácido, la tirosina. Estos individuos presentan niveles elevados de fenilalanina, ácido fenilpirúvico, y compuestos similares. La fenilalanina acumulada se convierte en fenilcetonas, que dañan el SNC, incluyendo el cerebro, en niños. El resultado final en los casos no tratados es un retraso mental severo. Un niño con PKU es normalmente sano cuando nace porque su madre, que es heterocigótica, degrada el exceso de fenilalanina de ambos, ella y su feto. Sin embargo, durante la infancia y la niñez temprana, la acumulación de productos tóxicos causa finalmente un daño irreversible en e! sistema nervioso central. En la década de 1950, los niños con PKU se identificaban tempranamente y se les ponía una dieta baja en fenilalanina, aliviando espectacularmente sus síntomas. Es difícil adherirse a la dieta porque no contiene carne, pescado, productos lácteos, pan, o nueces. Además, los individuos con PKU no deberían consumir el sustituto de! azúcar aspartame, incluido en muchas bebidas y alimentos de régimen, porque contiene fenilalanina. Se han desarrollado pruebas bioquímicas para la PKU, y en Estados Unidos se exige e! examen de los recién nacidos con una simple prueba de sangre. Gracias a estos programas de análisis de todos los recién nacidos y a la disponibilidad de un tratamiento efectivo, miles de niños a los que se les ha diagnosticado la PKU no han desarrollado retraso mental severo. Los médicos recomiendan ahora que los pacientes cumplan la dieta durante toda la vida, porque algunos adultos que han dejado la dieta baja en fenilalanina experimentan cier- 356 Capítulo 16

12 ] ~ Gllóhlllo~;L------"~~'--l~ ~ rojos normales : ;- " ti B 10 ~m Figura 16-7 Anemia falciforme Los glóbulos rojos falciformes no pasan tan fácilmente como los glóbulos sanguíneos normales a través de los vasos sanguíneos pequeños. Las células falciformes pueden ca usar obstrucciones que impiden que el oxígeno llegue a los tejidos. tos problemas mentales, como dificultades de concentración y pérdida de memoria a corto término. rónicamente, hoy en día e! éxito en el tratamiento de la PKU en la infancia presenta un nuevo reto. Si una mujer homocigótica que ha interrumpido la dieta especial se queda embarazada, los elevados niveles de fenilalanina en su sangre pueden dañar e! cerebro de! feto, a pesar incluso de que este feto sea heterocigótico. Por lo tanto, la madre debería reanudar la dieta, preferiblemente antes de quedarse embarazada. Este procedimiento es normalmente (aunque no siempre) exitoso previniendo los efectos de la PKU materna. Es especialmente importante en las mujeres que sean conscientes de la PKU materna y que reciban consejo y tratamiento médicos apropiados durante e! embarazo. La anemia falciforme es el resultado de un defecto de la hemoglobina léculas de hemoglobina se peguen unas a otras formando estructuras fibrilares que cambian la forma de algunos glóbulos rojos. Esta forma falciforme se adquiere en las venas después de liberarse el oxígeno de la hemoglobina. Las células sanguíneas anómalas falciformes ralentizan e! flujo sanguíneo y bloquean los vasos sanguíneos pequeños (1 Fig. 16-7), lo que resulta en daños tisulares, derivados de la ausencia de oxígeno y de nutrientes esenciales, y episodios de dolor. Puesto que los glóbulos rojos falciformes presentan un ciclo vital más corto que e! de los glóbulos rojos normales, muchos individuos afectados presentan una anemia severa. Los tratamientos para la anemia falciforme incluyen medidas para aliviar e! dolor, transfusiones y, más recientemente, medicamentos como la hidroxiurea, que activa un gen para la producción de hemoglobina fetal normal (este gen normalmente no se expresa tras el nacimiento). La presencia de hemoglobina fetal normal en los glóbulos rojos diluye la hemoglobina de las células falciformes, minimizando por lo tanto los episodios de dolor y reduciendo la necesidad de transfusiones sanguíneas. Los efectos de la hidroxiurea a largo plazo se desconocen por ahora, pero se teme que pueda inducir la formación de tumores. Las investigaciones en curso están dirigidas al desarrollo de terapias génicas para la anemia falciforme. El desarrollo de un modelo murino para estudiar la anemia falciforme ha permitido a los La anemia falciforme es un rasgo autosómico recesivo. La enfermedad es más común en personas descendientes de africanos (aproximadamente 1 de cada 500 afroamericanos), y aproximadamente 1 de cada 12 afro americanos son hetera cigotos. Bajo condiciones con poco oxígeno, los glóbulos rojos de un individuo con anemia falciforme presentan una forma de hoz, o media luna, mientras que los glóbulos rojos normales son discos bicóncavos. La mutación que causa la anemia falciforme fue identificada por primera vez hace más de 50 años. Las células falciformes contienen moléculas de hemoglobina anómalas, que presentan el aminoácido valina en lugar de ácido glutámico en la posición 6 (e! sexto aminoácido desde el extremo amino terminal) de la cadena de ~-globina (véase el Capítulo 3). La sustitución de! ácido glutámico por valina provoca que las moinvestigadores probar la terapia génica. Los primeros tratamientos de terapia génica en ratones utilizaron retrovirus de ratón como vector, un transportador que transfiere la información genética. Sin embargo, e! retrovirus no transportaba de forma efectiva e! gen normal de la hemoglobina hasta la médula ósea, donde las células madre producen nuevas células sanguíneas. En 2001, los investigadores curaron la anemia falciforme en ratones utilizando un VH modificado como vector. Sin embargo, antes de que este tratamiento se pueda probar en humanos, los investigadores deben demostrar que e! vector VH es seguro. Los trasplantes de médula ósea son también un tratamiento prometedor para los individuos gravemente enfermos. La razón por la que el alelo falciforme se presenta con una mayor frecuencia en partes de África y Asia está bien establecida. Los individuos que son heterocigotos (HbAHb s ) y que portan alelas tanto para la hemoglobina normal (Hb A ) como para la hemoglobina falciforme (Hb s ), son más resistentes al parásito de la malaria, Plasmodium fa l ciparum, que causa una forma de malaria severa y a menudo fatal. El parásito de la malaria, que pasa parte de su ciclo vital en e! interior de los glóbulos rojos, no crece en presencia de hemoglobina falciforme. (Un individuo hetera cigoto para la anemia falciforme produce hemoglobina normal y falciforme.) Las áreas de África donde se produce la malaria falciparum se correlacionan bien con las áreas en las que la frecuencia de! alelo falciforme es más común en la población humana. Por lo tanto, los individuos Hb A Hb s, que presentan una copia del alelo falciforme mutante, tienen una ventaja selectiva sobre los individuos homocigotos, tanto HbAHb A (que pueden morir por malaria) como HbsHb s (que pueden morir por la anemia falciforme). Este fenómeno, conocido como ventaja heterocigota, se discute más en el Capítulo 19 (véase la Fig. 19-7). El genoma humano 357

13 La fibrosis quística se produce por un transporte iónico defectivo La fibrosis quística es el trastorno autosómico recesivo más común en los niños descendientes de europeos (1 de cada 2500 nacimientos). Aproximadamente 1 de cada 25 individuos en Estados Unidos es portador heterocigoto del alelo de la fibrosis quística mutante. Este trastorno se caracteriza por secreciones anómalas. Su efecto más severo se produce en el sistema respiratorio, donde mucosidad anormalmente viscosa obstruye las vías aéreas. Los cilios que forran los bronquios no pueden eliminar fácilmente la mucosidad, que se convierte en un medio de cultivo para bacterias peligrosas. Estas bacterias o sus toxinas atacan los tejidos circundantes, dando lugar a neumonías recurrentes y otras complicaciones. La fuerte mucosidad se produce también en otras partes del cuerpo, causando problemas digestivos y otros efectos. Como se discutió anteriormente, el gen responsable de la fibrosis quística codifica la CFTR, la proteína que regula el transporte de iones cloruro a través de las membranas celulares. La proteína defectuosa, hallada en las membranas plasmáticas de las células epiteliales que forran los conductos de los pulmones, intestinos, páncreas, hígado, glándulas sudoríferas y órganos reproductores, resulta en la producción de una mucosidad inusualmente espesa que finalmente provoca daños tisulares. Aunque existen muchas formas de fibrosis quística que varían algo en la severidad de los síntomas, la enfermedad es casi siempre muy grave. Se utilizan antibióticos para controlar las infecciones bacterianas, y se requiere una terapia física diaria para eliminar la mucosidad del sistema respiratorio (1 Fig. 16-8). El tratamiento con Dornase Alpha (DNase), una enzima producida mediante tecnología de DNA recombinante, ayuda a deshacer la mucosidad. Sin tratamiento, se produce la muerte durante la infancia. Con tratamiento, la esperanza de vida media para los individuos con fibrosis quística es de sólo unos 25 años. A causa de las serias limitaciones de los tratamientos disponibles, se están desarrollando terapias génicas para la fibrosis quística. El alelo mutante de la fibrosis quística más severo predomina en el norte de Europa, y otro alelo mutan te, algo menos grave, es más prevalente en el sur de Europa. Se supone que estos alelo s mutantes son mutaciones independientes que se han mantenido por selección natural. Algunas pruebas experimentales apoyan la hipótesis que los individuos heterocigotos presentan una menor probabilidad de morir por una enfermedad infecciosa que cause diarrea severa, como el cólera, otro posible ejemplo de ventaja heterocigota. La enfermedad de Tay-Sachs resulta de un metabolismo lipídico anómalo en el cerebro La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad recesiva autosómica que afecta al sistema nervioso central y resulta en ceguera y retraso mental grave. Los síntomas empiezan durante el primer año de vida y resultan en la muerte antes de los cinco años de edad. A causa de la ausencia de una enzima, no se degrada adecuadamente un lípido de membrana normal en las células cerebrales y se acumula en organelos intracelulares denominados lisosomas (discutido en el Capítulo 4). Los lisosomas se hinchan y causan el mal funcionamiento de las células nerviosas. Aunque se están llevando a cabo investigaciones, por el momento no se dispone de un tratamiento para la enfermedad de Tay-Sachs. Sin embargo, en 1997 se informó de una estrategia de tratamiento efectiva en ratón: la administración oral de un inhibidor reducía la síntesis dellípido que se acumula en los lisosomas. Este tratamiento Tratando la fibrosis quística Un tratamiento tradicional de la fibrosis quística es la percusión torácica, o golpea r suavemente en el pecho, para limpiar la mucosidad de las vías aéreas pulmonares obstruidas. Esta técnica se realiza normalmente tras la terapia nebulizadora, que debilita la mucosidad. ofrece una esperanza a futuros avances para tratar más eficientemente la enfermedad de Tay-Sachs en los seres humanos. El alelo anómalo es especialmente común en Estados Unidos entre los judíos cuyos antepasados provenían del este y el centro de Europa (j udíos askenazíes). Por el contrario, los judíos cuyos antepasados provenían de la región mediterránea (judíos sefardíes) presentan con menor frecue ncia el alelo. Algunas enfermedades genéticas se heredan como rasgos autosómicos dominantes La enfermedad de Huntington (HD, Huntington's disease), denominada así en honor a George Huntington, el médico estadounidense que la describió por primera vez en 1872, es causada por un raro alelo autosómico dominante que afecta el sistema nervioso central. La enfermedad causa un deterioro físico y mental severo, espasmos musculares incontrolables, y cambios de personalidad; finalmente se produce la muerte. No se ha hallado ningún tratamiento efectivo. Cada niño de un individuo afectado tiene un 50% de probabilidades de estar también afectado (y, si está afectado, de pasar el alelo anómalo a su descendencia). Normalmente se esperaría que un alelo dominante con tales efectos devastadores aparezca sólo como una nueva mutación y que no sea transmitido a generaciones futuras. Puesto que los síntomas de la HD no aparecen hasta relativamente tarde en la vida (la mayoría de las personas no desarrolla la enfermedad hasta los treinta o cuarenta años), 358 Capítul o 16

14 una persona puede tener niños antes de que se desarrolle la enfermedad (1 Fig. 16-9). En América del Norte, se produce la HD en 1 de cada nacimientos vivos. El gen responsable de la HD se localiza en el extremo corto del cromosoma 4. La mutación es un triplete nucleotídico (CAG) que se repite muchas veces; en el alelo normal CAG se repite de 6 a 35 veces, mientras que en el alelo mutante CAG se repite de 40 a más de 150 veces. Puesto que CAG codifica el aminoácido glutamina, la proteína resultante, denominada huntingtina, tiene una larga cadena de glutaminas. El número de repeticiones del triplete parece influir en la edad y la severidad con las que se manifiesta la enfermedad; un mayor número de repeticiones se correlaciona con la aparición de la enfermedad a una edad más temprana y con una mayor severidad. Gran parte de la investigación se centra ahora en cómo la mutación se relaciona con la neurodegeneración en el cerebro. Un modelo murino de la HD está proporcionando pistas muy valiosas sobre el desarrollo de la enfermedad. Utilizando este modelo, los investigadores han demostrado que la versión defectiva de la huntingtina se une a enzimas denominadas acetiltransferasas en las células cerebrales, bloqueando su acción. Las acetiltransferasas están implicadas en la activación de los genes para que se expresen, por lo que en las células cerebrales de los individuos HD, no se puede producir gran parte de la transcripción normal. Una vez que los neurólogos entiendan mejor el mecanismo de acción de la HD en las células nerviosas, cabe la posibilidad de desarrollar tratamientos efectivos para ralentizar la progresión de la enfermedad. La clonación del alelo HD fue la base para las pruebas que permiten a los individuos en riesgo saber presintomáticamente si portan el alelo. La decisión de realizarse una prueba para una enfermedad genética es comprensiblemente muy personal. La información es, por supuesto, invaluable para aquellos que deben decidir si tener o no hijos. Sin embargo, alguien que da positivo para el alelo HD debe vivir entonces con la práctica certeza que finalmente desarrollará la devastadora e incurable enfermedad. Los investigadores esperan que la información obtenida de los individuos afectados que deciden ser identificados antes de la aparición de los síntomas pueda finalmente contribuir al desarrollo de tratamientos efectivos O O Edad (años) Figura 16-9 Edad de aparición de la enfermedad de Huntington La gráfica muestra la probabilidad acumulati va de que un individuo afecta do con el alelo de la enfermedad de Huntington desarrolle los síntomas a una determinada edad. (Adaptada de P. S. Harper, Genetic Counseling, S' ed., Butterworth-Heinemann, Oxford, 1998.) Algunas enfermedades genéticas se heredan como rasgos recesivos ligados al X Hubo un tiempo en el que se hacía referencia a la hemofilia A como una enfermedad de la realeza debido a la elevada incidencia entre los descendientes masculinos de la reina Victoria, pero se halla también en muchos pedigríes no reales. Causada por la ausencia de una proteína coaguladora de la sangre denominada factor V, la hemofilia A se caracteriza por un sangrado interno severo en la cabeza, articulaciones, y otras áreas como consecuencia de aunque sólo sea una pequeña herida. El modo de herencia es recesivo ligado al X. Por lo tanto, los individuos afectados son casi exclusivamente hombres, que han heredado de su madre, portadora heterocigótica, el alelo anómalo en el cromosoma X. (Para que una mujer esté afectada por un rasgo ligado al X, debería heredar el alelo defectuoso de ambos progenitores, mientras que un hombre afectado sólo necesita heredar un alelo defectuoso de su madre.) Los tratamientos para la hemofilia A consisten en transfusiones de sangre y la administración del factor de coagulación V (el producto génico faltante) inyectado. Desafortunadamente, estos tratamientos son costosos. Durante la década de 1980, muchas preparaciones de factor de coagulación V obtenidas a partir de plasma humano estaban, sin que se supiera, contaminadas con el VH, y muchos hombres con hemofilia murieron subsiguientemente de SDA. Desde 1992, hay disponible factor de coagulación V libre de virus procedente tanto de plasma humano como de tecnología de DNA recombinante. Los genetistas están empezando a identificar genes ligados al X que afectan a la inteligencia El cromosoma X contiene un número desproporcionado de más de 200 genes identificados hasta el momento que afectan capacidades cognitivas, por ejemplo, mediante la codificación de proteínas requeridas por el cerebro para funcionar de forma normal. No es sorprendente que muchos tipos de alteraciones mentales estén ligados a defectos en genes del cromosoma X. Para ilustrarlo, el cromosoma X humano contiene menos del 4% del genoma humano, pero el 10% de los genes cuyos defectos se sabe que causan alguna forma de retraso mental se hallan en el cromosoma X. Puesto que los hombres sólo tienen un cromosoma X, más chicos que chicas tienen alguna forma de discapacidad mental, un hecho que se había observado durante más de un siglo. Repaso Cuál(es) de las sigu ientes enfermedades genéticas presenta(n) una herencia autosómica recesiva: fenilcetonuria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Tay-Sa chs? Cuál(es) de las siguientes enfermedades genéticas presenta(n) una herencia autosómica dominante: anemia falciforme, hemofilia A, enfermedad de Huntington? Cuál(es) de las siguientes enfermedades genéticas presenta(n) una herencia recesiva ligada al X: hemofilia A, fibrosis quística, enfermedad de Tay-Sachs? El genoma humano 359

15 TERAPA GÉNCA Objetivo de aprendizaje 7 Discutir brevemente el proceso de terapia génica, incluyendo algunos de sus logros técnicos. Puesto que las enfermedades genéticas graves son difíciles de tratar, los científicos han soñado con desarrollar curas reales. Actualmente, los avances en genética están haciendo estos sueños prácticamente realidad. Una estrategia es la terapia génica, cuyo propósito es sustituir un alelo mutante por el alelo normal en ciertas partes del cuerpo. La razón es que aunque un alelo particular pueda estar presente en todas las células, se expresa sólo en algunas. La expresión del alelo normal únicamente en las células requeridas puede ser suficiente para dar lugar al fenotipo normal (1 Fig ). Esta aproximación presenta varios problemas técnicos. Las soluciones a estos problemas se deben adaptar a la naturaleza del gen en sí mismo, así como a su producto y a los tipos celulares en los que se expresa. Primero se clona el gen y el DNA se introduce en las células adecuadas. Una de las técnicas más exitosas consiste en empaquetar el alelo normal en un vector vírico, un virus que transporta el alelo normal al interior de las células blanco las cuales contienen actualmente un alelo mutante. dealmente el virus debería infectar un alto porcentaje de las células. Más importante aún, el virus no debería ser dañino, especialmente a largo plazo. Hasta el momento, la terapia génica ha salvado la vida de al menos 17 niños con inmunodeficiencia combinada grave (SCD, del inglés severe combined immunodeficiency) restableciendo su sistema inmunitario. Aunque deben superarse muchos obstáculos, se están desarrollando o se están probando en ensayos clínicos humanos terapias génicas para otras varias enfermedades genéticas. Los científicos actualmente están abordando algunos de los problemas únicos de cada enfermedad. Los programas de terapia génica se examinan cuidadosamente Hasta hace poco, los importantes avances técnicos hicieron que el número de estudios clínicos de terapia génica creciera de forma importante. Sin embargo, la muerte de un chico en un ensayo de terapia génica en 1999, y tres casos más recientes de cáncer (leucemia) en niños, uno de los cuales murió, dieron lugar a la suspensión de muchos ensayos, a la espera de los resultados de investigaciones sobre riesgos para la salud. La principal preocupación de seguridad en estos estudios es la toxicidad potencial de los vectores víricos. El vector utilizado en el chico que murió era un adenovirus (véase la Fig. 24-1b), un virus necesario en grandes dosis para transferir suficientes copias del alelo normal para una terapia efectiva. Desafortunadamente, las altas dosis víricas estimularon una fuerte respuesta inmunitaria fatal en el cuerpo del paciente. Los niños que desarrollaron leucemia se estaban tratando para la SCD. El vector en estos casos era un retrovirus que se insertó y activó un oncogén que puede causar una leucemia infantil. Realizar ensayos clínicos en humanos tiene siempre riesgos inherentes. Los investigadores seleccionan cuidadosamente los pacientes y explican minuciosamente los beneficios y riesgos potenciales, hasta donde ellos saben, de manera que el paciente -o, en el caso de los niños, los padres- puedan dar al procedimiento un consentimiento informado. Sin embargo, los problemas que ha habido en los ensayos de terapia génica en los últimos años mantienen ocupados a los investigadores desarrollando alternativas más seguras a los vectores víricos. Punto clave Los ratones son un sistema modelo para el desarrollo de la terapia génica, el uso de genes normales para corregir o aliviar los síntomas de una enfermedad genética que está causada por copias defectuosas de dicho gen. Células de la médula ósea extraídas de ratón Células en un medio nutritivo o ~~ f). ~ ~ ~~~ ~@G rfi\ (j i) (j clonados Células de.1 la médula Células en suspensión insertados Virus con el gen clonado Células transformadas Células transformadas inyectadas en el animal receptor Gen ntroducción de la proteína deseada Figura Terapia génica en células de la médula espinal de un ratón Est e procedi miento se real iza en seres hu manos para t rata r ciertas enfermedades genéticas. 360 C apítu lo 16

16 Repaso Cómo se utilizan los virus en la terapia génica humana? Por qué los vectores víricos son un problema potencial en la terapia génica humana? ANÁLSS Y ASESORAMENTO GENÉTCOS Objetivos de aprendizaje 8 Establecer las ventajas y las desventajas relativas de la amniocentesis, el muestreo de vellosidades coriónicas, y el diagnóstico genético preimplantacional en el diagnóstico prenatal de anomalías genéticas humanas. 9 Diferenciar entre programas de cribado genético en recién nacidos yen adultos, y discutir el alcance y las implicaciones del asesoramiento genético. En los últimos años los genetistas han hecho muchos avances en la detección de trastornos genéticos en individuos, incluyendo e! diagnóstico prenatal y el cribado genético. Con estos avances las parejas con riesgo de tener hijos con enfermedades genéticas reciben una creciente información. Ayudar a las parejas a entender y manejar la información disponible actualmente es parte del área en rápida expansión del asesoramiento genético. El diagnóstico prenatal detecta anomalías cromosómicas y defectos génicos Los profesionales de la salud logran cada vez más diagnosticar enfermedades genéticas prenatalmente. En la técnica diagnóstica denominada amniocentesis, un médico obtiene una muestra del líquido amniótico que rodea al feto insertando una aguja, a través del abdomen de la mujer embarazada, en el útero, y después en el saco amniótico que rodea el feto. Se extrae de la cavidad amniótica algo de líquido amniótico en una jeringa (1 Fig ). El feto está normalmente a salvo de heridas con la aguja gracias a la ecografía que ayuda a determinar la posición del feto, la placenta, y la aguja (véase la Fig ). Sin embargo, existe una probabilidad de! 0.5%, o 1 de cada 200, de que la amniocentesis induzca un aborto. El líquido amniótico contiene células vivas desprendidas del cuerpo de! feto y por Punto clave lo tanto genéticamente idénticas a las células del feto. Después de cultivar las células durante unas 2 semanas en e! laboratorio, los técnicos realizan e! cariotipado de las células en división para detectar anomalías cromosómicas. Se han desarrollado también otras pruebas de DNA para identificar la mayoría de las anomalías cromosómicas. La amniocentesis, que se realiza desde la década de 1960, se ofrece de forma rutinaria a las mujeres embarazadas mayores de 35 años porque sus fetos tienen un riesgo mayor del normal de presentar el síndrome de Down. Los investigadores han desarrollado otras pruebas prenatales para detectar muchos trastornos genéticos con un patrón de herencia simple, pero estos trastornos son suficientemente raros como para que los médicos pidan la realización de las pruebas sólo si se sospecha de un problema particular. Las deficiencias enzimáticas pueden detectarse a menudo incubando las células recuperadas de! líquido amniótico con e! sustrato apropiado y midiendo el producto; esta técnica ha sido útil En la amniocentesis, se toma una muestra del líquido que rodea al feto en desarrollo, normalmente durante la 16" semana de embarazo, para detectar trastornos genéticos y de desarrollo. Feto de dieciséis Placenta o Se analizan los cromosomas sexuales y cualquier anomalía cromosómica del cariotipo. o A través del abdomen de la madre se toman aproximadamente 20 mi de liquido amn iótico con células procedentes del feto. Figura Amniocentesis Ciertas enfermedades genéticas y otras condiciones anómalas se diagnostican prenatalmente mediante la amniocentesis. T Se centrifuga el líquido. i se examinan para determinar el sexo, y se analiza el DNA purificado. metabólicos en las célu las. El genoma humano 361

17 en el diagnóstico prenatal de enfermedades como la de Tay-Sachs. Las pruebas para otras varias enfermedades, incluyendo la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington, y la fibrosis quística, implican la identificación directa del alelo mutante en el DNA del individuo. La amniocentesis es también útil para detectar una condición conocida como espina bífida, en la que la médula espinal no se cierra adecuadamente durante el desarrollo. Una malformación relativamente común (aproximadamente 1 de cada 300 nacimientos), este defecto de nacimiento se asocia con niveles anormalmente elevados de una proteína que se encuentra de forma normal jetoproteína Ci, en el líquido amniótico. Parte de esta proteína cruza la placenta hasta la sangre de la madre, a la que se le realiza la prueba de la jetoproteína a de suero materno (MSAFP, del inglés maternal serum a-jetoprotein) como cribado de defectos en la médula espinal. Si se detecta un nivel de MSAFP elevado, el médico realiza pruebas diagnósticas, como ecografías y amniocentesis. (Curiosamente, niveles anormalmente bajos de la MSAFP se asocian con el síndrome de Down y otras trisomías.) Un problema de la amniocentesis es que la mayoría de las condiciones que detecta no se pueden prevenir ni curar, y los resultados por lo general no se obtienen hasta bien entrado el segundo trimestre, cuando finalizar el embarazo es médica y psicológicamente más difícil que al inicio del embarazo. Por lo tanto, los investigadores han desarrollado pruebas que dan resultados más pronto en el Punto clave En el muestreo de vellosidades coriónicas, se toman muestras de células coriónicas genéticamente idénticas al embrión, normalmente durante la octava o novena semana de embarazo, para detectar trastornos genéticos. Técnica de muestreo transabdominal coriónicas Figura embarazo. El muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, del inglés chorionic villus sampling) implica extraer y estudiar células que constituyen la contribución del feto a la placenta ( Fig ). El CVS, que se ha realizado en Estados Unidos desde aproximadamente 1983, se asocia con un riesgo de infección o aborto ligeramente mayor que la amniocentesis, pero su ventaja es que los resultados se obtienen antes en el embarazo que con la amniocentesis, normalmente dentro del primer trimestre. Un proceso relativamente nuevo de cribado de embriones, conocido como diagnóstico genético preimplantacional (PGD, preimplantation genetic diagnosis), está disponible para parejas portadoras de alelo s para la enfermedad de Tay-Sachs, hemofilia, anemia falciforme, y docenas de otras condiciones genéticas heredadas. La concepción es por fertilización in vitro (VF, in vitro jertilization), en la que se extraen los gametos, los óvulos se fertilizan en una placa en el laboratorio, yel embrión resultante se implanta entonces en el útero para el desarrollo (véase Aplicación de conceptos: Orígenes insólitos, en el Capítulo 49). Antes de la implantación, el médico criba los embriones para una o más enfermedades genéticas antes de disponer un embrión sano en el útero de la mujer. El PGD difiere de la amniocentesis y del CVS en que la prueba se realiza antes de que la mujer esté embarazada, por lo cual elimina la decisión de si interrumpir o no el embarazo en el caso de que el embrión tenga una anomalía genética. Sin embargo, el PGD no es tan Muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) Las células se cultivan; se realizan pruebas bioquímicas y cariotipado Esta pru eba permite el diagnóstico temprano de varias anomalías genéticas. Las muestras pueden obtenerse insertando una aguja a través de la pared del útero o de la abertura cervical. preciso como la amniocentesis o el CVS, y es más caro. Por otra parte, en ocasiones el PGD es motivo de controversia, debido a que algunas parejas lo utilizan para escoger el sexo de su descendencia, y no para detectar posibles enfermedades genéticas. Aunque el uso de la amniocentesis, el CVS, y el PGD pueden ayudar a los médicos a diagnosticar ciertos trastornos genéticos con un elevado grado de precisión, las pruebas no son infalibles, y muchos trastornos no se pueden diagnosticar. Por lo tanto, la ausencia de un resultado anómalo no es garantía de un embarazo normal. Los cribados genéticos buscan genotipos o cariotipos El cribado genético es una búsqueda sistemática en la población de individuos con un genotipo o cariotipo que podría causar una enfermedad genética grave en ellos mismos o en su descendencia. Hay dos tipos principales de cribados genéticos, para recién nacidos y para adultos, y cada uno tiene una finalidad diferente. Los recién nacidos se analizan en un primer paso de la medicina preventiva, y a los adultos para ayudarlos a tomar decisiones reproductivas informadas. 362 Capítulo 16

18 Los recién nacidos se analizan para detectar y tratar enfermedades genéticas antes de la aparición de síntomas graves. El análisis de rutina de niños(as) para la PKU empezó en 1962 en Massachusetts. Las leyes en los 50 estados de Estados Unidos, así como en muchos otros países, obligan actualmente al análisis de la PKU. La anemia falciforme se trata también más efectivamente con un diagnóstico temprano. El análisis de la anemia falciforme en los recién nacidos reduce la mortalidad in fantil en aproximadamente un 15% gracias a que los médicos pueden administrar dosis diarias de antibióticos, previniendo por lo tanto infecciones bacterianas comunes en los recién nacidos con la enfermedad. El número de trastornos genéticos que pueden analizarse en los recién nacidos está aumentando rápidamente, y la Fundación March of Dimes actualmente recomienda analizar 29 trastornos en los recién nacidos, la mayoría de los cuales son genéticos. El cribado genético de adultos identifica portadores (heterocigotos) de trastornos genéticos recesivos. Si los dos futuros padres son heterocigotas, se informa a los portadores de los riesgos que implica que tengan hijos. Desde la década de 1970, aproximadamente 1 millón de adultos judíos jóvenes en Estados Unidos, srael, y otros países han sido analizados voluntariamente para la enfermedad de Tay-Sachs, yaproximadamente 1 de cada 30 se ha identificado como portador. Los programas de análisis de Tay-Sachs han reducido la incidencia de la enfermedad de Tay-Sachs hasta prácticamente cero. Los consejeros genéticos educan a la gente respecto a las enfermedades genéticas Las parejas que están preocupadas por el riesgo de anomalías en sus hijos, ya sea porque tienen hijos con anomalías o un familiar afectado por una enfermedad hereditaria, pueden solicitar asesoramiento genético para recibir información médica y genética así como apoyo y recomendaciones. Los genetistas clínicos, disponibles en la mayoría de centros metropolitanos, están normalmente afiliados a colegios de médicos. Los consejeros genéticos, que han recibido formación en asesoramiento, medicina, y genética humana, proporcionan a la gente la información que necesitan para tomar decisiones reproductivas. Ofrecen consejo, con respeto y sensibilidad, en términos del riesgo estimado, es decir, la probabilidad de que un descendiente cualquiera herede una condición particular. El consejero utiliza las historias familiares completas tanto del hombre como de la mujer, y un genetista clínico (un médico que se especializa en genética) puede realizar un análisis para detectar portadores heterocigotos de ciertas condiciones. Cuando una enfermedad implica un único locus génico, las probabilidades normalmente pueden calcularse fácilmente. Por ejemplo, si un futuro padre está afectado con un rasgo que se hereda como un trastorno autosómico dominante, como la enfermedad de Huntington, la probabilidad que un hijo tenga la enfermedad es de 0.5, o el 50%. El nacimiento, a partir de padres fenotípicamente normales, de un hij o afectado por un rasgo autosómico recesivo, como el albinismo o la PKU, establece que ambos padres son portadores hetera cigotos, y la probabilidad de que cualquier subsiguiente hijo esté afectado es por lo tanto de 0.25 o del 25%. Para una enfermedad heredada a través de un alelo recesivo en el cromosoma X, como la hemofilia A, una mujer normal y un hombre afectado tendrán hijas que serán portadoras e hijos que serán normales. La probabilidad de que el hijo de una madre portadora y de un padre normal esté afectado es de 0.5, o el 50%; la probabilidad que su hija sea portadora es también de 0.5. Es importante que los portadores identificados reciban un asesoramiento genético adecuado. Un consejero genético está preparado no sólo para proporcionar información relacionada con la decisión reproductiva sino también para ayudar a los individuos a comprender su situación y evitar el sentimiento de estigma. Repaso Cuáles son las ventajas y desventajas relativas de la amn iocentesis, el muestreo de ve ll osidades corióni cas, y el diagnóstico genético preimplantacional? Cuál es la finalidad del cribado genético de recién nacidos? Cuál es la finalidad del cribado genético de adu ltos? GENÉTCA HUMANA, SOCEDAD Y ÉTCA Objetivo de aprendizaje 10 Discutir las controversias de la discriminación genética. Existen muchas ideas equivocadas sobre las enfermedades genéticas y sus efectos en la sociedad. Algunas personas piensan equivocadamente que ciertos individuos o poblaciones son genéticamente no aptos y por lo tanto responsables de muchas de las enfermedades de la sociedad. Por ejemplo, sostienen que el tratamiento médico de personas afectadas por enfermedades genéticas, especialmente el de aquéllas en edad reproductiva, aumenta la frecuencia de alelas anómalos en la población. Sin embargo, estas ideas son incorrectas. Las enfermedades genéticas son tan raras que los tratamientos médicos modernos sólo tendrán un efecto despreciable sobre su incidencia. Los alelas mutantes recesivos están presentes en todos los individuos y en todos los grupos étnicos; ninguno está exento. De acuerdo con una estimación, cada uno de nosotros es heterocigoto para varios (de 3 a 15) alelas recesivos muy dañinos, cualquiera de los cuales podría causar una enfermedad debilitante o la muerte en el estado homocigoto. Por qué son entonces las enfermedades genéticas relativamente poco comunes? Cada uno de nosotros tiene varios miles de genes esenciales, cualquiera de los cuales puede mutar. Es muy improbable que el alelo anómalo que porta un individuo esté también presente en la pareja de este individuo. Por supuesto, esta posibilidad es más probable si el alelo dañino es uno relativamente común, como el responsable de la fibrosis quística. Es más probable que dos personas emparentadas porten los mismos alelas dañinos que dos no emparentadas, ya que los habrían heredado de un antepasado común. A menudo, la detección de una enfermedad genética particular con una frecuencia mayor de lo normal entre la descendencia de apareamientos consanguíneos, apareamientos entre individuos relacionados genéticamente, es la primera pista de que la herencia es autosómica recesiva. La descendencia de apareamientos consanguíneos tiene un pequeño pero significativamente incrementado riesgo de padecer una enfermedad genética. En realidad, representan un porcentaje desproporcionadamente alto del total de individuos en la población con trastornos autosómicos recesivos. Como consecuencia de este costo social, los matrimonios entre parientes próximos, incluyendo los primos hermanos, están prohibidos en aproximadamente la mitad de los estados de Estados Unidos. Sin embargo, los matrimonios consanguíneos son todavía relativamente comunes en muchos otros países. El gen ama humano 363

19 La discriminación genética provoca un acalorado debate Una de las áreas del diagnóstico médico con un crecimiento más rápido es la de las pruebas y cribados genéticos, y el número de pruebas genéticas nuevas que analizan enfermedades como la fibrosis quística, la anemia falciforme, la HD, el cáncer de colon, y el cáncer de mama crece cada año. Sin embargo, las pruebas genéticas plantean muchas cuestiones sociales, éticas y legales que la sociedad debe tratar. Una de las cuestiones más difíciles es si la información genética debería estar disponible para las compañías de seguros médicos y de seguros de vida. Muchas personas piensan que no debería proporcionarse información genética a las compañías de seguros, pero otras, incluyendo empresarios, aseguradores, y muchas organizaciones de personas afectadas por trastornos genéticos, piensan que esta visión es poco realista. Si la gente utiliza las pruebas genéticas como ayuda para decidir cuándo y de cuánto contratar un seguro, entonces los aseguradores insisten en que ellos también deberían tener acceso a esta información. Los aseguradores dicen que ellos necesitan acceder a los datos genéticos como ayuda para calcular primas equitativas (las compañías de seguros calculan el riesgo medio sobre una población grande). Sin embargo, algunos están preocupados porque los aseguradores podrían utilizar los resultados de las pruebas genéticas para discriminar a las personas con enfermedades genéticas y denegarles la cobertura. Los médicos argumentan que las personas con riesgo de padecer una enfermedad genética particular podrían retrasar la realización de las pruebas por miedo a ser discriminados por los aseguradores y los empresarios. La discriminación genética es la discriminación de un individuo o miembros de una familia a causa de diferencias en ese individuo respecto al genoma "normal': La percepción de discriminación genética existe ya en la sociedad. Un estudio de 1996 halló que el 25% de 332 personas con historias familiares con uno o más trastornos genéticos pensaba que se le había negado un seguro de vida, el 22% pensaba que se le había negado un seguro médico, y el 13% pensaba que se le había negado un trabajo por discriminación genética. En una encuesta de 1998 realizada por el National Center for Genetic Resources, el 63% de los encuestados dijo que probablemente o seguro que no se harían una prueba genética si se pudieran revelar los resultados a sus jefes o aseguradores. Complicando aún más la cuestión, muchas pruebas genéticas son a veces difíciles de interpretar, en parte por las muchas y complejas interacciones entre los genes y el ambiente. Si una mujer resulta positiva para un alelo que se ha relacionado con el cáncer de mama, por poner un ejemplo, tendrá un riesgo significativo, pero un resultado positivo no significa necesariamente que desarrollará cáncer de mama. Estas incertidumbres hacen también difícil decidir qué tipo de intervención médica, desde mamografías frecuentes hasta la extirpación quirúrgica de pechos sanos, es apropiada. El Programa de nvestigación de mplicaciones Éticas, Legales, y Sociales (ELS, Ethical, Legal, and Social mplications) del National Human Genome Research nstitute ha desarrollado unos principios para proteger a las personas contra la discriminación genética. La Ley de Responsabilidad y Transferibilidad de Seguros Médicos de 1996 proporciona algunas garantías contra la discriminación genética, y el Acta de Americanos con Discapacidades puede aplicarse también a la discriminación genética. Mientras se inició la impresión de este libro, en Estados Unidos se estaban considerando varios proyectos de ley, tanto federales como estatales, que ampliarían la protección contra la discriminación laboral, la discriminación sanitaria, y la invasión de la privacidad basadas en la información genética. Estas cuestiones se debatirán durante los años que están por venir. Se deben tratar muchas cuestiones éticas relacionadas con la genética humana La discriminación genética es sólo un ejemplo de las cuestiones éticas derivadas de nuestro cada vez mayor conocimiento en genética humana. Considérense las siguientes cuestiones, relacionadas todas con el amplio tema de los derechos humanos: Cuál es la edad más temprana a la que se debería permitir la realización de pruebas para enfermedades manifiestas en la edad adulta, como la enfermedad de Huntington? Qué efectos emocionales y psicológicos tiene para un individuo el saber que es positivo para una enfermedad genética incurable? Debería realizarse la prueba cuando algunos miembros de la familia quieren y otros no? Deberían poder los padres realizar la prueba a sus hijos menores de edad? Debería permitirse el acceso a los datos genéticos en los casos de pruebas de paternidad o de parentesco? Deberían poder los estados recoger los datos genéticos de sus habitantes? Deberían los administradores escolares o las agencias jurídicas tener acceso a los datos genéticos? Estas preguntas son sólo una muestra de las muchas cuestiones que tanto los eticistas como la sociedad deberían considerar ahora yen el futuro. A medida que la genética humana asume un papel cada vez más importante en la sociedad, deben tratarse las cuestiones de la privacidad genética y la confidencialidad de la información genética. Repaso Por qué es incorrecto asumir que ciertos individuos o poblaciones son portadores de la mayoría de los alelos anómalos ha ll ados en los seres humanos? Para que se exprese, una enfermedad genética recesiva debe darse en homocigosis. Qué relación tiene este hecho con los apareamientos consanguíneos? Por qué las compañías de seguros médicos y de vida quieren información genética sobre sus clientes? RESUMEN CON TÉRMNOS CLAVE Objetivos de aprendizaje 1 Distinguir entre cariotipo y análisis de pedigrí (página 347). Los estudios del cariotipo de un individuo, el número y tipos de cromosomas presentes en el núcleo, permiten a los investigadores identificar varias anomalías cromosómicas. Un pedigrí es un "árbol fam iliar" que muestra la transmisión de rasgos genéticos en una familia durante varias generaciones. El aná lisis de pedigrí es útil para detectar mutaciones autosómicas dominantes, mutaciones autosómicas recesivas, mutaciones recesivas li gadas al X, y defectos debidos a la impronta genómica, la expresión de un gen según su origen parenta l. 2 Discutir las imp licaciones del Proyecto Genoma Humano (página 347). El genoma humano es la información genética total de las células humanas. El Proyecto Genoma Humano secuenció e l DNA del genoma humano nuclear. Ahora que se ha secuenciado e l genoma humano, los investigadores estarán ocupados durante muchas décadas identificando los genes 364 Capítulo 16

20 y comprendiendo la función de cada gen, cómo interacciona cada gen con otros genes, y cómo está regulada la expresión de cada gen en los diferentes tejidos. 3 Discutir el modelo de ratón para el estudio de la fibrosis quística (págin a 347). El uso de modelos an imales ayuda mucho a los científicos en la investigación de enfermedades humanas. Los investigadores utilizan la recombinación homóloga de genes para producir cepas de ratones homocigotos o heterocigotos para la fibrosis quística. Los resultados de estos estudios pueden dar lugar a fármacos más efectivos para tratar la enfermedad. 4 Explicar cómo la no disyunción en la meiosis es responsable de anomalías cromosómicas como el síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter, y el síndrome de Turner (página 35 1). En la anueploidía, o bien faltan o bien hay copias extra de ciertos cromosomas. Las aneuploidías incluyen trisomía, en la que un individuo posee un cromosoma extra, y monosomía, en la que falta un miembro de un par de cromosomas. La trisomía 21, la forma más común del síndrome de Down, y el síndrome de Klinefelter (XXY) son ejemplos de trisomía. El síndrome de Turner (XO) es un ejemplo de monosomía. Las trisomías y las monosomías están ca usadas por la no disyunción meiótica, en la que las cromátidas hermanas o los cromosomas homólogos no se separan adecuadamente durante la meiosis. 5 Distinguir estas anomalías estructurales en los cromosomas: translocaciones, deleciones, y sitios frágiles (página 351). l En la translocación, parte de un cromosoma se une a otro. Aproximadamente el 4% de los individuos con síndrome de Down tienen una translocación en la que el brazo largo del cromosoma 21 está unido al brazo largo de un cromosoma más grande, como el cromosoma 14. Una deleción puede resultar de roturas cromosómicas que no se vuelven a unir. La deleción puede oscilar en tamaño desde unos pocos pares de bases a un brazo cromosómico entero. Un trastorno por deleción en los seres humanos es el síndrome del maullido de gato, en el que parte del cromosoma 5 está delecionado. Los sitios frágiles pueden producirse en localizaciones específicas en ambas cromátidas de un cromosoma. En el síndrome del cromosoma X frágil, se produce un sitio frágil cerca del extremo del cromosoma X, donde un triplete nucleotídico CGG se repite muchas más veces de lo normal. El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más común de retraso mental heredado. 6 Establecer si la herencia de cada uno de los sig uientes defectos genéticos es autosómica recesiva, autosómica dominante, o recesiva ligada al X: fenilcetonuria (PKU), anemia falciforme, fibrosis quística, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Huntington, y hemofilia A (página 356). La mayoría de las enfermedades genéticas que presentan un patrón de herencia simple se transmiten como rasgos autosómicos recesivos. Un error innato del metabolismo es un trastorno metabólico causado por la mutación de un gen que codifica una enzima necesaria para una vía metabólica. La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno autosómico recesivo en el que fenilcetonas tóxicas dañan el sistema nervioso en desarrollo. La anemia falciforme es un trastorno autosómico recesivo en el que se produce hemoglobina (la proteína que transporta el oxígeno en la sangre) anómala. La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo en el que se producen secreciones anómalas principalmente en los órganos de los sistemas respiratorio y d igestivo. La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno autosómico recesivo causado por un metabolismo lipídico anómalo en el cerebro. La enfermedad de Huntington tiene un patrón de herencia autosómico dominante que resulta en un deterioro físico y mental, que se inicia normalmente en la edad adulta. La hemofilia A es un trastorno recesivo ligado al X que resulta en un defecto en un componente sanguíneo necesario para la coagulación. 7 Discutir brevemente el proceso de terapia génica, incluyendo algunos de sus logros técnicos (página 360). En la terapia génica, se clona el alelo normal y el DNA se introduce en ciertas células del cuerpo, donde su expresión puede ser suficiente para dar lugar al fenotipo normal. Un reto técnico en la terapia génica es encontrar un vector efectivo y seguro, normalmente un virus, para transportar el gen de interés hasta las células. dealmente, el virus debería infectar un elevado porcentaje de células y no ser dañino, especialmente a largo p lazo. 8 Establecer las ventajas y las desventajas re lativas de la amniocentesis, el muestreo de vellosidades coriónicas, y el diagnóstico genético preimplantacional en el d iagnóstico prenatal de anomalías genéticas humanas (página 361). En la amniocentesis, un médico toma una muestra del líquido amniótico que rodea el feto, cultiva las células fetales que se encuentran en el líquido y las ana liza en búsqueda de defectos genéticos. La amniocentesis proporciona resultados en el segundo trimestre del embarazo. En el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS). un médico extrae y estudia algunas de las célu las fetales. El CVS proporciona resultados en el primer trimestre de embarazo pero está asociado con un riesgo ligeramente mayor de infección y aborto que la amniocentesis. En el diagnóstico genético preimplantacional (PGD). las parejas conciben por fertilización in vitro. Un médico ana liza los embriones para una o más enfermedades genéticas antes de colocar el embrión sano en el útero de la madre. El PGD no es tan preciso como la amniocentesis o el CVS, y es más caro. 9 Diferenciar entre programas de cribado genético en recién nacidos y en adultos, y discutir el alcance y las implicaciones del asesoramiento genético (página 361). El cribado genético identifica individuos que pueden ser portadores de una enfermedad genética grave. El aná lisis de recién nacidos es el primer paso en medicina preventiva, y el aná lisis de adultos les ayuda a tomar decisiones reproductivas informadas. Las parejas preocupadas por el riesgo de anomalías en sus hijos pueden solicitar asesoramiento genético. Un consejero genético proporciona información médica y genética re lacionada con decisiones reproductivas y les ayuda a entender su situación y evitar el sentimiento de estigma. 10 Discutir las controversias de la discriminación genética (página 363). La discriminación genética es la d iscriminación de un individuo o miembros de una familia por diferencias en este individuo respecto al genoma "normal". Una de las cuestiones más difíciles al evitar la discriminación genética es si la información genética debería estar disponible para los empresarios y las compañías de seguros médicos y de vida. Los médicos están preocupados porque la gente con riesgo de una enfermedad genética particu lar puedan retra sa r la rea lización de las pruebas por miedo a la discriminación genét ica de los aseguradores y los empresarios. A medida que los genetistas humanos asumen un papel cada vez más importante en la sociedad humana, deberían tratarse las cuestiones de la privacidad genética y de la confidencialidad de la información genética. El genoma humano 365