Diabetes mellitus y enfermedad periodontal

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1 Copyright Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L. PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp) ISSN Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 19, 2008, Copyright Blackwell Munksgaard PERIODONTOLOGY 2000 ISSN Diabetes mellitus y enfermedad periodontal BRIAN L. MEALEY Y GLORIA L. OCAMPO Definición La diabetes mellitus comprende un grupo de trastornos metabólicos con características clínicas y genéticas heterogéneas, que se manifiesta por una glucemia anormalmente elevada. La hiperglucemia es una consecuencia de la ausencia de secreción de insulina, debido a un mal funcionamiento de las células β pancreáticas, de la resistencia al efecto de la insulina en el hígado y la musculatura; o a una combinación de ambas circunstancias. Resulta frecuente que este trastorno metabólico se asocie a alteraciones en el metabolismo de los adipocitos. La diabetes es un síndrome, y en la actualidad se sabe que la hiperglucemia crónica termina por afectar a distintos órganos, como el corazón, los ojos, los riñones, los nervios y el sistema vascular. La diabetes tiene diversos orígenes y, aunque es importante identificar el tipo de diabetes de cada paciente, resulta imprescindible conocer los procesos fisiopatológicos de los diferentes tipos de la enfermedad para poder administrar un tratamiento adecuado. La clasificación actual de la diabetes se fundamenta en procesos fisiopatológicos de cada uno de los tipos de la enfermedad. Acción fisiológica de la insulina En el transcurso de 24 horas, la concentración plasmática de glucosa se mantiene dentro de un intervalo relativamente reducido ( mg/dl), a pesar de que se produzcan variaciones muy grandes en el aporte y en la ingestión de glucosa. La insulina es el principal regulador de la homeostasis de la glucosa, y también es importante para el metabolismo de los lípidos y las proteínas. La producción y la secreción de insulina aumentan cuando se ingieren alimentos y disminuyen durante los períodos largos sin ingestión de éstos. Esta hormona produce efectos importantes sobre la musculatura, el tejido adiposo y el hígado. Entre otras cosas, la insulina facilita que la glucosa que se encuentra en el torrente circulatorio penetre en determinados tejidos, en los que se utiliza para generar energía. El receptor de la insulina es una proteína heterotetramérica que consta de dos subunidades extracelulares α y dos subunidades transmembrana β. La unión del ligando con la subunidad α del receptor de la insulina estimula la actividad de la tirosincinasa intrínseca de la subunidad β del receptor. Los resultados de algunos estudios indican que la capacidad del receptor para autofosforilarse y para fosforilar sustratos intracelulares es fundamental para su mediación de las complejas respuestas celulares a la insulina (42). Las células β del páncreas secretan insulina directamente en el flujo circulatorio de la vena porta. La insulina reduce la cantidad de glucosa producida en el hígado, porque estimula la síntesis de glucógeno e inhibe la glucogenólisis y la gluconeogenia, disminuyendo así el flujo de precursores gluconeogénicos y de ácidos grasos libres hacia el hígado. En la diabetes de tipo 2, el aumento en el ritmo de producción de glucosa en el hígado provoca la aparición de hiperglucemia franca, en particular, hiperglucemia en ayunas (31). En condiciones basales, alrededor del 50 % de la glucosa se consume en el cerebro, un órgano que no depende de la insulina para realizar el proceso. Otro 25 % de la glucosa se absorbe en la zona esplácnica (los tejidos hepáticos y gastrointestinales), que tampoco depende de la insulina (30). Durante el estado posterior a la absorción, el 25 % restante de la glucosa se metaboliza en tejidos dependientes de insulina, principalmente en los músculos (29). Aproximadamente, el 85 % de la producción de glucosa endógena ocurre en el hígado, y el porcentaje restante se produce en los riñones. Cerca de la mitad de la producción basal de glucosa hepática proviene de la glucogenólisis y la otra mitad, de la gluconeogenia (41, 95). La insulina es una hormona anabolizante que favorece la síntesis de lípidos e inhibe su degradación. Además de favorecer la adipogenia en el hígado, la insulina también estimula a algunas enzimas que sintetizan lípidos (sintasa de ácidos grasos, carboxilasa de acetilcoenzima A) e inhibe la lipólisis en los tejidos adiposos. El efecto antilipólisis de la insulina se ejerce principalmente a través de la inhibición de la lipasa, que es sensible a las hormonas. El glucagón es una hormona secretada por las células α del páncreas. Esta hormona también es importante para mantener una homeostasis normal de la glucosa. En condiciones posteriores a la absorción, aproximadamente la mitad del total de la producción de glucosa hepática depende del mantenimiento de las concentraciones basales normales de glucagón; la inhibición de la secreción basal de glucagón provoca una reducción considerable de la producción de glucosa endógena y una disminución de la concentración plasmática de glucosa. Por otra parte, la hiperinsulinemia inhibe la producción de glucagón, con la consecuente supresión de la producción de glucosa hepática y del mantenimiento de una tolerancia posprandial normal a la glucosa (9). 86

2 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal Epidemiología de la diabetes Diabetes de tipo 1 La diabetes de tipo 1 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia. De acuerdo con la American Diabetes Association, este tipo se manifiesta en el 5-10 % de los pacientes diabéticos. La incidencia máxima se produce durante la pubertad, alrededor de los 10 o 12 años en las chicas y entre los 12 y los 14 en los chicos. Los hermanos de niños que padecen diabetes de tipo 1 tienen un 10 % de probabilidades de manifestar la enfermedad al cumplir los 50 años. En una familia afectada por diabetes de tipo 1, los gemelos idénticos tienen entre el 20 y el 25 % más de probabilidad de sufrir esta enfermedad que otros hijos. Se ha observado una mayor incidencia de la diabetes de tipo 1 en personas de raza blanca que en otros grupos raciales. Durante las últimas décadas del siglo XX, la incidencia de diabetes de tipo 1 infantil aumentó en todo el mundo. Entre las décadas de 1930 y de 1960, la incidencia y la prevalencia de diabetes eran bajas y experimentaron escasas variaciones. Desde 1950, se ha observado un incremento lineal en Escandinavia, el Reino Unido y Estados Unidos. (58). Se han postulado distintas causas para el aumento de la incidencia y la prevalencia de la diabetes de tipo 1, como el contacto precoz con la leche de vaca. Algunos autores sugieren que las proteínas de la leche de vaca producen una reacción humoral intensa que desencadenaría el proceso autoinmunitario en los pacientes jóvenes que sufren diabetes de tipo 1, lo cual provoca la destrucción de las células β pancreáticas (72, 120). Otro suceso que podría desencadenar la destrucción autoinmunitaria de las células es una reacción anómala a una infección por enterovirus (63). Estos factores ambientales de la diabetes de tipo 1 todavía no se han descrito con la profundidad suficiente. La incidencia máxima de diabetes de tipo 1 se observa en Escandinavia, con más de 30 casos/año/ personas, esta incidencia es más moderada en Europa y en Estados Unidos (entre 10 y 15 casos/año/ ); y todavía es más reducida entre los individuos asiáticos (0,5 casos/año/ ) y en las poblaciones que habitan en los trópicos (78). Diabetes de tipo 2 En el año 2000, se estimó que la prevalencia mundial de diabetes de tipo 2 era de 150 millones de personas, y se espera que ésta aumente hasta los 220 millones para el año 2010 (151). En Estados Unidos se ha calculado una prevalencia que se aproxima a unos 16 millones de personas que padecen diabetes de tipo 2 y otros 30 o 40 millones que presentan una disminución de la tolerancia a la glucosa (103). La prevalencia de esta enfermedad varía entre los distintos grupos étnicos. En Estados Unidos, las poblaciones más afectadas son las poblaciones indias, especialmente en el sudoeste, los hispanos y los asiáticos (71). La diabetes de tipo 2 tiene un componente genético más importante que la de tipo 1, con un porcentaje de concordancia, que puede alcanzar el 90 % en los gemelos idénticos (107). Aunque se han analizado más de 250 genes para determinar una posible relación con la diabetes de tipo 2, no se ha demostrado ninguna asociación sólida en las diversas poblaciones estudiadas (59). En la diabetes de tipo 2, además de los factores de riesgo genéticos, los factores adquiridos o ambientales tienen una importancia especial; entre estos últimos, la obesidad es el más destacable. El papel de la obesidad respecto a la resistencia a la insulina está bien documentado. Un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m 2 se define como sobrepeso, y si este índice supera los 30 kg/m 2 se define como obesidad. La obesidad es la enfermedad metabólica más habitual en los países desarrollados. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que en todo el mundo más de millones de personas adultas tienen sobrepeso, y de éstas, como mínimo, 300 millones son obesas. El aumento del consumo de alimentos con un mayor contenido energético y menor contenido en nutrientes, con gran cantidad de azúcares y de grasas saturadas, combinado con una disminución de la actividad física, han hecho que los porcentajes de obesidad se multipliquen por 3 o más desde 1980 en algunas zonas de Norteamérica, el Reino Unido, Europa Oriental, Cercano Oriente, las islas del Pacífico, Australia y China. La epidemia de obesidad no se limita a las sociedades industrializadas; es común que este aumento sea más rápido en los países en desarrollo que en los desarrollados (147). La prevalencia continúa creciendo, en Estados Unidos más del 30 % de los adultos padece obesidad y más del 60 % tiene sobrepeso u obesidad (52). Clasificación de la diabetes mellitus En el año 1997, la American Diabetes Association publicó nuevos criterios para la clasificación y el diagnóstico de la diabetes (6). Estos criterios se modificaron en el año 2003 para incluir los diagnósticos de disminución de glucosa en ayunas y de disminución de la tolerancia a la glucosa (7). Diabetes de tipo 1 Este tipo de diabetes es una consecuencia de la destrucción inmunitaria de las células β, que suele provocar una ausencia total de secreción de insulina. Es habitual que la diabetes de tipo 1 se manifieste en niños y adolescentes, aunque los resultados de algunos estudios han demostrado que entre el 15 y el 30 % de los casos se diagnostica en personas mayores de 30 años (91). En este grupo de pacientes adultos con diabetes de tipo 1, la destrucción de las células β ocurre con mayor lentitud que en los jóvenes y el inicio de los síntomas es también menos repentino. Esta circunstancia demuestra que tanto el ritmo como la importancia de la destrucción celular pueden ser distintos para cada paciente. En pacientes con diabetes de tipo 1, la insulinopenia motiva que sea necesario administrarles insulina exógena para su supervivencia. La falta de insulina de estos pacientes provoca la aparición de cetoacidosis, una enfermedad potencialmente mortal. Ésta es la razón por la cual anteriormente la diabetes de tipo 1 se denominaba diabetes dependiente de insulina, porque los pacientes que sufren esta enfermedad necesitan insulina exógena para sobrevivir. Se han identificado algunos marcadores para esta destrucción autoinmunitaria, los que pueden ser utilizados para llevar a cabo un diagnóstico o una evaluación del riesgo. Entre estos marcadores se incluyen los anticuerpos contra células de los islotes y los antiinsulínicos, como la descarboxilasa del ácido glutámico y las tirosinfosfatasas IA-2 e IA-2β (12). Entre el 85 y 87

3 Mealey y Ocampo el 90 % de los pacientes presenta uno de estos anticuerpos o más cuando se les diagnostica una diabetes de tipo 1. La diabetes de tipo 1 tiene una predisposición genética que se relaciona estrechamente con los antígenos leucocitarios humanos, los genes DQA, DQB y DRB. Los gemelos monocigóticos tienen una concordancia para la diabetes de tipo 1 que varía del 30 al 50 %. Estos pacientes también son vulnerables a otros trastornos autoinmunitarios, como la enfermedad de Graves-Basedow, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo, la celiaquía, la hepatitis autoinmunitaria, la miastenia grave y la anemia perniciosa como parte del síndrome poliglandular autoinmunitario (40). Diabetes idiopática Las causas de algunas variedades de la diabetes de tipo 1 son desconocidas. Estos pacientes no presentan indicios de insulinopenia autoinmunitaria permanente y son propensos a sufrir cetoacidosis. Este grupo representa una minoría de los pacientes con diabetes de tipo 1 y la mayor parte de sus integrantes son de origen africano o asiático. Este tipo de diabetes tiene un marcado carácter hereditario, los resultados de estudios inmunitarios indican la ausencia de autoinmunidad en las células β, y no se asocia con los antígenos leucocitarios humanos. Es posible que la necesidad de administrar insulinoterapia restitutiva a los pacientes afectados sea intermitente. Diabetes de tipo 2 Anteriormente, este tipo de diabetes se denominaba diabetes no dependiente de insulina. Hoy en día se sabe que los pacientes con diabetes de tipo 2 presentan resistencia a la insulina, lo cual altera la utilización de la insulina endógena en las células diana. Estos pacientes también manifiestan alteraciones en la producción de insulina. En muchos pacientes, en particular durante las primeras fases de la enfermedad, la producción de insulina aumenta, lo cual produce hiperinsulinemia. A medida que la enfermedad avanza, es habitual que disminuya la producción de insulina y que los pacientes experimenten una relativa carencia de insulina, al mismo tiempo que resistencia a la insulina periférica (111). No obstante, no se observa destrucción autoinmunitaria de las células β, y los pacientes conservan cierta capacidad para producir insulina. Este factor disminuye la incidencia de cetoacidosis en las personas que padecen diabetes de tipo 2, comparadas con las que sufren el tipo 1 de la enfermedad, pero la cetoacidosis puede surgir en asociación con la afección de otra enfermedad, como una infección. Entre el 90 y el 95 % de los pacientes diabéticos presenta la variante de tipo 2. En el inicio de la enfermedad, y a menudo durante toda la vida, estos pacientes no necesitan tratarse con insulina para sobrevivir. La primera anomalía es la resistencia a la insulina, y la disfunción de las células β tiene su origen en un incremento prolongado de las exigencias secretoras de estas células, causado por la resistencia a la insulina. En estos pacientes, la secreción de insulina es defectuosa, e insuficiente para compensar la resistencia a la insulina. En numerosas ocasiones permanecen sin diagnosticar hasta transcurridos muchos años, porque la hiperglucemia surge de forma gradual y asintomática (28). La mayoría de los pacientes que manifiestan este tipo de diabetes es obesa o tiene un aumento del porcentaje de grasa corporal distribuida principalmente en la región abdominal. El tejido adiposo tiene una importancia notable en la aparición de la resistencia a la insulina. En diversos estados de resistencia a la insulina se han demostrado concentraciones elevadas de ácidos grasos libres circulantes derivados de los adipocitos. Los ácidos grasos libres fomentan la resistencia a la insulina porque inhiben la absorción de glucosa, la síntesis de glucógeno y la glucólisis, además de aumentar la producción hepática de glucosa (11). Es posible que la resistencia a la insulina disminuya al perder peso o con la administración de tratamiento farmacológico, pero es infrecuente que se restablezca su estado normal. Además de la marcada predisposición genética, que todavía no se ha determinado con la claridad suficiente, el riesgo de manifestar este tipo de diabetes se incrementa con la edad, la obesidad, los antecedentes previos de diabetes gestacional y la ausencia de actividad física. Diabetes mellitus gestacional La diabetes mellitus gestacional se caracteriza por una intolerancia a la glucosa, que aparece por primera vez durante el embarazo. En Estados Unidos, este trastorno complica el 4 % de todos los embarazos, lo cual representa casos al año (45, 121). Su prevalencia varía entre el 1 y el 14 % de los embarazos, en función de la población estudiada. La diabetes mellitus gestacional representa casi el 90 % de todos los embarazos complicados por diabetes, habitualmente se inicia en el tercer trimestre del embarazo; con un tratamiento apropiado es posible disminuir la morbilidad perinatal que esta alteración ocasiona. Conviene evaluar el riesgo de diabetes mellitus gestacional durante la primera visita prenatal. Las mujeres más predispuestas a sufrir esta enfermedad son las que tienen más de 25 años, antecedentes familiares de diabetes, antecedentes personales de diabetes mellitus gestacional, obesidad notable y las que forman parte de etnias más vulnerables, como las poblaciones norteamericanas de raza negra o de origen hispano o indio. Las mujeres de estas etnias deberían someterse a un cribado tan pronto como sea posible. Cuando los resultados de este cribado previo son negativos, conviene repetir las pruebas al cabo de 24 o 28 semanas. Para mujeres con un riesgo medio de manifestar esta enfermedad, este cribado debería realizarse cuando hayan transcurrido 24 o 28 semanas de embarazo. Como mínimo 6 meses después de finalizar el embarazo, conviene realizar una prueba de tolerancia a la glucosa y un nuevo diagnóstico a la mujer. La mayoría de las mujeres con diabetes mellitus gestacional recupera el estado normoglucémico después del parto; sin embargo, los antecedentes de diabetes mellitus gestacional aumentan de forma considerable el riesgo de terminar padeciendo diabetes de tipo 2. El diagnóstico de diabetes mellitus gestacional puede responder a una afección diabética preexistente no detectada, al descubrimiento a causa del embarazo de una anomalía metabólica compensada, o a una consecuencia metabólica directa de cambios hormonales. En condiciones normales, la secreción de insulina aumenta entre 1,5 y 2,5 veces durante el embarazo, reflejando un estado de resistencia a la insulina (56). Es posible que una mujer que tenga reservas limitadas de células β sea incapaz de realizar el aumento compensatorio en la producción de insulina, necesario para su estado de resistencia a la insulina. 88

4 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal Las mujeres con diabetes mellitus gestacional presentan una mayor frecuencia de trastornos por hipertensión; además, la diabetes mellitus gestacional aumenta el riesgo de anomalías congénitas del feto, de mortinatalidad, de macrosomía, de hipoglucemia, de ictericia, de disnea, de policitemia y de hipocalciemia (87). Este tipo de diabetes se produce con los fármacos o sustancias químicas que afectan a la secreción de insulina, aumentan la resistencia a la insulina o dañan las células α pancreáticas de forma permanente. Un ejemplo habitual son los pacientes que siguen un tratamiento prolongado con esteroides o de dosis elevadas para una enfermedad autoinmunitaria o después de un trasplante de órgano, el cual puede provocar diabetes inducida por esteroides. Otros tipos específicos de diabetes Anomalías genéticas de las células β Estas enfermedades se asocian a anomalías monogenéticas en el funcionamiento de las células β. Por lo general, la hiperglucemia surge antes de los 25 años. Se hace referencia a estas anomalías como diabetes juvenil de inicio en la madurez y se caracterizan por alteraciones en la secreción de insulina y deficiencias mínimas o inexistentes en la acción de la insulina (10). Estas anomalías son hereditarias y siguen un patrón autosómico dominante. Anomalías genéticas de la acción de la insulina Estas anomalías se asocian a mutaciones en los receptores de la insulina y varían desde la hiperinsulinemia y la hiperglucemia leve hasta la diabetes grave. En algunos casos, las personas que presentan estas mutaciones padecen acantosis pigmentaria. Es posible que las mujeres experimenten virilización (aparición de caracteres sexuales masculinos en la mujer) y tengan los ovarios hipertrofiados y quísticos. Enfermedades de la porción exocrina del páncreas Cualquier afección que perjudique al páncreas puede provocar diabetes. Algunas de ellas son la pancreatitis, los traumatismos, las infecciones, la pancreatectomía y el carcinoma pancreático. Esta categoría también incluye la fibrosis quística y la hemocromatosis. Endocrinopatías Tanto la acromegalia, como el síndrome de Cushing, el glucagonoma y el feocromocitoma pueden causar diabetes. Diabetes inducida por fármacos o por sustancias químicas Infecciones Algunas infecciones víricas que causan la destrucción de las células β son la parotiditis y las infecciones por virus de Coxsackie B, citomegalovirus y adenovirus. Otros síndromes genéticos asociados a la diabetes Otros síndromes genéticos asociados a la diabetes son el síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter, el síndrome de Turner y el síndrome de Wolfram. Alteración de la tolerancia a la glucosa y de la glucosa en ayunas En el pasado se determinó que existe un grupo intermedio de personas cuyas concentraciones de glucosa, aunque no cumplen los criterios diagnósticos para la diabetes, son demasiado elevadas para ser consideradas normales. Los miembros de este grupo padecen una enfermedad llamada «prediabetes», un término que incluye tanto la disminución de la glucosa en ayunas como la disminución de la tolerancia a la glucosa. Estos pacientes suelen ser normoglucémicos, pero en determinadas circunstancias presentan niveles de glucemia elevados (es decir, después de ayunar o después de una carga de glucosa, en el caso de la disminución de glucosa en ayunas o en el de la disminución de la tolerancia a la glucosa, respectivamente) (5) (tabla 1). Tanto la disminución de la glucosa en ayunas como la disminución de la tolerancia a la glucosa predisponen a la aparición posterior de diabetes de tipo 2, y la disminución de la tolerancia a la glucosa es un factor de predicción fiable de infarto de miocardio y de ictus (27). Criterios diagnósticos Los valores de glucemia que se utilizan para el diagnóstico de la diabetes y sus enfermedades relacionadas se basan en la concentración de glucosa a partir de la cual se ha demostrado que aumenta el número de complicaciones microvasculares. Se ha demostrado que el riesgo de manifestar retinopatía se incrementa cuando la concentración plasmática de glucosa es mayor a mg/dl (6,0-6,4 mmol/l), cuando Tabla 1. Criterios de la American Diabetes Association para el diagnóstico de la diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG) y alteración de la glucosa en ayunas (AGA) Normal Diabetes ATG AG Glucosa en ayunas (mg/dl) < Glucosa ocasional (mg/dl) horas GP* (mg/dl) < pero < 200 *Glucosa posprandial utilizando la prueba de la tolerancia a la glucosa al cabo de 2 horas. 89

5 Mealey y Ocampo la concentración posprandial al cabo de 2 horas aumenta por encima los 185 mg/dl (10,3 mmol/l) y cuando la concentración de hemoglobina A 1c es superior al 5,9-6,0%. En el año 1997, el Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus de la American Diabetes Association revisó los criterios diagnósticos para la diabetes, y la OMS aprobó esta modificación en 1998 (1, 6). Para minimizar la diferencia entre las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas y de glucosa posprandial al cabo de 2 horas durante la prueba oral de tolerancia a la glucosa, se seleccionaron valores discriminatorios de 126 y 200 mg/l, respectivamente. La diabetes puede diagnosticarse de tres maneras (5). Cuando se cumpla alguno de estos criterios, es imprescindible confirmar el resultado otro día distinto, es decir, que un solo resultado analítico anormal no es suficiente para validar el diagnóstico: Síntomas de diabetes, más una concentración ocasional de glucosa plasmática 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). El término «ocasional» se refiere a que ocurre en cualquier momento del día, sin guardar relación con el tiempo transcurrido desde la última comida. Los síntomas clásicos de la diabetes son poliuria, polidipsia y pérdida de peso idiópatica. Concentración de glucosa plasmática en ayunas 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l). El ayuno se define como la ausencia de aporte calórico durante 8 horas, como mínimo. Concentración de glucosa 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) al cabo de 2 horas de la carga durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa. Esta prueba debe llevarse a cabo conforme a la descripción de la OMS, utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. La alteración de la tolerancia a la glucosa sólo puede diagnosticarse utilizando la prueba oral de tolerancia a la glucosa; se diagnostica cuando la concentración de glucosa plasmática al cabo de 2 horas de la carga es 140 mg/dl pero 199 mg/dl (entre 7,8 y 11,1 mmol/l) (tabla 1). Contrariamente, la alteración de la glucosa en ayunas se diagnostica después de una prueba de glucosa plasmática en ayunas y se caracteriza por una concentración plasmática de glucosa 100 mg/dl pero 125 mg/dl (entre 5,6 y 6,9 mmol/l). La prueba de la hemoglobina A 1c se utiliza para monitorizar el control glucémico general en las personas diabéticas. No se recomienda utilizarla para el diagnóstico, porque no existe un análisis «de referencia» para la hemoglobina A 1c y porque en muchos países este tipo de pruebas no está disponible. Diagnóstico de la diabetes mellitus gestacional Carpenter y Coustan establecieron los criterios diagnósticos para la intolerancia a la glucosa en el embarazo utilizando una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 50 g (17). Estos criterios están aprobados por la American Diabetes Association, que también aprueba el uso alternativo de la prueba oral de tolerancia a la glucosa al cabo de 2 horas con 75 g de glucosa anhidra, descrita anteriormente (5). Los grupos de pacientes en bajo riesgo, que habitualmente no requieren llevar a cabo un cribado de diabetes mellitus gestacional son las mujeres que: Tienen menos de 25 años. Tienen un peso normal. No presentan antecedentes familiares (p. ej., un pariente de primer grado) de diabetes. No tienen antecedentes de anomalías en el metabolismo de la glucosa. No tienen antecedentes de embarazos con complicaciones. No forman parte de algún grupo étnico/racial con una prevalencia de diabetes elevada (p. ej., los norteamericanos de origen hispano asiático o de raza negra, los indios norteamericanos, o los habitantes de las islas del Pacífico). Conviene que las mujeres con mayor riesgo de presentar diabetes mellitus gestacional se sometan a análisis de glucosa lo más pronto posible, y que estas pruebas se repitan entre las 24 y las 28 semanas de gestación. Habitualmente, a las mujeres que presentan un riesgo medio se les realizan estas pruebas entre las 24 y las 28 semanas de embarazo y, por lo general, cuando el cribado previo es negativo no es necesario repetir los análisis. Igual que en una mujer no embarazada, una concentración en ayunas de glucosa plasmática 126 mg/dl (7,0 mmol/l) o de glucosa plasmática ocasional 200 mg/dl (11,1 mmol/l) sugiere un diagnóstico de diabetes; pero este diagnóstico debe confirmarse en una fecha posterior. El cribado se lleva a cabo realizando una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 50 g y determinando la concentración plasmática o sérica de glucosa al cabo de 1 hora. Cuando este valor es > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), ello identifica a un 80 % de las mujeres que padecen diabetes mellitus gestacional, y este resultado se incrementa hasta el 90 % cuando se utiliza un valor de corte >130 mg/dl (7,2 mmol/l). Hoy en día, el diagnóstico de la diabetes mellitus gestacional suele basarse en una prueba oral de tolerancia a la glucosa al cabo de 3 horas, en la que se extrae una muestra de sangre en ayunas después de pasar entre 8 y 14 horas en ayunas. Inmediatamente después de ello se administra una carga de glucosa de 100 g por vía oral y a continuación se extraen muestras de sangre al cabo de 1, 2 y 3 horas. Cuando se supera el umbral de concentración de glucosa en dos o más de estos casos, se establece el diagnóstico (tabla 2). Cuadro clínico de la diabetes (signos y síntomas) Diabetes de tipo 1 El inicio de la diabetes de tipo 1 suele ser bastante rápido, si se compara con el de la de tipo 2. Los signos y síntomas típicos de la diabetes son poliuria, polidipsia y polifagia; no obs- Tabla 2. Diagnóstico de la diabetes mellitus gestacional con una carga de glucosa de 100 g y utilizando una prueba oral de tolerancia a la glucosa al cabo de 3 horas Tiempo En ayunas Glucosa plasmática 95 mg/dl (5,3 mmol/l) 1 hora 180 mg/dl (10,0 mmol/l) 2 horas 155 mg/dl (8,6 mmol/l) 3 horas 140 mg/dl (7,8 mmol/l) 90

6 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal Tabla 3. Signos y síntomas de diabetes sin diagnosticar Poliuria (cantidad excesiva de orina) Polidipsia (necesidad excesiva de beber) Polifagia (deseo excesivo de comer) Pérdida de peso idiopática Alteraciones en la vista Cansancio, debilidad Irritabilidad Náuseas Xerostomía Cetoacidosis* *Habitualmente, la cetoacidosis se asocia a hiperglucemia grave y se observa principalmente en la diabetes de tipo 1. tante, es posible que se manifiesten otros síntomas distintos (99) (tabla 3). La hiperglucemia prolongada provoca diuresis osmótica, que evoluciona a poliuria. Este aumento de la micción causa una disminución de glucosa, agua libre y electrólitos en la orina, con la consecuente polidipsia. Es posible que se produzca hipotensión ortostática, a consecuencia de la disminución del volumen plasmático, y debilidad, como resultado de la carencia de potasio y del catabolismo de las proteínas musculares. Es frecuente que se produzca pérdida de peso, a pesar de que el paciente experimente una sensación de hambre excesiva (polifagia) y que ingiera alimentos con frecuencia. La vista nublada es una consecuencia de la exposición del cristalino y la retina a un estado hiperosmolar. Cuando la carencia de insulina es considerable, como suele ocurrir en la diabetes de tipo 1, estos signos y síntomas aparecen de forma repentina. Cuando se observa cetoacidosis, aumentan la hiperosmolaridad y la deshidratación, las que provocan náuseas, vómitos y anorexia con distintos grados de alteración de la conciencia. Diabetes de tipo 2 Es posible que en un principio los pacientes con diabetes de tipo 2 sean asintomáticos o que presenten síntomas de poliuria y de polidipsia. En otros casos los síntomas iniciales son prurito o presencia de infecciones cutáneas y de las mucosas, crónicas o agudas, como vulvovaginitis por candidiasis o intertrigo. Por lo general, los pacientes con diabetes de tipo 2 son obesos y pueden manifestar complicaciones neuropáticas o cardiovasculares, hipertensión arterial o microalbuminuria. Dado que en ocasiones la diabetes de tipo 2 permanece sin diagnosticar durante muchos años, estos pacientes pueden sufrir complicaciones diabéticas importantes incluso en el momento del diagnóstico inicial. Evaluación del control metabólico (glucémico) en la diabetes Puesto que el incremento del control glucémico se asocia con una reducción notable del riesgo de complicaciones diabéticas, es importante mantener concentraciones de glucosa normales o casi normales. Existen distintos instrumentos para determinar el grado de control glucémico, pero es imprescindible establecer un intervalo glucémico de seguridad para cada paciente, teniendo en cuenta las enfermedades concomitantes, la edad del paciente, su capacidad para seguir un programa terapéutico y la presencia de hipoglucemia asintomática. Monitorización doméstica de la glucemia En la actualidad se comercializan diversos tipos de glucómetros distintos, y casi todos los pacientes diabéticos tienen un glucómetro en su hogar. Los datos deben obtenerse de forma organizada, teniendo en cuenta la relación existente entre la glucemia y la ingestión de alimentos, la dosis de insulina, la actividad física o las enfermedades coexistentes. El paciente utiliza una lanceta esterilizada para hacerse una punción en la yema del dedo, y deja caer una gota de sangre de los capilares en una tira que se inserta en el glucómetro. Al cabo de unos segundos, el glucómetro indica el valor de la glucemia. El glucómetro es un instrumento de gran utilidad, que permite al paciente evaluar su glucemia con rapidez, y facilita la normalización de la glucemia, porque puede elaborarse un perfil de la concentración de glucosa para 24 horas. La utilización adecuada del glucómetro también ayuda a garantizar la seguridad del paciente durante el tratamiento, porque el paciente puede medir su glucemia de forma inmediata en el caso de que aparezcan signos o síntomas de glucemia anómala. Cada paciente diabético requiere un tratamiento distinto, que puede estar integrado por dieta, ejercicio físico, sustancias hipoglucémicas por vía oral, fármacos sensibilizantes a la insulina, múltiples inyecciones de insulina o bombas de insulina subcutáneas. Todas estas intervenciones pueden modificarse en función de las mediciones del glucómetro obtenidas por el paciente. Algunos motivos habituales de las mediciones erróneas del glucómetro son una muestra demasiado pequeña de sangre en la tira, contaminación de la zona de la tira en la que se aplica la muestra, humedad en la tira, suciedad o calibración inadecuada del aparato. La monitorización doméstica de la concentración de glucosa es imprescindible durante la atención a las pacientes con diabetes gestacional, y casi todos los pacientes con diabetes de tipo 1 utilizan glucómetros varias veces al día. La mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 también utilizan glucómetros, aunque no puedan medir su glucemia con tanta frecuencia como los que sufren el tipo 1 de esta enfermedad. Análisis de orina Hoy en día la utilización de análisis de orina para controlar la concentración de glucosa es infrecuente. No obstante, pueden ser útiles para los pacientes que no pueden utilizar un medidor doméstico de la concentración de glucosa. Este método aprovecha el umbral de glucosa renal del paciente. En la mayoría de los pacientes, cuando la glucosa plasmática supera los 180 mg/dl, se produce glucosuria. La presencia de glucosa en la orina se detecta porque produce cambios en la coloración de las tiras reactivas para orina. Los umbrales de glucosa renal varían para cada persona; por esta razón, las pruebas de glucemia son mucho más fiables que los análisis de orina. Al contrario que los análisis de glucosa en la orina, el empleo de tiras para detectar cetona en la orina continúa teniendo utilidad en el tratamiento de los pacientes. Estas tiras detectan los cuerpos cetónicos (el ácido acetoacético y la ace- 91

7 Mealey y Ocampo tona). Es frecuente determinar las cetonas urinarias durante el tratamiento de la diabetes gestacional, que tiene como objetivo eliminar la presencia de cetonas en la orina. Las tiras para detectar cetona también se utilizan en pacientes con diabetes de tipo 1 que presentan hiperglucemia prolongada, a fin de identificar la aparición temprana de cetoacidosis diabética. Por ejemplo, cuando un paciente con diabetes de tipo 1 se enferma, es habitual que se analice la presencia de cetonas en su orina. Además de la diabetes, otras causas posibles de cetoaciduria son el hambre, las dietas hipocalóricas, el ayuno y la cetoacidosis alcohólica. Glucohemoglobina (hemoglobina A 1c ) Numerosas proteínas humanas pueden ser glucosiladas. La glucohemoglobina se sintetiza de forma continua en los eritrocitos, como producto de una reacción no enzimática entre la proteína hemoglobina, que transporta moléculas de oxígeno, y la glucosa. La unión de la glucosa con la hemoglobina es muy estable; por lo tanto, la hemoglobina se mantiene glucosilada durante toda la vida del eritrocito, aproximadamente 123 ± 23 días (143). Al determinar las concentraciones de glucohemoglobina se obtiene una estimación de la glucemia media a largo plazo, las concentraciones más elevadas de hemoglobina A 1c corresponden con una mayor glucemia media (tabla 4) (112). El valor de la concentración de hemoglobina A 1c tiene un valor clínico muy destacado y refleja con exactitud la glucemia media durante los últimos 1-3 meses. Las concentraciones de hemoglobina A 1c están relacionadas con la aparición de complicaciones diabéticas, y es posible que en el futuro se consolide su utilización como prueba diagnóstica de diabetes (26). Por lo general, se recomienda la realización de análisis de concentración de hemoglobina A 1c dos veces al año, como mínimo, en los pacientes que están alcanzando los objetivos del tratamiento, y cada 3 meses en aquellos a quienes se haya cambiado el tratamiento o no están alcanzando los valores glucémicos deseados. El valor recomendado de la concentración de hemoglobina A 1c para las personas con diabetes es < 7,0 % (el normal es < 6 %). Alcanzar este objetivo resulta complicado, y los resultados de un estudio demográfico reciente demostraron que sólo el 36 % de las personas con diabetes de tipo 2 alcanzaron una concentración de hemoglobina A 1c < 7,0 % (90). Tabla 4. Correlación entre las concentraciones de hemoglobina A 1c y las concentraciones plasmáticas medias de glucosa Hemoglobina A 1c (%) Glucosa plasmática media mg/dl , ,5 mmol/l , , , , ,5 La hemoglobina A 1c permite realizar una estimación de la concentración de glucosa media. No refleja las fluctuaciones a corto plazo de la concentración plasmática de glucosa. Fructosamina Aparte de la hemoglobina, otras seroproteínas son glucosiladas en situaciones de hiperglucemia. Determinar la concentración de estas proteínas glucosiladas puede servir como alternativa a la de hemoglobina A 1c. La albúmina es una seroproteína que tiene una semivida que oscila entre las 2 y las 3 semanas; los valores de la concentración de albúmina glucosilada indican el control glucémico durante un intervalo más corto que el de la hemoglobina A 1c. Esto puede ser útil cuando sea necesaria una medición objetiva que corresponda a un período de tiempo más corto, como al principio de un tratamiento nuevo, durante una enfermedad médica, durante el embarazo, o cuando la concentración de hemoglobina A 1c no sea fiable (p. ej., en presencia de anemia). El intervalo normal para el análisis de concentración de fructosamina varía entre 2,0 y 2,8 mmol/l. Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Cetoacidosis diabética La cetoacidosis diabética es la urgencia hiperglucémica potencialmente mortal más frecuente en los pacientes con diabetes y es la primera causa de mortalidad en niños con diabetes de tipo 1 (18). Esta alteración puede tener su origen en la mayor necesidad de insulina por parte de los pacientes con diabetes de tipo 1 durante períodos de tensión, como las infecciones, los traumatismos, el infarto de miocardio o las intervenciones quirúrgicas, y también cuando experimenten estrés psicológico o no sigan las indicaciones terapéuticas adecuadamente. Aunque la cetoacidosis diabética es mucho menos frecuente en la diabetes de tipo 2, puede manifestarse en situaciones de gran tensión. La cetoacidosis diabética es una alteración metabólica que se caracteriza por producir hiperglucemia y acidosis metabólica a consecuencia de una hipercetonemia con manifestaciones neurológicas (85). Suele estar precedida por poliuria, polidipsia, cansancio, náuseas, vómitos y, finalmente, pérdida de las facultades sensoriales y coma. Los pacientes presentan uno o más de los síntomas siguientes: hiperventilación (respiración de Kussmaul), signos de deshidratación, aliento con olor a acetona, hipotensión arterial, taquicardia e hipotermia. El tratamiento de la cetoacidosis diabética se lleva a cabo en un entorno hospitalario, con un seguimiento estricto del paciente (18). La atención al paciente consiste en la infusión intravenosa continua de insulina regular (de acción rápida), que contrarresta la acidosis porque reduce la hiperglucemia, disminuyendo el flujo de ácidos grasos hacia el hígado y la producción de cetona (32). Conviene iniciar la restitución de fluidos cuanto antes, a fin de aumentar el volumen circulatorio y la perfusión de los tejidos. La deficiencia de fluidos suele ser de 4-5 litros. También es necesario administrar un tratamiento restitutivo de electrólitos para potasio y fosfatos. Conviene tener presente el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad desencadenante previa que provocó el episodio de cetoacidosis diabética. La prevención de la cetoacidosis es una parte primordial de la educación del paciente diabético, e incluye el reconocimiento precoz de sus síntomas y signos, así como la cuantificación de 92

8 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal la concentración de cetonas en la orina cuando se observe hiperglucemia persistente o se produzca una infección. También conviene informar a los pacientes que en los casos de diabetes el cumplimiento de las recomendaciones médicas es muy importante para evitar la cetoacidosis diabética (86). Puesto que es habitual que la aparición de la cetoacidosis diabética se prolongue durante varios días o más, es menos probable que ocurra de forma aguda en el consultorio odontológico, en comparación con las urgencias hipoglucémicas. Estado hiperosmolar hiperglucémico El estado hiperosmolar hiperglucémico es el segundo tipo más habitual de descompensación potencialmente mortal de la diabetes mellitus (86). Las personas más vulnerables son los ancianos, en particular los que permanecen en cama o son dependientes de otras personas para su cuidado diario. Las infecciones son un factor desencadenante habitual, igual que el cumplimiento inadecuado de la insulinoterapia. Aunque este estado tiene muchas causas posibles, todas suelen tener en común que disminuyen la cantidad de agua disponible. Distintos fármacos que alteran el metabolismo de los hidratos de carbono, como los corticosteroides, la pentamidina, las sustancias simpaticomiméticas, los bloqueantes β- adrenérgicos o la administración excesiva de diuréticos en ancianos también pueden desencadenar la aparición de un estado hiperosmolar hiperglucémico. La presencia de insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca congestiva empeoran el pronóstico. El estado hiperosmolar hiperglucémico es una anomalía metabólica que se caracteriza por una hiperglucemia grave en ausencia de cetoacidosis importante, con hiperosmolaridad y deshidratación a consecuencia de una carencia de insulina y de una glucosuria considerable, las que provocan una pérdida excesiva de agua (46). Es posible que los síntomas del estado hiperosmolar hiperglucémico aparezcan de forma más lenta y que la debilidad, la poliuria, la polidipsia y la pérdida de peso se prolonguen durante varios días antes del ingreso hospitalario del paciente. Durante el estado hiperosmolar hiperglucémico son frecuentes la confusión mental, el letargo y el coma, porque la mayoría de los pacientes presenta hiperosmolaridad por definición. En pacientes letárgicos o comatosos, una deshidratación importante durante la exploración física es un signo característico de este estado. Algunos pacientes experimentan signos neurológicos localizados (hemiparesia o hemianopsia) y convulsiones. El tratamiento del estado hiperosmolar hiperglucémico consiste en hidratación enérgica, restitución de electrólitos y pequeñas dosis de insulina. En estado hiperosmolar hiperglucémico la tasa de mortalidad se aproxima al 15 %, y el riesgo incrementa de forma significativa con la edad y con la presencia de una enfermedad concomitante potencialmente mortal. La mayoría de las defunciones ocurre durante los dos primeros días de hospitalización; al cabo de este tiempo se produce un descenso significativo de la morbilidad y de la mortalidad (93). Hipoglucemia La hipoglucemia es un problema habitual en pacientes diabéticos y en los que están gravemente enfermos a causa de una combinación de enfermedades médicas y de la administración de diversos medicamentos, en particular la insulina (23). Las posibilidades de que se produzca una hipoglucemia en el consultorio odontológico son muy superiores a las de otras complicaciones, como la cetoacidosis diabética o el estado hiperosmolar hiperglucémico (100). Aunque el objetivo del tratamiento médico de la diabetes es alcanzar un grado de control glucémico que evite o retarde las complicaciones microvasculares de la enfermedad, el riesgo de hipoglucemia suele impedir un control glucémico total en los pacientes con diabetes de tipo 1 y en numerosos casos de pacientes con el tipo 2. Muchos episodios de hipoglucemia no llegan al contexto de la asistencia médica, porque se tratan en casa del paciente. No obstante, la hipoglucemia grave es potencialmente mortal y debe tratarse de forma inmediata. Una minoría de pacientes necesita ser hospitalizada, en general después de experimentar manifestaciones neurológicas como convulsiones, letargo, coma o signos neurológicos localizados. La hipoglucemia es el resultado de un exceso absoluto o relativo de insulina terapéutica y de una alteración en la contrarregulación de la glucosa. Normalmente, cuando disminuyen las concentraciones de glucosa se reduce la producción de insulina. Además, el páncreas secreta glucagón, lo cual produce glucogenólisis y liberación de las reservas hepáticas de glucosa. La médula suprarrenal también libera adrenalina, lo que aumenta todavía más la glucemia. La liberación de adrenalina es causa de numerosos signos y síntomas que se asocian a la hipoglucemia, como temblores, diaforesis y taquicardia (tabla 5). Es posible que en algunos pacientes diabéticos, en particular aquellos a quienes se controlan las concentraciones de glucosa de forma estricta, se produzca una disminución progresiva de su respuesta fisiológica a una glucemia cada vez menor. Este fenómeno se llama hipoglucemia asintomática (61). Las concentraciones de insulina no disminuyen, la adrenalina no se libera y las concentraciones de glucagón no aumentan, tal como ocurre habitualmente en respuesta a una reducción de las concentraciones de glucosa. Por esta razón, es posible que se produzca un episodio hipoglucémico grave con escasos signos previos, o ninguno. En algunos estudios que investigaban los posibles efectos positivos del tratamiento intensivo de la diabetes, se observó que la incidencia de hipoglucemia grave se triplicaba en los pacientes con un control glucémico excelente (35, 36, 39). Asimismo, más de un tercio de los episodios de hipoglucemia en los que el paciente necesitó ser atendido por otra persona o perdió el conocimiento ocurrieron sin previo aviso. Estas observaciones co- Tabla 5. Signos y síntomas de la hipoglucemia Confusión Temblores Agitación Ansiedad Diaforesis Mareos Taquicardia Sensación de «muerte inminente» Convulsiones Pérdida del conocimiento 93

9 Mealey y Ocampo Tabla 6. Factores de riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes Saltarse o retrasar las comidas Inyectarse demasiada insulina Ejercicio Aumentar la intensidad del ejercicio físico sin ajustar la dosis de insulina o sulfonilurea Consumo de alcohol Incapacidad para reconocer los síntomas de hipoglucemia Ansiedad/estrés El paciente puede confundir los signos de hipoglucemia con la ansiedad Negación de los primeros signos y síntomas Antecedentes de hipoglucemia Hipoglucemia asintomática Control glucémico adecuado a largo plazo Tabla 7. Tratamiento de la hipoglucemia Cuando el paciente está consciente y puede ingerir alimentos, administrar 15 o 20 g de hidratos de carbono por vía oral: 140 o 200 ml de zumo de fruta o refresco carbonatado, o 3 o 4 cucharadillas de café de azúcar, o el equivalente a 15 o 20 g de azúcar de caramelo duro o azúcar glasse para pastelería Cuando el paciente no puede ingerir alimentos, y se haya dispuesto una vía intravenosa, administrar: ml de dextrosa diluida al 50% en agua (D50), o 1 mg de glucagón Cuando el paciente no puede ingerir alimentos, y no se haya dispuesto una vía intravenosa, administrar: 1 mg de glucagón por vía subcutánea o intramuscular rroboran la importancia de conocer los factores de riesgo, los signos, los síntomas y el tratamiento de la hipoglucemia (tablas 5-7). El tratamiento de un efecto hipoglucémico tiene la finalidad de aumentar las concentraciones de glucosa hasta que desaparezcan los signos y los síntomas y estas concentraciones vuelvan a ser normales (tabla 7). Cuando el paciente puede ingerir alimentos, se administran entre 15 y 20 g de hidratos de carbono por vía oral. Si el paciente no puede ingerir alimentos y es posible la administración intravenosa, pueden utilizarse glucagón o dextrosa al 50 %. En caso de que la administración intravenosa no sea posible, el fármaco de elección es el glucagón, porque también puede administrarse por vía intramuscular o subcutánea. La hipoglucemia debe tratarse en cada consulta del paciente, puesto que en los pacientes diabéticos es primordial evitar la hipoglucemia (99). Los médicos controlan el riesgo de hipoglucemia modificando el tratamiento glucémico y planificando la alimentación, reduciendo la dosis de insulina antes de realizar ejercicio físico y evaluando otros factores de riesgo como la edad o las circunstancias médicas concomitantes, como insuficiencia renal, gastroparesis, embarazo y otras medicaciones que tome el paciente. Los odontólogos pueden contribuir a evaluar el riesgo haciendo preguntas específicas sobre los antecedentes previos de hipoglucemia, el grado de control glucémico actual y la pauta posológica que sigue el paciente (tabla 8). Tabla 8. Evaluación del riesgo de hipoglucemia. Preguntas que el odontólogo debería hacer al paciente y/o al médico del paciente Ha sufrido alguna vez una reacción hipoglucémica grave? Ha perdido el conocimiento o ha tenido convulsiones? Con qué frecuencia tiene reacciones hipoglucémicas? Cómo calificaría el control de su diabetes? Cuáles fueron sus dos últimas concentraciones de hemoglobina A 1c? Qué medicamentos toma para la diabetes? Los ha tomado hoy? Cuándo los tomó por última vez? Es cuándo los toma habitualmente? Qué cantidad de cada medicamento tomó? Es la misma cantidad que toma habitualmente? Qué ha comido antes de acudir al consultorio odontológico? A qué hora comió? Es su hora habitual de comer? Ha comido la misma cantidad que suele comer en esa comida? Se ha saltado alguna comida? Tiene usted hipoglucemia asintomática? Complicaciones macrovasculares crónicas de la diabetes mellitus Enfermedad cardiovascular El riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular aumenta de forma considerable en los pacientes con diabetes, y es la causa principal de mortalidad en estas personas. La enfermedad cardiovascular es la complicación de la diabetes cuyo tratamiento tiene un precio más elevado y provoca el 86 % de las defunciones entre las personas diabéticas. El término «síndrome metabólico» se utiliza para describir un grupo de enfermedades que se manifiestan conjuntamente y aumentan de manera notable el riesgo de episodios cardiovasculares: diabetes de tipo 2, obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertensión arterial y dislipidemia (25, 132). La prevención o la lentificación del curso de enfermedad cardiovascular se consiguen mediante intervenciones sobre los factores de riesgo cardiovasculares, como control de la presión arterial, tratamiento de la dislipidemia, cesación del tabaquismo y tratamiento con ácido acetilsalicílico. Conviene destacar que está demostrado que un mayor control glucémico disminuye el riesgo de episodios cardiovasculares (38). La prevalencia de hipertensión arterial en las personas diabéticas es entre 1,5 y 3 veces superior a la de las personas no diabéticas de edad similar, y se ha comprobado que en las personas diabéticas con hipertensión aumenta considerablemente el riesgo de manifestar enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal y retinopatía diabética. En los casos de pacientes con diabetes conviene realizar un control periódico de la presión arterial en todas las consultas de seguimiento programadas. De igual manera, los odontólogos deberían medir la presión arterial de este tipo de pacientes de forma sistemática. Los pacientes diabéticos que presenten una presión arterial sistólica > 130 mm Hg o presión diastólica > 80 mm Hg deberían recibir tratamiento antihipertensor con el objetivo de disminuir la presión arterial hasta < 130/80 mm Hg. El tratamiento farmacológico inicial se compone de fármacos como inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, bloqueantes de los recepto- 94

10 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal res α-adrenérgicos, diuréticos tiazídicos de dosis baja y β- bloqueantes (8). En los pacientes con diabetes de tipo 2 es mayor la prevalencia de anomalías lipídicas, que contribuyen a incrementar los índices de enfermedad cardiovascular. Se ha comprobado que el control lipídico para disminuir el colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (c-ldl), aumentar el colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (c-hdl) y reducir los triglicéridos reduce la enfermedad macrovascular y la mortalidad en los pacientes con diabetes de tipo 2, en particular cuando han sufrido episodios cardiovasculares previos (26). Además, en estos pacientes siempre debe realizarse algún tipo de intervención sobre el estilo de vida, y se recomienda la intervención farmacológica. Para controlar la hipertrigliceridemia también es necesario mantener un control glucémico adecuado. Las estatinas son los fármacos de elección para reducir el c-ldl y aumentar c-hdl. Las observaciones del Heart Protection Study demostraron que en las personas mayores de 40 años que padecen diabetes y tienen una concentración total de colesterol > 135 mg/dl, la reducción del 30 % en las concentraciones de LDL después de tomar el fármaco del tipo estatina simvastatina se asociaba a una disminución del 25 % en el porcentaje del primer episodio de accidentes arteriales coronarios graves. Este descenso del riesgo no estaba relacionado con la concentración inicial de las LDL, una enfermedad vascular preexistente, el tipo o la duración de la diabetes o un control glucémico suficiente (22). De forma similar, durante el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), los pacientes con diabetes de tipo 2 asignados aleatoriamente a un grupo tratado con 10 mg diarios de atorvastatina experimentaron una reducción significativa en la aparición de episodios cardiovasculares, como ictus (21). En los pacientes de más de 40 años que sufren diabetes y que presenten una concentración total de colesterol > 135 mg/dl, pero que no manifiesten indicios de enfermedad cardiovascular se recomienda administrar tratamiento con estatinas para reducir la concentración de LDL entre un 30 y un 40 %, independientemente de las concentraciones iniciales de estas proteínas. El objetivo principal es una concentración de LDL < 100 mg/dl (2,6 mmol/l). En las personas menores de 40 años con diabetes que no presenten enfermedad cardiovascular evidente, pero en riesgo de sufrirla (a causa de otros factores de riesgo cardiovasculares o de la duración prolongada de la diabetes), quienes no obtengan los resultados terapéuticos deseados mediante la sola modificación de su estilo de vida, es adecuado administrar tratamiento farmacológico complementario con la finalidad principal de disminuir la concentración del c-ldl hasta < 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Las personas con diabetes y una enfermedad cardiovascular sintomática tienen un riesgo muy elevado de experimentar más episodios de este tipo, y conviene que sean tratadas con un fármaco del tipo estatina. Cuando la concentración de LDL es < 100 mg/dl y se considera que el paciente corre un riesgo elevado, comenzar la administración de un fármaco que reduzca la concentración de estas proteínas para llegar a una concentración de LDL < 70 mg/dl es una opción terapéutica respaldada por los resultados de algunos ensayos clínicos (67). Se recomienda administrar ácido acetilsalicílico como tratamiento principal o complementario para evitar los acontecimientos cardiovasculares tanto en personas diabéticas como no diabéticas. Las dosis utilizadas en la mayoría de los ensayos clínicos varían entre los 75 y los 325 mg/día (3). Los resultados de estudios transversales y prospectivos coinciden en observar un mayor riesgo de sufrir enfermedades microvasculares y macrovasculares, así como una mortalidad prematura, debido a la combinación de tabaquismo y diabetes (70). Conviene aconsejar a todos los pacientes diabéticos que no fumen, y debería recomendarse a los fumadores que participen en programas de terapia para dejar de fumar. Puesto que el tabaquismo también produce efectos nocivos importantes para la salud bucodental, el odontólogo dispone de un argumento perfecto para recomendar a los pacientes que dejen de fumar. Complicaciones microvasculares crónicas de la diabetes mellitus Nefropatía La nefropatía diabética se observa entre el 20 y el 40 % de los pacientes con diabetes y es la primera causa de nefropatía terminal. Esta complicación tiene una prevalencia más elevada en los norteamericanos de raza negra y origen indio, comparados con los norteamericanos de raza blanca, y existe una predisposición genética que favorece la aparición de nefropatía. El primer signo clínico de la nefropatía es la aparición de concentraciones reducidas pero anormales (30 mg/día o 20 μg/min) de albúmina en la orina (64). A medida que la enfermedad evoluciona y disminuye la capacidad de filtración glomerular, es posible que se produzca macroalbuminuria, con eliminación de cantidades elevadas de albúmina a través de la orina (proteinuria). También puede observarse un incremento de la presión arterial de origen renal. El mesangio, la membrana que sostiene los ovillos capilares de los glomérulos renales, se dilata a causa de la mayor producción de proteínas de la matriz del mesangio. Cuando el mesangio se dilata, disminuye la superficie disponible para la filtración glomerular y se reduce la velocidad de filtración. Es posible que esta dilatación del mesangio, combinada con el aumento del grosor de la membrana basal de los capilares, la hipertensión de origen renal y el descenso del ritmo de filtración glomerular, termine provocando una nefropatía terminal. El cribado de microalbuminuria se realiza determinando la proporción albúmina-creatinina de una muestra instantánea de orina y debería llevarse a cabo cada año, comenzando al cabo de 5 años del diagnóstico de diabetes de tipo 1. En pacientes con diabetes de tipo 2, conviene realizar el cribado en el momento del diagnóstico y repetirlo una vez al año. Los pacientes que manifiesten microalbuminuria y macroalbuminuria deben someterse a una evaluación posterior para determinar la presencia de asociaciones comórbidas, en particular retinopatías y enfermedades cardiovasculares. El control glucémico, el tratamiento antihipertensor intensivo con fármacos que tengan un efecto bloqueante del sistema reninoangiotensino-aldosterónico, y el tratamiento para la dislipidemia son estrategias eficaces para evitar la aparición de microalbuminuria. Estos tratamientos son eficaces para frenar la evolución hacia fases más avanzadas de la nefropatía y para disminuir la mortalidad cardiovascular en los pacientes con diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Los objetivos del tratamiento antihipertensor son una presión arterial < 130/80 mm Hg, o < 125/75 mm Hg cuando el paciente manifieste proteinuria > 1,0 g/24 horas y concentraciones elevadas de creatinina sérica. El objetivo principal del tratamiento para contro- 95

11 Mealey y Ocampo lar el colesterol es disminuir la concentración de c-ldl hasta < 100 mg/dl, o incluso más en algunos casos (64, 104). Retinopatía La retinopatía diabética es la causa más frecuente de nuevos casos de ceguera en adultos entre los 20 y los 74 años. Es probable que la duración de la diabetes sea el factor de predicción más fiable de aparición y evolución de la retinopatía. Conviene llevar a cabo una exploración de los ojos una vez al año, y puede ser necesario realizarla con mayor frecuencia cuando la retinopatía evolucione. La retinopatía diabética evoluciona desde alteraciones leves no proliferativas, caracterizadas por un incremento de la permeabilidad vascular, hasta retinopatía diabética no proliferativa moderada o grave, que se caracteriza por un estrechamiento vascular, y más adelante hasta retinopatía diabética proliferativa, definida por la formación de nuevos vasos sanguíneos en la retina y en la superficie posterior del cuerpo vítreo (13). Los resultados de algunos ensayos de intervención a gran escala sobre diabetes de tipo 1 y de tipo 2 demuestran claramente que mejorar el control de la glucemia y de la presión arterial puede evitar y retardar la evolución de la retinopatía diabética en los pacientes con diabetes (37, 108, 138). La realización de un tratamiento de fotocoagulación con láser en el momento oportuno también puede evitar la ceguera y el edema macular (53). Neuropatía La neuropatía es una complicación habitual en la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, que afecta principalmente las fibras cortas, se inicia en las extremidades y progresivamente se vuelve más proximal, en función del tiempo y la duración de la diabetes. Es frecuente que los pacientes con neuropatía diabética describan sus síntomas como «escozor» u «hormigueo» en los pies. Es muy importante identificar la neuropatía, porque representa un factor de riesgo independiente de úlceras cutáneas y de amputaciones. La neuropatía diabética provoca disminución de la sensibilidad protectora y alteraciones en la biomecánica, que se asocian a un mayor riesgo de amputación de una extremidad (80). La neuropatía vegetativa diabética se ha asociado con un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular y con numerosos síntomas y alteraciones. Algunas manifestaciones clínicas son taquicardia en reposo, intolerancia al ejercicio físico, hipotensión arterial ortostática, estreñimiento, gastroparesis (retraso del vaciamiento gástrico), disfunción eréctil, alteración de la función neurovascular, «diabetes inestable» e insuficiencia vegetativa hipoglucémica (142). Es necesario evaluar a los pacientes para identificar esta complicación. En algunos casos puede ser necesario analizar otros parámetros, como la variabilidad de la frecuencia cardíaca. También puede producirse mononeuritis, o inflamación de un sólo nervio, que tiene una prevalencia más elevada en las personas de mayor edad (141). Generalmente, la mononeuritis tiene un inicio doloroso. Su evolución suele remitir de forma espontánea y desaparecer al cabo de 6 u 8 semanas. La mayor parte de los casos de mononeuritis son consecuencia de una obstrucción vascular, después de la cual los fascículos neuronales adyacentes desempeñan las funciones de los que han sido infartados por el coágulo. Todas las personas diabéticas deberían someterse a una exploración anual de los pies, para identificar enfermedades de alto riesgo. Cuando se observen enfermedades de bajo riesgo, la evaluación posterior del estado neurológico consiste en una prueba cuantitativa del umbral somatosensorial, utilizando el monofilamento Semmes-Weinstein 5,07 (10 g) y una prueba de sensibilidad vibratoria utilizando un diapasón de 128 Hz. Una vez diagnosticada la neuropatía, puede iniciarse el tratamiento con la finalidad tanto de atenuar los síntomas como de evitar la evolución de esta enfermedad. Los pacientes a quienes se diagnostica una neuropatía periférica mejoran cuando utilizan calzado ajustado para caminar, además, conviene informarles de las consecuencias de la hipoestesia y de la importancia de la palpación manual y la inspección visual para detectar los primeros signos. También conviene que los pacientes realicen ejercicios para mejorar su modo de andar y para fortalecer su musculatura, al mismo tiempo que siguen un tratamiento analgésico y tratamiento específico para las distintas manifestaciones de la neuropatía diabética (4). Igual que sucede con complicaciones microvasculares como la retinopatía y la nefropatía, los resultados de estudios longitudinales demuestran un descenso significativo del riesgo de neuropatía en las personas con diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 que mantienen un control glucémico estricto (36, 108, 138). Rutas de las complicaciones diabéticas Inflamación y diabetes mellitus Las inflamaciones se acentúan considerablemente en presencia de diabetes, resistencia a la insulina e hiperglucemia. Cada vez son más numerosos los datos que indican que la obesidad provoca efectos proinflamatorios, los que causan una activación crónica del sistema inmunitario congénito y tienen una importancia destacada en las alteraciones de la tolerancia a la glucosa (110). Diversos estudios han demostrado la mayor producción de sustancias inflamatorias en estos pacientes y su asociación a otros factores de riesgo. La inflamación asintomática se ha identificado como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (50). En personas con resistencia a la insulina y obesidad se han observado concentraciones séricas elevadas de los reactivos de fase aguda fibrinógeno y proteína C reactiva (51, 69). La reacción inflamatoria en los vasos grandes produce aumento de citocinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral α (TNFα), IL-1 (IL-1) e IL-6, y de moléculas de adhesión vascular, como molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y la selectina E. Las citocinas proinflamatorias amplifican la reacción inflamatoria, en parte porque estimulan la expresión de algunas quimiocinas, como la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) y la proteína 1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1), que dirigen la migración de leucocitos hacia las paredes de los vasos (60). Se ha demostrado que la activación de la IL-18 tiene alguna influencia sobre la patogenia del síndrome metabólico. La IL-18 es una citocina proinflamatoria pleótropa cuyas funciones reguladoras son importantes en la respuesta inmunitaria innata (76). En pacientes con diabetes y arteriopatía coronaria se detectan concentraciones elevadas de indicadores inflamatorios y de moléculas de adhesión, en comparación con pacientes no diabéticos que presentan arteriopatía coronaria y con in- 96

12 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal dividuos de control sanos. El aumento de estas concentraciones tiene consecuencias en cuanto al pronóstico de la enfermedad cardiovascular (122). En los pacientes diabéticos se observa un aumento local de la generación de calor en las arterias durante una termografía coronaria, lo cual indica una mayor inflamación de la pared arterial, en comparación con las personas que no padecen diabetes (136). La resistencia a la insulina se manifiesta en prácticamente el 70 % de las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos. Estas mujeres suelen ser obesas, y se supone que la hiperinsulinemia está relacionada con la hiperandrogenia (virilización) que se observa en estas pacientes. El síndrome de ovarios poliquísticos es un estado proinflamatorio que se manifiesta por un incremento de las concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva, y se ha postulado que la inflamación crónica leve es un mecanismo que contribuye a aumentar el riesgo de arteriopatía coronaria y de diabetes de tipo 2 en estas mujeres (14, 81). La obesidad es un estado inflamatorio crónico leve. El aumento del IMC se asocia con un incremento del tamaño y el número de los adipocitos. Los adipocitos tienen un grado elevado de actividad metabólica y producen grandes cantidades de TNF-α y de IL-6; de hecho, alrededor de una tercera parte de la concentración de IL-6 circulante se produce en el tejido adiposo (102). En las personas obesas aumenta la producción de TNF-α y de IL-6, y estos incrementos son importantes en la patogenia de la resistencia a la insulina (51). El TNF-α es la principal citocina responsable de inducir resistencia a la insulina en los receptores. Impide la autofosforilación del receptor de la insulina e inhibe la señalación del segundo mensajero mediante la inhibición de la enzima tirosincinasa (50). La IL-6 tiene una relación importante con la estimulación de la producción de TNF-α; en consecuencia, la mayor producción de IL-6 en la obesidad provoca un aumento de la concentración circulante tanto de IL-6 como de TNF-α. Una concentración elevada de citocina también provoca aumento de la producción de proteína C reactiva, lo que puede influir sobre la resistencia a la insulina. En los últimos años se ha producido un reconocimiento creciente de la importancia de la inflamación sistémica en los procesos fisiopatológicos de la diabetes y de sus complicaciones. Se están llevando a cabo investigaciones sobre las posibles causas de los estados de inflamación sistémica, entre ellas, la posibilidad de que una inflamación en un sitio localizado, como el periodonto, pueda tener efectos generalizados. Formación de productos finales de la glucación avanzada En personas con hiperglucemia prolongada, las proteínas se glucosilan formando productos finales de la glucación avanzada (15, 105). La formación de estas proteínas estables que contienen hidratos de carbono es un factor común entre las diversas complicaciones de la diabetes. Los productos finales de la glucación avanzada se forman sobre el colágeno, un componente principal de la matriz extracelular en todo el cuerpo (105). En la pared de los vasos sanguíneos, se acumula colágeno modificado por productos finales de la glucación avanzada, aumentando el grosor de la pared de estos vasos y reduciendo la luz. Este colágeno vascular modificado puede inmovilizar y formar enlaces covalentes transversales con las LDL circulantes, lo que produce una acumulación de estas proteínas y favorece la formación de ateromas en los vasos sanguíneos grandes. La formación de productos finales de la glucación avanzada tiene lugar tanto en las arterias centrales como en las periféricas, y se cree que favorece considerablemente la aparición de las complicaciones macrovasculares de la diabetes, en parte mediante el aumento de las moléculas de adhesión vascular. Esta modificación del colágeno por productos finales de la glucación avanzada también se produce en la membrana basal de los vasos sanguíneos pequeños, aumentando el grosor de la membrana basal y alterando el transporte homeostático normal a través de dicha membrana. Los productos finales de la glucación avanzada producen efectos considerables en los procesos celulares, afectando a las interacciones célula-célula, célula-matriz y matriz-matriz. Un receptor de los productos finales de la glucación avanzada (conocido como RAGE) se encuentra en la superficie de las células de la musculatura lisa, las células endoteliales, las neuronas, los monocitos y los macrófagos (123, 125, 144). La hiperglucemia estimula la expresión de este receptor para los productos finales de la glucación avanzada y las interacciones entre estos productos y su receptor en el endotelio, provocando un incremento de la permeabilidad vascular y de la formación de trombos (49). Estas interacciones en la superficie celular de los monocitos producen una mayor agresión oxidativa celular y activan el factor nuclear κb (NF-κB), un factor de transcripción, alterando el fenotipo de los monocitos (o macrófagos) y causando un aumento de la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-1 y el TNF-α (125). Estas citocinas favorecen los procesos inflamatorios crónicos durante la formación de lesiones ateromatosas (113). Tratamiento médico actual de la diabetes mellitus La diabetes es un problema creciente para la salud pública mundial, no sólo a causa de los gastos sanitarios que genera, los cuales superan los millones de dólares en Estados Unidos, sino también por la gran morbilidad y mortalidad asociadas a esta enfermedad. En la actualidad, la diabetes comprende un grupo de alteraciones metabólicas que provocan cambios en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos. El tratamiento de la diabetes consiste no sólo en normalizar la glucemia, sino también en intervenciones para evitar la aparición de complicaciones o su evolución. Dieta Las recomendaciones dietéticas gozan de un amplio reconocimiento como intervención primordial durante el tratamiento de la diabetes. Los objetivos de esta intervención son reducir el peso, aumentar el control glucémico, con valores de glucemia normales, y el control lipídico (54). Es posible que las intervenciones dietéticas disminuyan las probabilidades de manifestar complicaciones microvasculares o macrovasculares y que mejoren la calidad de vida y la sensación de bienestar de los pacientes. El aporte diario recomendado de hidratos de carbono para los pacientes con diabetes oscila entre el 55 y el 60 % del aporte calórico total (128). La cantidad total de hidratos de carbono de cada comida es más importante para el efecto glucémico que la fuente o el tipo específico de hidrato de carbono. Los cereales enteros, la fruta, las verduras y la leche desnatada deben formar parte de cualquier dieta saludable. Conviene redu- 97

13 Mealey y Ocampo cir el aporte lipídico a alrededor del 30 %. Cuando el paciente tenga dislipidemia, debería reducirse el aporte de grasas saturadas y reemplazarlas por grasas poliinsaturadas o monoinsaturadas, en particular ácidos grasos ω-3. El aporte proteico debe reducirse al 10 o el 20 % del aporte calórico total. No se ha demostrado con solidez ningún efecto positivo de los complementos vitamínicos o de minerales en las personas con diabetes que no presentan ninguna carencia subyacente. Algunas excepciones son la administración de folato para prevenir los defectos congénitos y de calcio para prevenir las afecciones óseas. En personas adultas, conviene reducir el aporte diario de alcohol a una bebida en el caso de las mujeres y a dos bebidas cuando se trate de varones. El término «una bebida» se refiere a 400 ml de cerveza, 170 ml de vino o 50 ml de licor destilado. El alcohol debe ingerirse acompañado de alimentos sólidos (54, 55). Ejercicio físico El ejercicio físico regular es un componente importante del tratamiento de la diabetes, porque se han identificado diversos efectos positivos, aparte de la pérdida de peso, la mejoría del estado cardiovascular y el aumento de la capacidad para realizar trabajo físico. El ejercicio de intensidad moderada se asocia con un descenso de la glucemia, así como con una reducción de la concentración de insulina, tanto en ayunas como posprandial, y un aumento de la sensibilidad a la insulina. Estos cambios son resultado del aumento de sustancias transportadoras de glucosa sensibles a la insulina (p. ej. GLUT-4) en la musculatura, de incrementos del flujo sanguíneo en los tejidos sensibles a la insulina y de la reducción de ácidos grasos libres (47). El hecho de que el ejercicio regular disminuya los factores de riesgo cardiovascular porque mejora el perfil lipídico y la hipertensión arterial también es importante para la población diabética. En el Diabetes Prevention Program participaron personas con alteraciones de la glucosa en ayunas o de la tolerancia a la glucosa y obesidad, las que se trataron con placebo, metformina o cambios significativos en el estilo de vida durante un tiempo medio de seguimiento de aproximadamente 3 años (88). Los cambios en el estilo de vida, la dieta y el ejercicio, tenían como objetivo realizar 150 minutos semanales de ejercicio físico y perder un 7 % del peso corporal. En comparación con el grupo tratado con placebo, las personas que tomaban metformina experimentaron una reducción del 31 % en la incidencia de diabetes de tipo 2, mientras que en las que introdujeron cambios en su estilo de vida esta reducción fue del 58 %. Además de disminuir la incidencia de diabetes, otros efectos positivos de la intervención intensiva sobre el estilo de vida fueron un descenso del 30 % en las concentraciones de proteína C reactiva, lo cual demuestra una vez más que la obesidad se asocia con el aumento de la inflamación sistémica, mientras que es posible que la disminución de la masa corporal y el ejercicio reduzcan la presencia de inflamación sistémica. De hecho, se observó esta reducción del 30 % de proteína C reactiva a pesar de que sólo se consiguió perder el 7 % del peso al cabo de 6 meses (69). Antes de iniciar un programa de ejercicio, el paciente con diabetes debería someterse a una evaluación y, cuando sea necesario, a las pruebas diagnósticas pertinentes. Es imprescindible llevar a cabo un cribado minucioso de complicaciones macrovasculares y microvasculares que puedan agravarse con el programa de ejercicio, y a partir de sus resultados puede implementarse un programa de ejercicio personalizado (131). Conviene que los pacientes con arteriopatía coronaria se sometan a una evaluación para determinar la presencia de isquemia y arritmia durante el ejercicio. La evaluación previa de la arteriopatía periférica consiste en preguntar al paciente sobre sus signos y síntomas, como claudicación intermitente, sensación de frío en los pies, pulso débil o inexistente, atrofia de los tejidos subcutáneos y caída del cabello. La exploración de los ojos es importante, dado que en los pacientes con una retinopatía diabética proliferativa activa el ejercicio físico intenso puede desencadenar hemorragias en el cuerpo vítreo o desprendimiento de la retina por tracción. Estas personas deberían evitar el ejercicio anaeróbico y las actividades que consistan en realizar maniobras similares a la de Valsalva. La neuropatía periférica puede provocar una pérdida de la sensibilidad protectora en los pies, y esto es una indicación para reducir el ejercicio con pesas. Realizar ejercicios repetitivos cuando los pies no tienen sensibilidad puede terminar produciendo úlceras y fracturas. La presencia de neuropatía vegetativa puede limitar la capacidad de una persona para realizar ejercicio físico y aumentar el potencial de sufrir un episodio cardiovascular adverso durante el ejercicio (142). Las personas con neuropatía vegetativa tienen más posibilidades de experimentar hipotensión o hipertensión arterial después de realizar ejercicio intenso y, puesto que presentan alteraciones de la termorregulación, conviene recomendarles que no realicen ejercicio físico en ambientes calurosos o fríos y que recuerden hidratarse suficientemente. El programa de ejercicio tiene que ser entretenido y debe incluir períodos de calentamiento y de relajación. Es imprescindible mantener una hidratación suficiente; se recomienda ingerir 580 ml de líquido en las 2 horas previas al ejercicio y continuar la hidratación durante su realización. La pauta posológica debe ajustarse a la intensidad del ejercicio planificado, para evitar la hipoglucemia. Por ejemplo, el ritmo de absorción de insulina aumenta de forma considerable cuando la insulina se inyecta en una masa muscular grande, como la musculatura del muslo, antes del ejercicio o inmediatamente después de éste. En estos casos, es posible que se produzca hipoglucemia porque la insulina se absorbe rápidamente y la glucosa se transfiere muy deprisa desde el torrente circulatorio hasta los tejidos. Es imprescindible comprobar la glucemia antes de comenzar el ejercicio físico. Tratamiento farmacológico Los resultados de distintos estudios corroboran la importancia de la intervención farmacológica durante el control glucémico para reducir la aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares. En el Diabetes Control and Complications Trial se observó que en la diabetes de tipo 1 podía disminuirse el potencial de complicaciones vasculares manteniendo valores de glucemia cercanos a los normales con insulinoterapia intensiva (36). Más de personas con diabetes de tipo 1 se trataron con insulinoterapia convencional, consistente en una o dos inyecciones diarias, o con tratamiento intensivo, e consistente en tres o cuatro inyecciones al día (o en la utilización de una bomba de insulina). En este estudio longitudinal, el tratamiento intensivo disminuyó significativamente el riesgo de aparición y evolución de complicaciones diabéticas. Cuando la concentración de hemo- 98

14 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal globina A 1c descendió por debajo de 8,0 % el riesgo de complicaciones microvasculares continuó decreciendo. Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial también pueden aplicarse a la diabetes de tipo 2; porque, al parecer, las lesiones retinales, renales y neurológicas de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 son idénticas, y en algunos estudios epidemiológicos se ha demostrado una asociación estrecha entre el control glucémico y las complicaciones microvasculares. Es evidente que la disminución de la concentración de glucosa plasmática reduce la microalbuminuria y aumenta la velocidad de transmisión nerviosa en los pacientes con diabetes de tipo 2 (108). Los resultados del United Kingdom Prospective Diabetes Study también indicaron una relación entre el control glucémico y la prevención de complicaciones en la diabetes de tipo 2 (138). Después de un período inicial dietético de 3 meses, pacientes con un diagnóstico reciente de diabetes de tipo 2 se asignaron aleatoriamente a grupos que seguían tratamiento intensivo con una sulfonilurea o insulina (n = 2.729) o un tratamiento dietético convencional (n = 1.138). En el grupo de tratamiento intensivo el objetivo era reducir la concentración de glucosa plasmática en ayunas hasta < 6 mmol/l (108 mg/dl). En el grupo tratado con sulfonilurea, se administraba insulinoterapia o se añadía metmorfina al tratamiento de los pacientes que no obtenían los resultados esperados después de alcanzar el ajuste máximo de la dosis del fármaco de tipo sulfonilurea. En los pacientes asignados a recibir insulinoterapia que no obtenían los resultados terapéuticos deseados, se incrementó de forma progresiva la dosis de insulina ultralenta y se añadió una insulina regular En el caso de los pacientes asignados a tratamiento dietético convencional, el objetivo era mantener una concentración de glucosa plasmática en ayunas < 15 mmol/l (270 mg/dl) sin presencia de síntomas. Cuando esta concentración superaba los 15 mmol/l (270 mg/dl) o se manifestaban síntomas, se asignaba aleatoriamente a estos pacientes a recibir tratamiento con una sulfonilurea o insulina. El tiempo mediano de seguimiento fue de 10,0 años; durante este período se mantuvo una diferencia en los valores de hemoglobina A 1c de 0,9 % (7,0 % comparado con 7,9 %; p < 0,001) entre el grupo asignado a tratamiento intensivo y el grupo asignado a terapia convencional, respectivamente. Esta diferencia se asoció con una disminución del 25 % en el riesgo (p = 0,009) en los criterios de valoración microvasculares combinados (ojo, riñón y nervio), en comparación con el grupo que seguía tratamiento convencional. No se observaron diferencias significativas en los criterios de valoración macrovasculares combinados entre los dos grupos, aunque los miembros del grupo que seguía tratamiento intensivo tendían a padecer menos infartos de miocardio. Además de los pacientes con diabetes de tipo 2, asignados a seguir tratamiento intensivo, y de los que se asignaron al grupo de tratamiento convencional, se asignaron aleatoriamente 342 pacientes obesos a tratamiento intensivo con metformina (139). Estos 342 pacientes se compararon con 411 pacientes diabéticos con sobrepeso que recibían tratamiento convencional y con 951 pacientes diabéticos que seguían tratamiento intensivo (de los cuales 542 recibían sulfonilureas y 409, insulina). El tiempo mediano de seguimiento fue de 10,7 años; durante este período se mantuvo una diferencia en los valores de hemoglobina A1c de 0,6 % (7,4 % comparado con 8,0 %; p < 0,001) entre el grupo asignado a tratamiento con metformina y el grupo asignado a terapia convencional, respectivamente. La magnitud de la disminución (29 %) en el riesgo de complicaciones microvasculares en el grupo tratado con metformina era similar a la de los pacientes que seguían tratamiento intensivo con insulina o sulfonilureas, pero no alcanzó significación estadística. En los pacientes asignados a seguir un tratamiento intensivo con metformina para controlar la glucemia se observaba un 32 % menos de riesgo (p = 0,002) de cumplir algún criterio de valoración relacionado con la diabetes, un 36 % menos de riesgo (p = 0,011) de defunción por cualquier causa, una reducción del 42 % de la mortalidad relacionada con la diabetes (p = 0,017), un 39 % menos de riesgo (p = 0,010) de infarto de miocardio y un 41 % menos de riesgo (p = 0,032) de ictus, en comparación con los pacientes que recibían tratamiento convencional. La disminución del riesgo de cualquiera de los criterios de valoración relacionados con la diabetes (p = 0,003) en el grupo de metformina fue considerablemente mayor que en el grupo asignado a tratamiento intensivo con insulina o sulfonilureas. En un estudio de 6 años llevado a cabo en Japón con pacientes con diabetes de tipo 2 se demostró que la administración de múltiples inyecciones de insulina al día reducía la aparición y la evolución de retinopatías, nefropatías y neuropatías, en comparación con el tratamiento convencional de inyecciones de insulina (108). La aparición de retinopatías diabéticas se produjo en el 7,7 % de los componentes del grupo tratado con inyecciones múltiples, frente al 32 % en el grupo que seguía tratamiento convencional. Las nefropatías se iniciaron en el 7,7 % de los pacientes tratados con múltiples inyecciones de insulina y en el 28 % de los individuos del grupo de tratamiento convencional. Entre las personas que presentaban un inicio de retinopatía durante la exploración inicial, se observó evolución de esta enfermedad en el 19 % de las tratadas de manera intensiva, frente al 44 % de las tratadas convencionalmente. La nefropatía temprana experimentó un aumento en el 11,5 % de los pacientes tratados de forma intensiva, comparados con el 32 % de los que seguían tratamiento convencional. Los autores de este estudio concluyeron que el umbral glucémico, que se asociaba a la prevención de la aparición o la evolución de complicaciones microvasculares, correspondía a una glucemia en ayunas < 110 mg/dl, una glucemia posprandial al cabo de 2 horas < 180 mg/dl y una concentración de hemoglobina A 1c < 6,5 %. En la diabetes de tipo 2, el tratamiento farmacológico suele iniciarse con un fármaco por vía oral o con insulina, y la dosis se ajusta con frecuencia para obtener un control glucémico con rapidez. Cuando un fármaco no es eficaz, es necesario añadir otro agente. Insulinoterapia La insulinoterapia está indicada para todos los pacientes con diabetes de tipo 1. La insulina también se administra a los pacientes con diabetes de tipo 2 que presentan insulinopenia y en quienes la dieta o los fármacos por vía oral no son suficientes para obtener el control glucémico deseado. La insulinoterapia también está indicada para las mujeres que padecen diabetes mellitus gestacional que no obtienen resultados positivos sólo modificando su alimentación. El tratamiento suele iniciarse con una dosis única de insulina de acción prolongada y, a continuación, se añaden diversas pautas de administración con dosis fraccionadas, utilizando insulina de acción corta antes de las comidas. 99

15 Mealey y Ocampo Tabla 9. Preparados de insulina* Insulina Inicio de efecto Efecto máximo Duración del efecto Insulina lispro 5-10 min min 4-6 horas Insulina aspart 5-15 min min 4-6 horas Insulina regular min 2-3 horas 8-10 horas NPH 2-4 horas 4-10 horas horas Insulina lenta 2-4 horas 4-12 horas horas Insulina ultralenta 6-10 horas horas horas Insulina glargina 2-4 horas No tiene efecto máximo horas *Los efectos de la insulina tienen variaciones notables para cada paciente y entre pacientes. Datos de DeWitt y Hirsh (34). La insulina que se administra por vía subcutánea se absorbe directamente en el torrente circulatorio. Existen distintos factores que pueden afectar a esta absorción, como el flujo sanguíneo en el lugar de inyección, la temperatura, el lugar en el que se realizó la inyección o la práctica de ejercicio físico. La insulina tiene efectos adversos, como un aumento del riesgo de hipoglucemia (36) y un aumento de peso a causa de la mayor cantidad de grasa troncal. Es infrecuente observar verdaderas reacciones alérgicas y cutáneas a la insulina, porque la mayoría de las insulinas que se utilizan hoy en día son sustancias recombinantes humanas (74). Para evitar la hipertrofia de los lípidos, se aconseja a los pacientes que no siempre se inyecten la insulina en el mismo lugar. Los distintos preparados de insulina tienen propiedades farmacodinámicas muy diferentes (74). Algunos preparados habituales de la insulina son insulina regular, insulina protamina neutral Hagedorn (NPH), insulina de zinc (lenta) e insulina de zinc de acción prolongada (ultralenta) (tabla 9). Los preparados estándar tienen propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas relativamente limitadas, lo que produce hipoglucemia con mayor frecuencia cuando se utilizan en pautas de administración que tienen el objetivo de normalizar las concentraciones de hemoglobina A 1c. Por este motivo, se han creado fármacos análogos de la insulina con perfiles de acción que permiten pautas de administración más flexibles; estos medicamentos se asocian con un menor riesgo de hipoglucemia. Estos fármacos pueden tener un perfil de acción corta (insulina lispro e insulina aspart) o de acción muy prolongada (insulina glargina) (34) (tabla 9). A efectos prácticos, el médico debería conocer los tiempos de acción máxima para cada preparado de insulina, porque el riesgo de hipoglucemia suele ser más elevado en el momento de máxima acción de la insulina (v. columna en negrita de la tabla 9). Por lo general, la insulina se administra como dosis en embolada que se inyecta con una jeringuilla por vía subcutánea El tratamiento con bombas de insulina o infusión subcutánea de insulina son otras alternativas de insulinoterapia intensiva. Las bombas de insulina están programadas para suministrar dosis basales de insulina de forma continua durante todo el día, con administración en embolada antes de las comidas En un principio, el tratamiento con bomba de insulina se reservaba para las personas con diabetes de tipo 1, pero hoy en día también las utilizan algunos pacientes que sufren el tipo 2 de esta enfermedad. Los pacientes que utilicen estas bombas deben estar muy bien informados sobre el tratamiento de la diabetes, en particular sobre la forma de contar los hidratos de carbono y sobre cómo deben ajustar las dosis de insulina. Algunas ventajas de las bombas de insulina son menos aumento de peso, menos hipoglucemia y mejor control de la hiperglucemia en ayunas. Fármacos de administración oral Sulfonilureas (glipizida, gliburida, glimepirida El mecanismo de acción de los fármacos del tipo sulfonilurea se basa en estimular la secreción de insulina mediante la fijación a un receptor de sulfonilureas específico en las células β pancreáticas. Esto cierra un canal del trifosfato de adenosina que depende del potasio, lo cual disminuye la afluencia de potasio y despolariza la membrana de las células β. Esto incrementa el flujo de calcio hacia las células β, activando un sistema citoesquelético que desplaza gránulos secretores hacia la superficie celular y excreta la insulina mediante exocitosis (130). Estos medicamentos deben comenzar a administrarse con la dosis mínima efectiva, y esta dosis debe ajustarse al alza cada 1 o 2 semanas, hasta que se alcance el control deseado. En los pacientes con diabetes de tipo 2 la concentración de glucosa plasmática en ayunas suele disminuir entre 60 y 70 mg/dl (3,3-3,9 mmol/l) y la de hemoglobina A 1c entre el 1,5 y el 2 %. Alrededor del 75 % de los pacientes tratados con una sulfonilurea no obtienen los efectos esperados y requieren la adición de un segundo fármaco de administración oral o una dosis de insulina antes de acostarse. Todas las sulfonilureas tienen un efecto reductor de la glucosa similar (82). Se diferencian en cuanto a su farmacodinámica y farmacocinética, y cada una tiene un inicio, un efecto máximo y una duración del efecto característicos. Cuando el fármaco alcanza su efecto máximo, la estimulación de la secreción de insulina pancreática también está en su punto máximo. Estos fármacos pueden provocar hipoglucemia cuando no hay suficiente glucosa en el torrente circulatorio en el momento de efecto máximo (tabla 10). El aumento de peso es otro posible efecto adverso de las sulfonilureas. Meglitinidas (repaglinida, nateglinida) Los fármacos del tipo meglitinida son secretagogos de la insulina, no sulfonilureas, que requieren la presencia de glucosa para tener efecto y actúan cerrando un canal del trifos- 100

16 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal Tabla 10. Fármacos de administración oral para el tratamiento de la diabetes Fármaco Efecto Riesgo de hipoglucemia Sulfonilureas Gliburida Estimulan la secreción pancreática de insulina Alto Glipizida Alto Glimepirida Moderado Meglitidinas Repaglinida Estimulan la secreción rápida de insulina por Bajo o moderado el páncreas en presencia de glucosa Nateglinida Bajo o moderado Biguanidas: metformina Bloquean la producción de glucosa en el hígado, Muy bajo aumentan la sensibilidad de los tejidos a la insulina Tiazolidinedionas Rosiglitazona Aumentan la sensibilidad de los tejidos a la insulina Muy bajo Pioglitazona Muy bajo Inhibidores de la α-glucosidasa Acarbosa Retardan la absorción de hidratos de carbono en el intestino, Bajo disminuyen las concentraciones máximas posprandiales de glucemia Miglitol Bajo Combinaciones de fármacos Metformina combinada con gliburida Combinan los efectos de los dos tipos de fármacos descritos Moderado (a causa de la gliburida) anteriormente Metformina combinada con glipizida Moderado (a causa de la glipizida) Metformina combinada con rosiglitazona Muy bajo fato de adenosina que depende del potasio (57). Son únicos, porque tienen una acción de inicio rápido y de corta duración, lo cual estimula una liberación breve de insulina. Por esta razón, las meglitinidas se toman antes de las comidas. La secreción de insulina aumenta con rapidez para igualar el aumento de la glucemia que se produce cuando se absorben hidratos de carbono en el intestino. Habitualmente, estos medicamentos disminuyen la concentración de hemoglobina A 1c entre el 1,7 y el 1,8 % de su valor inicial, y no producen efectos destacables sobre las concentraciones plasmáticas de lípidos (62). Algunos efectos adversos son aumento de peso e hipoglucemia ocasional, aunque el riesgo de hipoglucemia es considerablemente inferior al de las sulfonilureas. Biguanidas (metformina) La metformina es un fármaco del tipo biguanida de segunda generación que disminuye la glucemia porque reduce la producción de glucosa hepática (inhibición de la gluconeogenia) y la resistencia periférica a la insulina. En apariencia, el mecanismo de acción se produce principalmente en las mitocondrias de los hepatocitos, donde la metformina interfiere con la gestión intracelular del calcio, reduciendo la gluconeogenia y estimulando la expresión de los transportadores de la glucosa (84). La metformina induce aumentos en la actividad de la proteincinasa activada por el adenosinmonofosfato, que se asocian a una mayor eliminación de glucosa y a concentraciones más elevadas de glucógeno muscular (106). Los resultados del Diabetes Prevention Program indicaron que en las personas con alteraciones de la tolerancia a la glucosa o con alteraciones de la concentración de glucosa en ayunas la metformina reducía la incidencia de diabetes de tipo 2 en un 31% (88). Cuando se administra como tratamiento único, la metformina disminuye la concentración plasmática de glucosa en ayunas entre 60 y 70 mg/dl (3,3-3,9 mmol/l) y la de hemoglobina A 1c entre el 1,5 y el 2,0 %. La metformina disminuye las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y de c- LDL entre el 10 y el 15 %, y las concentraciones de c-hdl no se alteran o se incrementan ligeramente después del tratamiento con metformina. Las concentraciones séricas del inhibidor 1 del activador del plasminógeno, que suelen aumentar en los casos de diabetes de tipo 2, se reducen por el efecto de la metformina. La metformina no produce aumento de peso. Dado que la metformina no altera la secreción de insulina, se asocia con un riesgo muy bajo de hipoglucemia. Habitualmente, el tratamiento con metformina se inicia administrando 500 mg dos veces al día, que se toman con las dos comidas más abundantes, para minimizar la intolerancia gastrointestinal. Esta pauta se incrementa 500 mg/día cada semana para obtener el control glucémico deseado. La dosis máxima es mg/día. Los efectos adversos pueden ser malestar abdominal y diarrea. En algunos casos se ha observado lactoacidosis. Las contraindicaciones son disfunción renal, disfunción hepática, situaciones de hipoxia, infecciones graves y alcoholismo (84). Tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona) Los fármacos del tipo tiazolidinediona aumentan la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, son muy útiles para tratar a las personas con diabetes de tipo 2 cuyo principal problema fisiopatológico es la resistencia a la insulina. Los receptores activados por proliferador de peroxisoma son una subfamilia de la superfamilia de los receptores nucleares (formada por 48 receptores) y regulan la expresión de los genes en respuesta a la fijación de ligandos. El receptor γ activado por proliferador de peroxisoma es un factor de transcripción activado por las tiazolidinedionas (146). Durante la transactivación, que depende del ADN, el receptor γ activado por proliferador de peroxisoma forma un heterodímero con el recep- 101

17 Mealey y Ocampo tor X retinoide e identifica a los elementos de la respuesta específica al ADN en la región promotora de los genes diana. Finalmente, esto provoca la transcripción de los genes que son objetivo del receptor γ activado por proliferador de peroxisoma. El receptor γ activado por proliferador de peroxisoma se expresa principalmente en el tejido adiposo, donde regula los genes que participan en la diferenciación de los adipocitos, la absorción y el almacenamiento de ácidos grasos y la absorción de glucosa. También se encuentra en las células pancreáticas, el endotelio vascular y en los macrófagos. Las tiazolidinedionas actúan como sensibilizantes a la insulina en la musculatura y disminuyen el contenido de lípidos en el hígado (148). Los descensos en las concentraciones de triglicéridos se han observado con mayor frecuencia durante la administración de pioglitazona que durante la administración de rosiglitazona. En dosis máximas, estos fármacos disminuyen la concentración de hemoglobina A 1c entre el 1,0 y el 1,5 %. Sus efectos adversos pueden ser aumento de peso, retención de líquidos y aumento de la cantidad de plasma, así como ligeros descensos de la concentración de hemoglobina. Las tiazolidinedionas pueden provocar hepatotoxicidad y deben llevarse a cabo análisis sistemáticos de transaminasas. Es poco habitual que las tiazolidinedionas produzcan hipoglucemia. Inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa, miglitol) Estos medicamentos inhiben la capacidad de las enzimas (maltasa, isomaltasa, sacarasa y glucoamilasa) de las microvellosidades del intestino delgado para degradar los oligosacáridos y los disacáridos en monosacáridos (92). Los inhibidores de la α-glucosidasa desplazan la absorción de hidratos de carbono a partes más distales del intestino delgado y del colon, porque retardan la digestión de los hidratos de carbono, sin provocar una mala absorción, y disminuyen la velocidad con que la glucosa entra en la circulación sistémica. Esto proporciona más tiempo a las células para aumentar la secreción de insulina en reacción al incremento de la concentración plasmática de glucosa. Los inhibidores de la α-glucosidasa disminuyen la concentración plasmática de glucosa en ayunas entre 25 y 30 mg/dl (1,4-1,7 mmol/l) y la concentración de hemoglobina A 1c entre el 0,7 y el 1,0% (19). Algunos efectos adversos pueden ser distensión abdominal, malestar abdominal, diarrea y flatulencia. Estos fármacos no inducen hipoglucemia. No obstante, puesto que retardan la absorción de hidratos de carbono en el intestino, pueden alterar el momento o la dosis en que se administran otros medicamentos como la insulina o las meglitinidas. Combinación de fármacos de administración oral Los laboratorios farmacéuticos han empezado a comercializar combinaciones de fármacos de administración oral. Estos medicamentos combinan metformina con una sulfonilurea (glipizida o gliburida) o con una tiazolidinediona (rosiglitazona) Puesto que las sulfonilureas se asocian a la posibilidad de provocar hipoglucemia, las combinaciones de fármacos que contienen sulfonilureas pueden ser peligrosas. La combinación de fármacos que contiene rosiglitazona tiene un riesgo mínimo de producir hipoglucemia. Fármacos autorizados recientemente para tratar la diabetes Pramlintida, análogo de amilina (Symlin ) En los últimos años, se han comercializado fármacos nuevos para el tratamiento de la diabetes (140). La pramlintida, autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) en el año 2005, es un fármaco antihiperglucémico que se utiliza en el tratamiento de pacientes que también se tratan con insulina. Este fármaco es un análogo sintético de la hormona amilina (126). Habitualmente, la amilina se produce en las células del páncreas y se empaqueta junto con la insulina para su secreción. Esta hormona regula el vaciamiento gástrico, evita el aumento posprandial de glucagón plasmático y produce una sensación de saciedad, lo cual disminuye el aporte calórico y favorece la pérdida de peso. En la diabetes de tipo 1, la destrucción de las células β elimina la producción tanto de insulina como de amilina. La inyección de pramlintida reduce los aumentos posprandiales de glucosa y disminuye la agresión oxidativa celular, una de las causas principales de complicaciones diabéticas. El tratamiento de pramlintida con las comidas como complemento de la insulina incrementó el control glucémico a largo plazo sin provocar aumentos de peso en los pacientes con diabetes de tipo 1. Este fármaco también puede administrarse como complemento de la insulinoterapia en pacientes con diabetes de tipo 2, mejorando a largo plazo el control glucémico y del peso (75). Se ha demostrado que la pramlintida produce una reducción media de la concentración de hemoglobina A 1c del 0,7 % de su valor inicial (145). Se administra mediante inyección subcutánea dos veces al día (antes de las comidas importantes) en dosis de 15, 30, 45, 60, 90, o 120 μg. La pramlintida no puede mezclarse con la insulina, y debe inyectarse por separado. El primer efecto adverso de la pramlintida es la hipoglucemia, que puede llegar a ser grave. La FDA exige que el prospecto de envase de la pramlintida contenga un «aviso por incremento de riesgos» (black box warning) que identifique claramente el riesgo elevado de producir hipoglucemia. Exenatida (Byetta ) La exendina 4 es una hormona incretina que se aisló por primera vez a partir de las secreciones salivales del lagarto Heloderma suspectum (monstruo de Gila). El fármaco exenatida (un forma sintética de la exendina 4), cuya utilización se autorizó en Estados Unidos en el año 2005, es un péptido de 39 aminoácidos mimético de la incretina que produce efectos glucorreguladores similares a los del péptido 1 de tipo glucagón de la hormona animal incretina. Entre estas acciones se incluye aumento de la secreción de insulina dependiente de la glucosa, reducción de la secreción de excesiva de glucagón y gastroparesis (89). Las personas con diabetes de tipo 2 suelen perder la capacidad para producir grandes cantidades de insulina en respuesta al bolo de glucosa que se libera desde el intestino hacia el torrente circulatorio después de una comida. Esta circunstancia genera valores de glucemia posprandial muy elevados. La exenatida estimula la producción de insulina en el páncreas en respuesta a los aumentos posprandiales de la glucemia. Cuando se libera insulina y los valores de glucemia bajan, la exenatida permite que se se- 102

18 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal crete menos insulina en el páncreas, imitando la dinámica de la insulina de los pacientes no diabéticos. La exenatida se inyecta por vía subcutánea en dosis de 5 o 10 μg dos veces al día, administrada 1 hora antes de las comidas. Este fármaco puede añadirse al tratamiento con metformina o sulfonilurea, o a ambos en el caso de pacientes que manifiesten un control glucémico inferior al óptimo. Produce hipoglucemia cuando se administra con sulfonilureas. El efecto adverso más habitual son las náuseas. En un estudio a largo plazo, el tratamiento con exenatida produjo reducciones del peso corporal en función de la dosis (3 % con una dosis de 10 μg) que, al parecer, no se estabilizaron por completo hasta transcurridas 30 semanas (33). Las concentraciones de hemoglobina A 1c disminuyeron un promedio de 0,8% con una dosis de 10 μg. En otro estudio que comparaba el tratamiento con exenatida o insulina glargina en personas con diabetes de tipo 2, ambos tratamientos produjeron un descenso medio del 1,1 % en la concentración de hemoglobina A 1c (73). La exenatida se asoció a una reducción de peso de 2,3 kg, mientras que la insulina glargina se asoció con un aumento de peso de 1,8 kg durante los 6 meses que se prolongó el estudio. Diabetes y salud bucodental y periodontal Influencia de la diabetes en la salud bucodental El impacto de la diabetes mellitus sobre la cavidad bucal se ha investigado con detenimiento, y a continuación se revisará de forma breve. Existen numerosos datos experimentales que demuestran que la diabetes es un factor de riesgo de gingivitis y de periodontitis (98, 109). El grado de control glucémico es una variable importante en la relación entre la diabetes y las enfermedades periodontales, y las personas que presentan menor control tienen una mayor prevalencia y gravedad de inflamación gingival y destrucción periodontal (16, 48, 68, 77, 127, 135). Los resultados de estudios epidemiológicos a gran escala indican que en las personas con diabetes el riesgo de pérdida ósea alveolar y la pérdida de inserción aumentan hasta tres veces en comparación con las personas no diabéticas (43, 129). Estas observaciones han sido corroboradas por metaanálisis de estudios sobre diversas poblaciones con diabetes (109). En los análisis longitudinales, la diabetes aumenta el riesgo de pérdida ósea y de pérdida de inserción a lo largo del tiempo (134). Es posible que el grado de control glucémico sea un factor importante para determinar el riesgo. Por ejemplo, en un estudio epidemiológico a gran escala llevado a cabo en Estados Unidos (NHANES III), las personas con diabetes mal controlada manifestaban un riesgo 2,9 veces superior de padecer periodontitis, comparadas con las que no tenían diabetes; por el contrario, las que controlaban adecuadamente la diabetes no experimentaron ningún aumento de este riesgo (137). De la misma manera, en las personas con diabetes de tipo 2 mal controlada, el riesgo de pérdida ósea alveolar era 11 veces superior al cabo de 2 años, en comparación con los individuos de control no diabéticos (134). Por otra parte, los pacientes con diabetes de tipo 2 no experimentaron aumentos significativos en el riesgo de pérdida ósea longitudinal, en comparación con los controles no diabéticos. Muchos de los mecanismos mediante los cuales la diabetes afecta al periodonto son similares a los procesos fisiopatológicos de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes. Existen pocas diferencias entre los procesos microbiológicos subgingivales de los pacientes con periodontitis diabéticos y los de los no diabéticos (119, 150). Esto indica que las alteraciones en la respuesta inmunitaria inflamatoria del hospedador a los posibles organismos patógenos podría tener una importancia especial. Es posible que la diabetes altere la adherencia de los neutrófilos, la quimiotaxia y la fagocitosis, lo cual podría favorecer la persistencia bacteriana en la bolsa periodontal y aumentar considerablemente la destrucción periodontal (96, 97). Aunque en los casos de diabetes los neutrófilos suelen tener las funciones mermadas, estos pacientes pueden presentar un fenotipo hipersensible de los monocitos y los macrófagos, lo cual aumenta notablemente la producción de citocinas y de mediadores proinflamatorios (115, 116). Esta reacción hiperinflamatoria produce un aumento de las concentraciones de citocinas proinflamatorias en el líquido crevicular gingival. Éste es un trasudado sérico; en consecuencia, las concentraciones séricas elevadas de mediadores inflamatorios pueden reflejarse en concentraciones igualmente elevadas de estos mediadores en el líquido crevicular gingival. La concentración de citocinas en el líquido crevicular gingival se ha relacionado con el nivel de control glucémico en los pacientes diabéticos. En un estudio sobre personas diabéticas con periodontitis, las que presentaban concentraciones de hemoglobina A 1c > 8% presentaban concentraciones de IL-1β que prácticamente duplicaban las de las personas cuyas concentraciones de hemoglobina A 1c eran < 8% (44). En la diabetes, el efecto neto de estas alteraciones inmunitarias en el hospedador es un aumento de la inflamación periodontal, de la pérdida de inserción y de la disminución de la masa ósea. Las concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias en el contexto periodontal pueden ser importantes para el incremento de la destrucción periodontal que se observa en la mayoría de las personas con diabetes. La formación de productos finales de la glucación avanzada, un factor clave en muchas complicaciones diabéticas, también se produce en el periodonto, y sus efectos nocivos sobre otros sistemas de órganos también pueden verse reflejados en los tejidos periodontales (124). Asimismo, recientemente se identificó un aumento del 50 % en el ARN mensajero para el receptor de los productos finales de la glucación avanzada en los tejidos subgingivales de las personas con diabetes de tipo 2, en comparación con los controles no diabéticos (79). Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son elementos fundamentales para la homeostasis de los tejidos y para la cicatrización de heridas, y son producidas por todos los principales tipos de células del periodonto (114). La producción de MMP tales como la colagenasa se incrementa en muchos pacientes diabéticos, lo cual altera la homeostasis del colágeno y la cicatrización de heridas en el periodonto. Influencia de la infección periodontal sobre la diabetes Las enfermedades periodontales son de tipo inflamatorio y, como tales, pueden alterar el control glucémico de la misma manera que la obesidad, otra enfermedad inflamatoria. Los resultados de algunos estudios han demostrado que los pacientes diabéticos con infección periodontal tienen un mayor riesgo de que este control empeore a largo plazo, compa- 103

19 Mealey y Ocampo rados con los pacientes diabéticos que no sufren periodontitis (133). Puesto que las enfermedades cardiovasculares tienen una gran prevalencia entre las personas con diabetes, y porque las investigaciones indican que la enfermedad periodontal puede ser un factor de riesgo importante para el infarto de miocardio y el ictus, un ensayo longitudinal reciente analizó la influencia de la enfermedad periodontal sobre la mortalidad por diversas causas en más de 600 personas con diabetes de tipo 2 (118). En personas con periodontitis grave, el porcentaje de mortalidad a causa de cardiopatía isquémica fue 2,3 veces mayor que en las personas sin periodontitis o que sólo padecían esta enfermedad de forma leve, después de tener en cuenta los demás factores de riesgo conocidos. El porcentaje de mortalidad a causa de nefropatía diabética aumentó 8,5 veces en las personas con periodontitis grave. La mortalidad global a causa de cardiopatía o nefropatía fue 3,5 veces más elevada en las personas con periodontitis grave, lo que indica que la presencia de enfermedad periodontal conlleva un riesgo de mortalidad cardiovascular o renal en las personas con diabetes. Los ensayos de intervenciones periodontales indican posibles efectos metabólicos positivos del tratamiento periodontal en las personas con diabetes. Los resultados de distintos estudios sobre personas diabéticas con periodontitis han demostrado aumentos en el control glucémico después del raspado y alisado radicular combinado con tratamiento complementario con doxiciclina sistémica (65, 66, 101). La magnitud de este aumento suele oscilar entre el 0,9 y el 1,0 % en la prueba de la hemoglobina A 1c. En algunos estudios se asoció el tratamiento periodontal con mejoras en la salud periodontal, pero se observó un impacto mínimo sobre el control glucémico (2, 20). La mayoría de estos estudios utilizó sólo raspado y alisado radicular, sin tratamiento complementario con antibióticos. Contrariamente, en un estudio reciente sobre pacientes con diabetes de tipo 2 que mantenían un control glucémico adecuado y sólo presentaban gingivitis o periodontitis leve y localizada, se examinaron los efectos del tratamiento con raspado y alisado radicular sin antibióticos sistémicos (83). Un grupo de control de personas diabéticas con un grado similar de enfermedad periodontal no recibió ningún tratamiento. Después del tratamiento, los pacientes experimentaron una reducción del 50 % en la prevalencia de sangrado gingival y una reducción de la concentración media de hemoglobina A 1c desde 7,3 % hasta 6,5 %. En el grupo de control, que no recibió tratamiento periodontal, no se observó ningún cambio en cuanto al sangrado gingival, tal y como se esperaba, ni tampoco ninguna mejora en la concentración de hemoglobina A 1c. Estos resultados indican que los cambios en el grado de inflamación de las encías después de un tratamiento periodontal pueden reflejarse con cambios en el control glucémico. Distintos mecanismos explicarían el efecto de la infección periodontal sobre el control glucémico. Tal y como se ha explicado con anterioridad, la inflamación sistémica tiene una función importante en cuanto a la sensibilidad a la insulina y a la dinámica de la glucosa. Los datos experimentales indican que las enfermedades periodontales pueden inducir o mantener un estado inflamatorio crónico, como indican las concentraciones de proteína C reactiva, IL-6 y fibrinógeno que se observan en numerosas personas con periodontitis (24, 94). La inflamación induce resistencia a la insulina, y esta resistencia suele acompañar a las infecciones sistémicas. Se ha comprobado que las infecciones agudas no periodontales bacterianas y víricas aumentan la resistencia a la insulina y empeoran el control glucémico (117, 149). De igual manera, la infección periodontal puede acentuar el estado inflamatorio sistémico y agravar la resistencia a la insulina. El TNF-α, producido abundantemente por los adipocitos, aumenta la resistencia a la insulina, porque evita la autofosforilación del receptor de insulina e inhibe la señalación del segundo mensajero mediante la inhibición de la enzima tirosincinasa (50). La IL-6 es importante en la estimulación de la producción de TNF-α; en consecuencia, la mayor producción de IL-6 en la obesidad provoca un aumento de la concentración circulante tanto de IL-6 como de TNF-α. La infección periodontal puede inducir un aumento de las concentraciones séricas de IL-6 y TNF-α, y puede actuar de un modo parecido a la obesidad al inducir o agravar la resistencia a la insulina. Conclusiones En el consultorio odontológico es habitual atender a pacientes diabéticos. Para proporcionar una atención adecuada al paciente es necesaria la interacción activa entre el odontólogo y el médico. Conviene que los dentistas y demás profesionales sanitarios comprendan las metodologías diagnósticas y terapéuticas utilizadas en el tratamiento de la diabetes. Deben estar familiarizados con los parámetros de glucemia que se utilizan para establecer el diagnóstico y la evaluación del control glucémico de los pacientes. Es imprescindible conocer en profundidad los fármacos que suelen tomar este grupo de pacientes. El odontólogo debe conocer la forma en que estos fármacos influyen sobre el riesgo de hipoglucemia y debe ser capaz de solucionar estos acontecimientos cuando se produzcan en el consultorio. Conviene que los odontólogos informen a los pacientes y a sus médicos sobre las relaciones existentes entre la salud periodontal y el control glucémico, destacando el carácter inflamatorio de las enfermedades periodontales y los posibles efectos sistémicos de la inflamación periodontal. Trabajar con pacientes diabéticos puede representar un desafío, pero pueden lograrse buenos resultados cuando se establecen líneas de comunicación abierta y se brinda adecuada información al paciente. Periodontology 2000, Vol. 44, 2007, Bibliografía disponible en la versión electrónica de la revista: 104

20 Diabetes mellitus y enfermedad periodontal Brian L. Mealey y Gloria L. Ocampo Bibliografía 1. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998: 15: Aldridge JP, Lester V, Watts TLP, Collins A, Viberti G, Wilson RF. Single-blind studies of the effects of improved periodontal health on metabolic control in Type 1 diabetes mellitus. J Clin Periodontol 1995: 22: American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004: 27 (Suppl. 1): s72 s American Diabetes Association. Preventive foot care in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004: 27: s63 s American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus (Position Statement). 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