UNIVERSIDAD DE GRANADA FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO

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1 UNIVERSIDAD DE GRANADA FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO Lorena Olivencia Peña Granada 2011

2 Editor: Editorial de la Universidad de Granada Autor: Lorena Olivencia Peña D.L.: GR ISBN:

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6 Memoria conducente a la obtención del grado de doctor, presenta la licenciada en Medicina Dña. Lorena Olivencia Peña SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO. Dirigida por: Dra. Aurora Bueno Cavanillas, Catedrática del Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Granada. Codirectores: Dr. José Manuel Soto Blanco, doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada, Médico especialista en Medicina Intensiva y Facultativo Especialista del Área de Medicina Intensiva del Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias del Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Dra. Maria Eugenia Yuste Ossorio, doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada, Médico especialista en Medicina Intensiva y Facultativo Especialista del Área de Medicina Intensiva del Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias del Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Realizada en el: Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario San Cecilio de Granada

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8 Dra. Aurora Bueno Cavanillas, Catedrática del Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Granada. Dr. José Manuel Soto Blanco, doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada, Médico especialista en Medicina Intensiva y Facultativo Especialista del Área de Medicina Intensiva del Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias del Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Dra. Maria Eugenia Yuste Ossorio, doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada, Médico especialista en Medicina Intensiva y Facultativo Especialista del Área de Medicina Intensiva del Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias del Hospital Universitario San Cecilio de Granada. CERTIFICAN: Que bajo su dirección y coodirección, Dña. Lorena Olivencia Peña, ha realizado el trabajo: SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO, y que dicho trabajo reúne los requisitos necesarios para su presentación y defensa para poder optar al GRADO DE DOCTOR en Medicina. Y para que conste a efectos legales firman la presente en Granada a 19 de Diciembre de dos mil once. Fdo Dra. Aurora Bueno Cavanillas Fdo Dr. José Manuel Soto Blanco Fdo Dra.Mª Eugenia Yuste Ossorio

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10 A todos los que tanto me han enseñado

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12 AGRADECIMIENTOS Es mi deseo como sencillo gesto de agradecimiento, dedicarle mi Trabajo de Tesis, en primera instancia a mi familia, quienes permanentemente me apoyaron con espíritu alentador, contribuyendo incondicionalmente a lograr las metas y objetivos propuestos. A la Dra. Aurora Bueno Cavanillas, Catedrática del Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Granada y directora de ésta Tesis; porque sin su ayuda, apoyo y colaboración este trabajo no hubiera sido posible. Al Dr. José Manuel Soto Blanco y a la Dra. María Eugenia Yuste Ossorio, codirectores de ésta Tesis, por sus constantes muestras de interés y apoyo. A Alberto Fernández Carmona y Ana Rayo Bonor, residentes del Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario San Cecilio de Granada, por su gran dedicación e inestimable apoyo en todo momento en la recogida de datos. Al Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública por admitirme como doctorando permitiéndome la realización de éste estudio. Al Hospital Universitario San Cecilio por facilitarme los datos necesarios para la realización de éste trabajo. Y en particular a los Servicios de Medicina Intensiva y de Medicina preventiva. Por último, mi especial agradecimiento a todos los que tanto me han enseñado brindándome siempre su orientación con profesionalismo ético en la adquisición de conocimientos y afianzando mi formación como médico interno residente. Dadas las circunstancias adecuadas, sin más base que los sueños, la determinación y la libertad de intentarlo, personas muy corrientes hacen constantemente cosas extraordinarias (Dee Ward Hock)

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14 RELACIÓN DE ABREVIATURAS ACC/AHA ACTP AI AINE ARA-II Apo-A BRIHH CABG CI DM EC ECG EEC ESC FV HBPM HDL HNF HTA IAM IAMEST IAMSEST ICC ICP IECA IMC LDL NYHA OR SCA SCAEST SCASEST TnI TnT TIMI VLDL American College of Cardiology / American Heart Association Angioplastia coronaria transluminal percutánea Angina Inestable Antiinflamatorios no esteroideos. Antagonista de los receptores de aldosterona Apolipoproteína A Bloqueo de rama izquierda Cirugía de bypass aortocoronario. Cardiopatía isquémica Diabetes mellitus Enfermedad coronaria Electrocardiograma. Extensión de la enfermedad coronaria Sociedad Europea de Cardiología. Fibrilación ventricular Heparina de bajo peso molecular Lipoproteína de alta densidad. Heparina no fraccionada Hipertensión arterial Infarto Agudo de Miocardio Infarto Agudo de Miocardio con elevación del segmento ST Infarto Agudo de Miocardio sin elevación del segmento ST Insuficiencia cardíaca congestiva Intervención coronaria percutánea Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Índice de masa corporal Lipoproteína de baja densidad New York Heart Association. Odds ratio. Síndrome coronario agudo Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST Troponina I Troponina T Trombo lisis en el infarto de miocardio. Lipoproteína de muy baja densidad

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16 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO ÍNDICE 1. Introducción Definición y clasificación del síndrome coronario agudo Fisiopatología del síndrome coronario agudo La placa vulnerable Trombosis coronaria El paciente vulnerable Disfunción endotelial vasodilatadora Aterosclerosis acelerada Mecanismos secundarios Factores de riesgo de la enfermedad coronaria Edad y sexo Hipertensión arterial Dislipemias a) Hipercolesterolemia b) Hipertrigliceridemia c) Lipoproteína A Tabaquismo Diabetes mellitus Obesidad Menopausia Anticonceptivos orales Hiperhomocisteinemia Hiperandrogenismo Diagnóstico del síndrome coronario agudo Signos y síntomas en el síndrome coronario agudo Electrocardiograma de 12 derivaciones Biomarcadores Tratamiento del síndrome coronario agudo Tratamiento farmacológico del síndrome coronario agudo a) Tratamiento sintomático del síndrome coronario agudo b) Tratamiento antiagregante: Inhibidores de la agregación plaquetaria xv

17 ÍNDICE c) Tratamiento anticoagulante: Antitrombinas Tratamiento de re perfusión del síndrome coronario agudo a) Tratamiento de re perfusión del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST): fibrinólisis frente a ICP primaria b) Tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST): estrategia invasiva frente a estrategia conservadora Prevención secundaria Justificación y objetivos Justificación Objetivos Material y métodos Diseño de estudio Población de estudio Ámbito de estudio Periodo de estudio Variables de estudio Características demográficas y factores de riesgo Comorbilidades Presentación clínica al ingreso Insuficiencia Cardíaca al ingreso Procedimientos diagnósticos realizados Procedimientos terapéuticos de re perfusión o revascularización: fibrinólisis y/o intervención coronaria percutánea (ICP) Éxito de la intervención coronaria percutánea (ICP) Extensión de la enfermedad coronaria (EEC) Complicaciones de la intervención coronaria percutánea (ICP) Tratamiento médico administrado Pronostico corto plazo: insuficiencia cardíaca intrahospitalaria o muerte intrahospitalaria Pronostico a largo plazo: estado vital al año Fuentes de información Análisis estadístico Resultados Relación de figuras incluidas en el texto xvi

18 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO Figura 1. Factores de riesgo cardiovascular: edad Figura 2. Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, diabetes, dislipemia y tabaquismo Figura 3. Comorbilidad: cardiopatía isquémica previa, insuficiencia cardíaca previa e insuficiencia renal previa Figura 4. Presentación clínica: con/sin elevación de ST y con/sin insuficiencia cardíaca al ingreso Figura 5. Procedimientos diagnósticos realizados durante la hospitalización Figura 6. Complicaciones del intervencionismo coronario Figura 7. Eventos ocurridos durante la hospitalización (insuficiencia cardíaca y muerte intrahospitalaria) y mortalidad al año Relación de tablas incluidas en el texto Tabla 1. Características demográficas, clínicas, factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y comorbilidad de la población de estudio Tabla 2. Características demográficas, clínicas, factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y comorbilidad diferenciando entre SCACEST y SCASEST Tabla 3. Tratamiento de re perfusión o revascularización y extensión de la enfermedad coronaria (EEC) Tabla 4. Tratamiento de re perfusión o revascularización y extensión de la enfermedad coronaria (EEC) diferenciando entre SCACEST y SCASEST Tabla 5. Tratamiento médico administrado durante la hospitalización Tabla 6. Eventos ocurridos durante la hospitalización (insuficiencia cardíaca y muerte intrahospitalaria) y mortalidad al año, diferenciando entre SCACEST y SCASEST Tabla 7. Modelo de regresión logística con carácter predictivo de mortalidad hospitalaria de la población de estudio Discusión Conclusiones Bibliografía xvii

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20 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO 1.- INTRODUCCIÓN 19

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22 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO 1.- INTRODUCCIÓN Definición y clasificación del síndrome coronario agudo. El término síndrome coronario agudo (SCA) engloba tres diferentes entidades dentro de las manifestaciones de la enfermedad coronaria: el infarto de miocardio con elevación del ST (IMCEST), el infarto de miocardio sin elevación del ST (IMSEST), y la angina inestable (AI). El IMSEST y la AI se denominan conjuntamente con el término de SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST). La fisiopatología común en el SCA es la rotura o erosión de una placa aterosclerótica 1. Según las características electrocardiográficas (presencia o ausencia de elevación del ST), se puede encontrar dos categorías de pacientes: - Pacientes con dolor torácico agudo típico y elevación persistente (mayor de 20 minutos de duración) del segmento ST. Esta entidad se denomina SCA con elevación del segmento ST (SCACEST) y generalmente refleja una oclusión coronaria aguda total. En la mayoría de estos pacientes se desarrollará en último término un IAM con elevación del segmento ST (IAMCEST). El objetivo terapéutico es una re perfusión rápida, completa y sostenida de la arteria coronaria responsable mediante angioplastia primaria o tratamiento fibrinolítico. - Pacientes con dolor torácico agudo pero sin elevación persistente del segmento ST. Esta entidad se denomina SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) y suelen tener una depresión persistente o transitoria del segmento ST o una inversión de las ondas T, ondas T planas, seudonormalización de las ondas T o ausencia de cambios en el ECG cuando se presentan los síntomas. La estrategia inicial en estos pacientes es aliviar la isquemia y los síntomas, monitorizar al paciente con ECG seriados y repetir las determinaciones de los marcadores de necrosis miocárdica. En el momento de la aparición de los síntomas, el diagnóstico del SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) se concretará, según el resultado obtenido a partir de la determinación de las troponinas, en IAM sin elevación del segmento ST (IAMSEST) o angina inestable (AI). Los síndromes coronarios agudos (SCA) son la causa más común de arritmias malignas que derivan en muerte súbita de origen cardiaco. Los objetivos terapéuticos consisten en el tratamiento de las situaciones potencialmente 21

23 INTRODUCCIÓN mortales, como la fibrilación ventricular (FV) o la bradicardia extrema, y preservar la función ventricular izquierda y prevenir la aparición de una insuficiencia cardiaca minimizando la extensión del daño miocárdico. Estas recomendaciones hacen referencia a las primeras horas tras el inicio de los síntomas Fisiopatología del síndrome coronario agudo. La aterosclerosis es una enfermedad fibroproliferativa, inmunoinflamatoria y multifocal crónica de las arterias de tamaño mediano o grande, causada principalmente por una acumulación lipídica. La enfermedad arterial coronaria incluye dos procesos distintos: un proceso constante y apenas reversible que produce un estrechamiento luminal (aterosclerosis) gradual y lento, en décadas, y un proceso dinámico y potencialmente reversible que modifica la progresión lenta hacia una forma súbita e impredecible y causa una rápida oclusión coronaria parcial o completa (trombosis, vasospasmo o ambos). Por lo tanto, las lesiones coronarias sintomáticas contienen una mezcla variable de aterosclerosis crónica y trombosis aguda. Puesto que la naturaleza exacta de esta mezcla no se conoce en cada paciente, a menudo se utiliza el término aterotrombosis. Generalmente la aterosclerosis predomina en las lesiones que originan la angina estable crónica, mientras que la trombosis es el componente esencial de las lesiones que desencadenan los SCA 2,3. Los SCA son una manifestación de la aterosclerosis que pone en riesgo la vida del paciente y normalmente se precipita por la aparición de una trombosis aguda, inducida por la rotura o la erosión de una placa aterosclerótica, con o sin vasoconstricción concomitante, que produce una reducción súbita y crítica del flujo sanguíneo. En el complejo proceso de rotura de una placa, se ha demostrado que la inflamación es un elemento fisiopatológico clave. En casos esporádicos, los SCA pueden tener una etiología no aterosclerótica, como en la arteritis, el traumatismo, la disección, la tromboembolia, las anomalías congénitas, la adicción a la cocaína y las complicaciones del cateterismo cardiaco La placa vulnerable. La aterosclerosis no es un proceso lineal y continuo, sino más bien una enfermedad con fases alternativas de estabilidad e inestabilidad. Los síntomas súbitos e imprevistos parecen estar relacionados con la rotura de la placa. Las 22

24 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO placas que tienen mayor propensión a la inestabilidad y la rotura tienen un núcleo lipídico grande, baja densidad de células musculares lisas, alta concentración de células inflamatorias y una delgada cápsula fibrosa que recubre el núcleo lipídico, en contraste con las placas estables 4. La vulnerabilidad de la placa puede depender también del estrés circunferencial de la pared, la localización y el tamaño de la placa y el impacto del flujo contra la superficie luminal de la placa. Además de la rotura de la placa, la erosión de la placa es otro de los mecanismos subyacentes en los SCA. Cuando ocurre la erosión, el trombo se adhiere a la superficie de la placa, mientras que en los casos de rotura de la placa el trombo afecta a las capas más profundas que se encuentran bajo el núcleo lipídico. Este fenómeno puede contribuir al crecimiento y la progresión rápida de la placa cuando el trombo queda modificado por el remodelado positivo. Normalmente, la cápsula fibrosa contiene una alta concentración de colágeno de tipo I y puede resistir grandes tensiones sin llegar a romperse. A pesar de esto, se trata de una estructura dinámica, que se encuentra en un equilibrio continuo entre la síntesis de colágeno modulada por factores de crecimiento y su degradación por proteasas procedentes de los macrófagos activados. La apoptosis de las células musculares lisas también puede debilitar el tejido capsular y favorecer la rotura de la placa. Está bien demostrada en estudios anatomopatológicos la infiltración de macrófagos; la proporción de macrófagos en las placas rotas es 6-9 veces mayor que en las placas estables y se caracteriza por la presencia de linfocitos T activados en el lugar de la rotura de la placa, que pueden liberar diversas citocinas capaces de activar los macrófagos y promover la proliferación de las células musculares lisas 5. Estas células pueden producir proteasas que digieren la matriz extracelular. In vitro, los macrófagos inducen la digestión del colágeno obtenido a partir de cápsulas fibrosas humanas, y los inhibidores de las proteasas han demostrado ser capaces de bloquear este proceso. El riesgo de rotura de la placa depende de su composición y su vulnerabilidad (tipo de placa) y del grado de estenosis (tamaño de la placa) 6. Alrededor de tres cuartas partes de los trombos relacionados con el infarto se desarrollan en placas que causan una estenosis leve o moderada. Algunos segmentos del árbol coronario de apariencia normal según criterios angiográficos pueden 23

25 INTRODUCCIÓN albergar una carga aterosclerótica importante. En particular, las placas con un remodelado exterior importante o «agrandamiento compensatorio» pueden presentar capas finas y fibrosas y grandes depósitos de lípidos sin invasión de la luz del vaso. Sin embargo, la estenosis grave puede producir alteraciones de la placa que causen infarto tanto como la estenosis leve Trombosis coronaria. El papel fundamental de la trombosis en el desarrollo de los SCA se ha demostrado ampliamente a partir de datos de autopsias 7,8 y por detección angiográfica y angioscópica de los trombos en el lugar de la lesión causal. Además, la detección de marcadores de la generación de trombina y de la activación plaquetaria y la evidencia de mejoría con los tratamientos antitrombóticos han contribuido a nuestra comprensión del papel de la trombosis en los SCA. La trombosis coronaria en los SCA se suele desarrollar en el lugar de la placa vulnerable. El núcleo lipídico expuesto tras la rotura de la placa es muy trombogénico y tiene una elevada concentración de factor tisular. La trombosis se induce en el lugar de la rotura o erosión de la placa y puede conducir a cambios rápidos en el grado de estenosis que pueden causar una oclusión total o subtotal del vaso. El trombo es rico en fibrina y completamente oclusivo en los casos de IAMCEST, mientras que es rico en plaquetas y parcial o intermitentemente oclusivo en los SCASEST. La trombolisis espontánea puede explicar la intermitencia de episodios de oclusión/suboclusión vascular trombótica y la consecuente isquemia transitoria. Un trombo rico en plaquetas en el lugar de la rotura de la placa puede fragmentarse en partículas pequeñas que, a su vez, pueden embolizar y ser arrastradas hasta ocluir arteriolas y capilares. Estos émbolos plaquetarios pueden causar pequeñas áreas de necrosis en el miocardio irrigado por el vaso de origen, con lo que produce la liberación de marcadores de necrosis miocárdica 7, El paciente vulnerable. Hay cada vez más evidencia tanto experimental como clínica de la naturaleza difusa de las placas inestables en los pacientes con SCA. En este tipo de pacientes se ha documentado la existencia de múltiples sitios de rotura de la placa con o sin trombosis intracoronaria, junto con concentraciones elevadas 24

26 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO de varios marcadores sistémicos de inflamación y trombosis, así como una activación del sistema de coagulación 9.10,11. Se ha descrito que la hipercolesterolemia, el tabaquismo y el aumento de la concentración de fibrinógeno contribuyen a la inestabilidad en estos pacientes, lo que conduce a las complicaciones trombóticas. El concepto de inestabilidad generalizada tiene implicaciones terapéuticas importantes porque, más allá de las estrategias de revascularización focales, estos pacientes deberían recibir tratamiento sistémico para estabilizar el perfil de alto riesgo que puede causar episodios isquémicos recurrentes Disfunción endotelial vasodilatadora. Cambios menores en el tono coronario pueden afectar de forma importante al riego sanguíneo miocárdico y causar un flujo insuficiente durante el ejercicio o el reposo. El vasospasmo ocurre sobre todo en el lugar donde se encuentran las placas ateroscleróticas, en las que las plaquetas y los trombos intracoronarios liberan localmente sustancias vasoconstrictoras como la serotonina, el tromboxano A2 y la trombina. Se ha demostrado que el endotelio es un órgano multifuncional cuya integridad es esencial para la modulación normal del tono. La disfunción endotelial está ligada al pronóstico y se desenmascara por la vasoconstricción inducida por acetilcolina y metacolina 12,13. El prototipo de obstrucción coronaria dinámica como causa de SCA es la angina variante de Prinzmetal, en la que el vasospasmo coronario es el principal determinante de una abrupta reducción del flujo. Esto suele ocurrir en los puntos de estenosis crítica o subcrítica Aterosclerosis acelerada. El daño endotelial severo parece ser el episodio crítico inicial que causa la proliferación de las células musculares lisas en la aterosclerosis acelerada. Este fenómeno va seguido por una intensa activación de las plaquetas y la formación de un trombo que conduce a un estrechamiento coronario de progresión rápida. Un estudio angiográfico de pacientes que estaban en la lista de espera para revascularización coronaria percutánea ha demostrado que la progresión rápida de estenosis aterosclerótica preexistente es relativamente común, y que el riesgo derivado de las estenosis complicadas es mayor que el de las lesiones no complicadas

27 INTRODUCCIÓN Mecanismos secundarios. Diversos mecanismos extracardiacos pueden causar un aumento crítico en el consumo miocárdico de oxígeno por encima del umbral de suministro, lo que facilitaría la aparición de un episodio de SCA con o sin estenosis coronaria preexistente. Los mecanismos relacionados con un aumento del consumo miocárdico de oxígeno son la fiebre, la taquicardia, la tirotoxicosis, el estado hiperadrenérgico, la aparición de un estrés emocional súbito y el aumento de la poscarga ventricular izquierda (hipertensión, estenosis aórtica), mientras que los relacionados con una disminución de la liberación de oxígeno en el miocardio son la anemia, la metahemoglobinemia y la hipoxemia. Se ha demostrado que algunos desencadenantes, como el estrés, el ejercicio físico vigoroso, la falta de sueño o comer en exceso, pueden precipitar el inicio de un SCA Factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular. Los mayores factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (alta presión sanguínea, altos niveles de colesterol sanguíneo, y hábito de fumar), están asociados positivamente con el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiovascular, y causa de mortalidad en hombres y mujeres 17. Estos factores de riesgo además tienden a presentarse en combinación, no de forma aislada Edad y sexo Aunque la incidencia de enfermedad coronaria aumenta conforme aumenta la edad 18, existe un rango de edad para el desarrollo de coronariopatía en la mujer. Después de los 60 años de edad la enfermedad coronaria constituye la principal causa de muerte entre las mujeres 18. En este grupo de edad, una de cada cuatro mujeres (al igual que uno de cada cuatro hombres) fallecen por enfermedad coronaria. En promedio, la enfermedad se presenta en las mujeres de ocho a diez años después que en los hombres 19. La edad promedio para el primer IAM es a los 52 años en los hombres mientras que en las mujeres es a los 64 años Hipertensión arterial La hipertensión arterial (HTA) es el mayor factor de riesgo para la enfermedad coronaria y está asociada con un aumento del riesgo de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Las mujeres con síndromes coronarios agudos 26

28 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO tienen mayor incidencia de HTA que los hombres (54,6% vs 45,9%, p< 0,001) 21. La cardiopatía hipertensiva, en conjunto con la aterosclerosis coronaria, es capaz de condicionar insuficiencia cardiaca, arritmias malignas y muerte súbita. Aunque la etiología de la HTA no obedece a una causa única, en su fisiopatología intervienen diversos factores: la producción de agentes vasoactivos por parte del endotelio, el sistema renina-angiotensinaaldosterona, las cininas y prostaglandinas, la resistencia a la insulina y las hormonas sexuales 22. La mayor frecuencia de hipertensión arterial en las mujeres después de la menopausia se ha relacionado con una menor producción endotelial de óxido nítrico Dislipemias a) Hipercolesterolemia El colesterol se transporta en la sangre unido a las lipoproteínas. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se denominan también lipoproteínas aterogénicas, porque favorecen el desarrollo de la aterosclerosis, mientras que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se consideran antiaterogénicas porque previenen dicho desarrollo. Esta función antiaterogénica incluye su papel en el transporte inverso del colesterol y sus propiedades antioxidantes 24. Tanto en hombres como en mujeres existe una asociación directa entre los niveles séricos de colesterol y el riesgo de cardiopatía isquémica: a mayores niveles de colesterol total existe un mayor riesgo de desarrollar coronariopatía. El perfil lipídico en las mujeres es distinto al que presentan los hombres. Las mujeres tienen unos niveles de HDL superiores a los de los hombres en todos los periodos de la vida, y estas concentraciones se reducen solo mínimamente a partir de la menopausia. Según los datos del estudio Framingham 25, un aumento de 10 mg/dl en el colesterol HDL comporta una reducción del 50% al 41% del riesgo coronario en las mujeres. Al diferenciar a las mujeres menores y mayores de 65 años, se observó en ambos grupos un aumento del riesgo relativo para la mortalidad por EC cuando las cifras de colesterol total superaban 240 mg/dl, en comparación con valores inferiores a 200 mg/dl. Los valores de HDL inferiores a 50 mg/dl se asociaban a un riesgo mayor que los superiores a 60 mg/dl. En las mujeres de menos de 65 años, las cifras de LDL 27

29 INTRODUCCIÓN por encima de 160 mg/dl, predecían el riesgo de EC frente a las cifras inferiores de 140 mg/dl, pero no ocurría igual en las mujeres menores de 65 años 25. Los niveles de colesterol total aumentan conforme aumenta la edad. Sin embargo, en las mujeres existen cambios específicos en los niveles de colesterol y de sus subfracciones en relación a la menopausia. Así, el nivel de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-ldl) es menor en las mujeres premenopáusicas en relación a las mujeres de la misma edad pero postmenopáusicas, y menor también que en los hombres de la misma edad 26. Los niveles de LDL aumentan después de la menopausia al mismo tiempo que disminuyen los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (c- HDL), lo cual indudablemente contribuye al desarrollo de enfermedad coronaria 27. Aunque durante mucho tiempo se creía que las mujeres no necesitaban de tratamiento hipocolesterolémico, actualmente se considera que las mujeres con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia deben recibir un tratamiento para reducir colesterol tan intensivo como los hombres, sobre todo cuando se trata de mujeres postmenopáusicas. Este tratamiento retrasa la progresión de las lesiones coronarias, evita la formación de nuevas lesiones y reduce complicaciones coronarias futuras 28. b) Hipertrigliceridemia El papel de los niveles elevados de triglicéridos como factor de riesgo para enfermedad cardiovascular aún está sometido a controversia a pesar de que las investigaciones llevan ya más de 30 años. La mayoría de los estudios epidemiológicos que valoran la asociación entre los niveles elevados de triglicéridos y el desarrollo de enfermedad coronaria han revelado una correlación positiva. Esta asociación parece ser más significativa en las mujeres que en los hombres 29. Por otra parte, hay estudios 30 que indican que los niveles elevados de triglicéridos acompañados de niveles bajos de c-hdl, son un fuerte predictor del riesgo de padecer enfermedad coronaria. En la mujer los niveles altos de triglicéridos se presentan como un factor de riesgo coronario en mujeres postmenopáusicas y especialmente cuando las concentraciones son superiores a 400 mg/dl. 28

30 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO c) Lipoproteína A La lipoproteína A es una molécula que viaja en la sangre y que consiste en un núcleo de colesterol, fosfolípidos y apoproteína B-100. Este núcleo tiene la misma estructura que las LDL; la única diferencia entre la lipoproteína A y las LDL es que la primera tiene, además de la ApoB-100, otra apolipoproteína denominada apolipoproteína A (Apo-A). Esta molécula de Apo-A tiene una gran similitud con el plasminógeno, por ello se ha propuesto que uno de los principales mecanismos a través del cual se incrementa el riesgo de enfermedad coronaria es por interferir con la generación de plasmina, necesaria para el proceso de fibrinolisis60. Los niveles de lipoproteína-a están determinados genéticamente 31. Los niveles de lipoproteína-a se relacionan de forma directamente proporcional con la incidencia del IAM 32. El riesgo relativo de IAM se eleva en aquellos individuos que tienen niveles elevados de lipoproteína-a y LDL. Sin embargo, aún no se ha demostrado el papel de las concentraciones altas de lipoproteína- A en pacientes con niveles normales de lípidos 32. La lipoproteína-a es un contribuyente de EC en mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas menores de 65 años Tabaquismo. El tabaquismo constituye la principal causa modificable de enfermedad arterial coronaria en la mujer, aunque tal vez la más difícil de eliminar. En los EEUU más del 50% de los infartos de miocardio en mujeres de mediana edad son atribuibles al tabaquismo 33. El riesgo de enfermedad arterial coronaria es particularmente más elevado en mujeres que fuman en relación a los hombres que lo hacen: las mujeres fumadoras tienen diez veces mayor riesgo de padecer un IAM que los hombres fumadores 34. El tabaquismo multiplica por más de dos la incidencia de coronariopatía y aumenta la mortalidad secundaria de EC aproximadamente un 70%. En los fumadores activos existe una clara relación dosis-respuesta entre el número de cigarrillos fumados actualmente y el riesgo de coronariopatía, así el riesgo de IAM aumenta 2,5 veces en las mujeres que fuman de 1 a 4 cigarrillos/día. El riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres mayores que toman anticonceptivos orales se incrementa de forma muy importante si se asocia al tabaquismo, inclusive ante niveles normales de colesterol y sin ningún otro 29

31 INTRODUCCIÓN factor de riesgo asociado 35. También se ha observado que el consumo de tabaco reduce la edad de la menopausia en una media de 1.5 a 2 años y la mayor duración del estado menopáusico puede aumentar el riesgo coronario. El riesgo de enfermedad coronaria (EC) desciende rápidamente después de abandonar el tabaco Diabetes mellitus La Diabetes Mellitus es un factor de riesgo muy importante para el desarrollo de enfermedad coronaria (EC). Las mujeres diabéticas tienen tasas de EC similares a las de los hombres con la misma enfermedad. A menudo, pacientes con DM pueden tener una EC asintomática y, el primer signo puede ser un IAM o la muerte cardíaca 36. La DM es un potente predictor de riesgo cardiovascular en las mujeres e incrementa las posibilidades de presentar una enfermedad coronaria de 3-7 veces 37. Las mujeres mayores de 45 años tienen el doble de probabilidad que los hombres de sufrir DM. La mortalidad entre las mujeres diabéticas que sufren un IAM es más alta que las no diabéticas 36. La American Heart Association, le concede el doble de importancia a la DM en las mujeres a la hora de calcular el riesgo de EC 38. Aproximadamente del 75% al 80% de las personas con DM tipo II morirán de enfermedad cardiovascular 36,39. Lundberg y col 40 encontraron un riesgo relativo de IAM de 2,9 en hombres diabéticos y de 5,0 en mujeres, mientras que en el estudio Framingham 41, el riesgo de un evento coronario en una mujer diabética era de 5,4 veces superior que en una mujer no diabética. La mortalidad total fue cuatro veces mayor en los hombres con DM y siete veces mayor en las mujeres con DM cuando se compararon con la población no diabética 40. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual se observa lo anterior. También existen diferencias en cuanto a los predictores de coronariopatía entre los sujetos diabéticos dependiendo del sexo. Lloyd y col 42 encontraron que para la enfermedad arterial coronaria son diferentes entre hombres y mujeres con DM insulino-dependientes. La actividad física, la relación cintura/cadera y la sintomatología depresiva fueron predictores de riesgo de EC solo en mujeres, mientras que la nefropatía diabética solo lo fue de EC en hombres

32 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO Obesidad La prevalencia de obesidad se ha incrementado tanto en hombres como en mujeres en la última década; de hecho, más del 30% de las mujeres blancas son obesas. La obesidad en las mujeres se iguala a la masculina en la quinta década de vida y la supera a partir de la sexta 38. La obesidad, particularmente con adiposidad central, es un factor de riesgo importante de cardiopatía coronaria en la mujer. Con la finalidad de establecer un criterio más objetivo en el diagnóstico de la obesidad se ha diseñado el índice de masa corporal o índice de Quetelet (peso en kg dividido por la altura en metros al cuadrado (kg/m2). Los estudios de la National Health and Nutricional Examination Survey (NHANES I) han definido el sobrepeso como el índice de masa coroporal igual o superior a 27,8 para los hombres y de 27,3 en las mujeres. La obesidad empeora diversos factores de riesgo coronario, como la hipertensión, la DM y la hipercolesterolemia, y es un predictor de episodios de EC tanto en hombres como en mujeres 43. La obesidad por sí misma se asocia con niveles más elevados de triglicéridos séricos y de colesterol unido a LDL, así como con niveles disminuidos de colesterol unido a HDL. Además la obesidad se asocia con aumento de las cifras de presión tanto sistólica como diastólica. Se ha demostrado que los cambios en el peso corporal se asocian significativamente con el riesgo de desarrollar hipertensión arterial, sobre todo en mujeres menores de 45 años de edad Menopausia La menopausia se define como la desaparición definitiva de la menstruación durante un año de amenorrea, como resultado de la pérdida de la función ovárica 45. La menopausia rara vez ocurre antes de los 35 años de edad o después de los 55; el promedio de edad durante la cual sobreviene la menopausia es de 50 años 46. La incidencia de enfermedad coronaria en las mujeres premenopáusicas es mucho menor que en las mujeres postmenopáusicas de la misma edad. Sin embargo esta incidencia se incrementa considerablemente después de los 50 años, lo que sugiere una relación directa entre la disminución de estrógenos endógenos y el desarrollo de la enfermedad coronaria. No obstante, algunos investigadores no están de acuerdo con esta explicación ya que señalan que el 31

33 INTRODUCCIÓN riesgo de CI se incrementa por efecto de la edad, no por efecto de la menopausia 47. En mujeres premenopáusicas con angina inestable se ha observado una variación cíclica en la frecuencia de la isquemia miocárdica y la función endotelial. Esta variación está asociada con la alteración de las hormonas, especialmente estrógenos, durante el ciclo menstrual 48. La incidencia de HTA sistémica se incrementa en las mujeres postmenopáusicas 49 con los consecuentes efectos sobre la aterosclerosis. La convergencia de diversos hechos sirvió para destacar el interés del tratamiento hormonal postmenopáusico como medida preventiva coronaria en las mujeres, aunque en la actualidad no es muy recomendable por provocar un aumento de efectos adversos, según el ensayo clínico Women s Health Initiative (WHI, Iniciativa para la Salud de las Mujeres) 50. Dicho ensayo se diseñó únicamente para establecer los beneficios y riesgos a largo plazo del tratamiento hormonal sustitutivo con respecto a la prevención de enfermedad cardiovascular, debiéndose suspender por la presentación frecuente de acontecimientos adversos graves en las mujeres tratadas, recomendándose, por tanto que la terapia hormonal sustitutiva no debe utilizarse para la prevención a largo plazo de la enfermedad cardiovascular Anticonceptivos orales Los anticonceptivos hormonales orales producen diversos efectos que pudieran estar relacionados con un mayor riesgo para la enfermedad arterial coronaria en la mujer, ya que elevan los niveles de c-ldl, disminuyen los niveles de c- HDL, provocan alteraciones en la resistencia a la insulina, disminuyen la tolerancia a la glucosa, elevan los niveles de angiotensinógeno, tienen un efecto trombogénico importante y producen una elevación moderada de la presión arterial, aunque generalmente dentro de rangos normales. Estos preparados son más trombogénicos que aterogénicos y en la actualidad no constituyen un factor de riesgo para la enfermedad coronaria 51, excepto cuando los toma una mujer añosa y fumadora, ya que en este grupo de mujeres el riesgo de enfermedad arterial coronaria se eleva hasta en 20,8 veces 52. Es más, existe un aumento del riesgo de IAM cuando los contraceptivos se combinan con el hábito tabáquico, principalmente en mujeres mayores de 35 años. Por el contrario, no existe evidencia de que una baja 32

34 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO dosis oral de contraceptivos incremente el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres por debajo de los 30 años o en fumadoras sin otros factores de riesgo cardiovascular. También se ha observado que las mujeres hipertensas sin tratamiento incrementan su riesgo de enfermedad arterial coronaria si fuman y toman anticonceptivos hormonales Hiperhomocisteinemia Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína constituyen un factor de riesgo para la enfermedad arterial coronaria 53. La homocisteinuria se refiere a un grupo de defectos raros de nacimiento del metabolismo de homocisteína que da lugar a concentraciones elevadas circulantes (mayor de 100 μmol/l) y de homocisteína urinaria, producto del metabolismo de la metionina. Una característica de los pacientes con esta condición es la enfermedad vascular prematura Hiperandrogenismo Birdsall y col. 54 encontraron una relación directa entre las mujeres con ovarios poliquísticos y la enfermedad arterial coronaria, al encontrar en este grupo de mujeres lesiones coronarias de mayor gravedad. En estas mujeres se observan niveles más elevados de testosterona libre, péptido C, y triglicéridos, con cifras más bajas de c-hdl y cierto grado de resistencia a la insulina. 33

35 INTRODUCCIÓN Diagnóstico y estratificación del riesgo en el síndrome coronario agudo. Se han publicado guías de práctica clínica sobre el diagnóstico y tratamiento del SCA con y sin elevación del ST por la Sociedad Europea de Cardiología 55 y el Colegio Americano de Cardiología (ACC) conjuntamente con la Sociedad Americana de Cardiología (AHA) 56,80,81. Las recomendaciones diagnósticas que exponemos a continuación están de acuerdo con estas guías. Figura 1. Diagnóstico del SCA con y sin elevación del segmento ST Signos y síntomas en el síndrome coronario agudo. La presentación clínica típica de los SCA es la presión retroesternal o pesadez («angina») que irradia hacia el brazo izquierdo, el cuello o la mandíbula y puede ser intermitente (normalmente dura varios minutos) o persistente. Este tipo de dolencia se puede acompañar de otros síntomas como diaforesis, náuseas, dolor abdominal, disnea y síncope. No obstante, no son infrecuentes las presentaciones atípicas de los SCA, como dolor epigástrico, indigestión de aparición reciente, dolor torácico transfixiante, dolor torácico con características pleuríticas o disnea creciente. Los síntomas atípicos se observan más 34

36 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO frecuentemente en los pacientes ancianos, en las mujeres y en los pacientes con diabetes 57,58. La ausencia de dolor torácico puede conducir a que no se diagnostique la enfermedad o a un tratamiento insuficiente. La taquicardia, la hipotensión o la insuficiencia cardiaca durante la presentación indican un mal pronóstico y requieren un diagnóstico y un tratamiento rápidos. Es importante identificar las circunstancias clínicas que pueden exacerbar o precipitar la aparición de SCASEST, como anemia, infección, inflamación, fiebre y trastornos metabólicos o endocrinos (sobre todo tiroideos). Cuando el paciente está sintomático, hay varias características clínicas que aumentan la probabilidad de un diagnóstico de enfermedad coronaria y, por lo tanto, de SCA, como la edad avanzada, el sexo masculino y la aterosclerosis conocida en territorios no coronarios, como en el caso de la enfermedad periférica o la enfermedad arterial carotídea. La presencia de factores de riesgo, en especial diabetes mellitus e insuficiencia renal, así como manifestaciones previas de enfermedad coronaria, por ejemplo IM previo, intervención coronaria percutánea (ICP) o cirugía de derivación aortocoronaria, también aumentan la probabilidad de SCA. No obstante, todos estos factores son no específicos, de manera que no se debe sobrestimar su valor diagnóstico Electrocardiograma de 12 derivaciones Un electrocardiograma de doce derivaciones es clave en la evaluación de un SCA. En el caso de un IMCEST, indica la necesidad de una terapia de reperfusión inmediata [intervención coronaria percutánea primaria (ICP primaria) o fibrinólisis extrahospitalaria]. Ante la sospecha de un SCA, un ECG de 12 derivaciones debe realizarse y ser interpretado lo antes posible tras el primer contacto con el paciente, para facilitar un diagnóstico precoz y establecer las medidas oportunas Biomarcadores En presencia de una historia sugestiva, la ausencia de elevación del ST en el ECG y unas concentraciones elevadas de biomarcadores (troponina T, troponina I, CK, CK-MB y mioglobina) caracterizan el IMSEST y lo distinguen del IMCEST y de la angina inestable (AI) respectivamente. Es de elección la determinación de troponinas específicas del miocardio. Las concentraciones 35

37 INTRODUCCIÓN elevadas de troponinas son particularmente útiles para identificar a los pacientes con riesgo aumentado de eventos adversos Tratamiento del síndrome coronario agudo. El objetivo clínico del tratamiento en el SCA consiste en disminuir la isquemia y evitar o al menos disminuir la muerte, el infarto del miocardio, la reiteración de los dolores isquémicos y las complicaciones derivadas de la isquemia miocárdica. El objetivo fisiopatológico es mejorar la perfusión miocárdica, y realizar la apertura de la arteria lo antes posible, así como disminuir las necesidades de oxígeno del miocardio. Para esto, combatiremos el trombo que obstruye parcialmente la arteria, trataremos la lesión aterosclerótica subyacente y realizaremos el tratamiento antiisquémico indicado en cada caso. Figura 2. Algoritmo de tratamiento del SCA con y sin elevación del ST. *Prasugrel, dosis de carga de 60 mg, puede ser una alternativa al clopidogrel en pacientes con IMCEST e ICPP programada, comprobada no historia de ACVA o accidentes isquémicos transitorios. En el momento de la realización de éste estudio, ni prasugrel y ticagrelor todavía no habían sido aprobados como una alternativa al clopidogrel. 36

38 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO Tratamiento farmacológico del síndrome coronario agudo. El tratamiento farmacológico tiene dos pilares: el anti-isquémico, dirigido fundamentalmente a eliminar el dolor (nitratos, morfina, oxigeno, B- bloqueantes ) y anti-trombótico (incluye los fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes), dirigido a permeabilizar la arteria coronaria, y que la libera del componente obstructivo trombótico. Este trombo, formado tanto de plaquetas como de trombina, exige un tratamiento con un doble objetivo. Por un lado, evitar la formación de nuevo trombo y prevenir el crecimiento o la progresión y, por otro lado, incluso disolver el ya formado. El objetivo es, por tanto, prevenir la formación de trombina, evitar la agregación plaquetaria y anticoagular el trombo ya formado. El tratamiento antitrombótico, salvo raras excepciones, es un componente principal para el tratamiento no sólo de la fase aguda, en donde puede existir una rotura de placa, sino para estabilizar la fase crónica de la enfermedad. a) Tratamiento sintomático o antiisquémico del síndrome coronario agudo: Nitratos. La nitroglicerina es un tratamiento efectivo frente al dolor isquémico y posee efectos hemodinámicos. El principal beneficio terapéutico probablemente esté relacionado con los efectos venodilatadores, que producen una reducción en la precarga miocárdica y el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, lo que da lugar a una disminución en el consumo miocárdico de oxígeno. Además, los nitratos producen dilatación tanto de las arterias coronarias normales como de las ateroscleróticas y aumentan el flujo coronario colateral. La nitroglicerina puede considerarse si la presión arterial sistólica es superior a 90 mmhg y el paciente continua con dolor torácico. También es útil la nitroglicerina en el tratamiento del edema agudo de pulmón. Los nitratos no deben usarse en pacientes con hipotensión (presión sistólica < 90 mmhg), en particular si se combina con bradicardia, ni en pacientes con infartos de localización inferior y sospecha de afectación del ventrículo derecho. El uso de nitratos en estas circunstancias puede disminuir la tensión arterial y el gasto cardiaco. Morfina La morfina es el analgésico de elección para el dolor refractario a los nitratos y también posee efectos tranquilizantes, haciendo innecesarios en la mayoría de 37

39 INTRODUCCIÓN los casos los sedantes. Dado que la morfina es un venodilatador, aporta beneficio adicional en los pacientes con congestión pulmonar. La dosis inicial de 3-5 mg intravenosos, puede ser repetida cada pocos minutos hasta el alivio del dolor. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) deben evitarse como analgésicos debido a sus efectos protrombóticos 60. Oxígeno Monitorizar la saturación arterial de oxígeno (SaO2) mediante un pulsioxímetro guiará la necesidad de suplementos de oxígeno. Estos pacientes no necesitan oxígeno suplementario si no están hipoxémicos. Datos limitados sugieren que el oxígeno a alto flujo puede ser dañino en pacientes con infarto de miocardio no complicado 61,62,63. El objetivo es alcanzar una saturación de oxígeno del 94-98%, o del 88-92% en los pacientes con riesgo de insuficiencia respiratoria hipercapnica 64. Bloqueadores beta Los bloqueadores beta inhiben de forma competitiva los efectos miocárdicos de las catecolaminas circulantes. En los SCA, los principales beneficios de los bloqueadores beta están relacionados con sus efectos en los receptores β1, que producen una disminución del consumo miocárdico de oxígeno. Los bloqueadores beta están recomendados en los SCA en ausencia de contraindicaciones y, normalmente, son bien tolerados 65. En la mayoría de los casos, el tratamiento oral es suficiente. La frecuencia cardiaca diana para un buen efecto del tratamiento debe estar entre 50 y 60 lat/min. Los pacientes con una alteración significativa de la conducción auriculoventricular, historia de asma o disfunción ventricular izquierda aguda no deben recibir bloqueadores beta. Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAS) El uso de IECA está ahora claramente establecido en pacientes con la fracción de eyección (FEVI) afectada ( 40%) o que han sufrido insuficiencia cardiaca en la fase inicial. El uso de IECA en la fase inicial del IAMCEST indica que este tratamiento es seguro, se tolera bien y está asociado a una pequeña pero significativa reducción de la mortalidad a los 30 días, beneficio que se observa especialmente durante la primera semana 66. La administración de IECA debe iniciarse en las primeras 24 h siempre que no haya contraindicaciones. Hay 38

40 SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN LA MUJER. DIFERENCIAS DE GÉNERO diversidad de opiniones en cuanto a si deben administrarse a todos los pacientes o sólo a los pacientes con alto riesgo. b) Tratamiento antiagregante: Inhibidores de la agregación plaquetaria Ácido acetilsalicílico (AAS) Grandes estudios controlados aleatorizados han demostrado un descenso de la mortalidad con la administración de AAS ( mg) en pacientes hospitalizados con un SCA. Algunos han sugerido una reducción de la mortalidad si su administración se realiza precozmente 67,68. Por lo tanto, debe administrarse AAS tan pronto como sea posible en todos los pacientes con sospecha de SCA salvo constancia de una alergia conocida al AAS. El AAS puede ser administrado por el primer sanitario que le asista, por un testigo o por los teleoperadores de los SME según los protocolos locales de actuación. La dosis inicial de AAS masticable es de mg. Otras formas de AAS (soluble, i.v.) pueden ser tan efectivas como los comprimidos masticables. Inhibidores de los receptores ADP plaquetarios Las tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel) y la ciclopentiltriazolopirimidina (ticagrelor) inhiben el receptor de ADP de manera irreversible, lo que reduce aún más la agregación plaquetaria producida por el AAS. Administrado junto con heparina y AAS en pacientes con SCASEST, el clopidogrel ha demostrado mejorar el pronóstico de estos pacientes 69,70. El clopidogrel debe administrarse lo antes posible junto con AAS y un fármaco con efecto antitrombina en todos los pacientes con un SCASEST. Si se opta por una estrategia conservadora, una dosis de 300 mg es la adecuada. Si se prefiere una estrategia invasiva con ICP, se recomienda una dosis de 600 mg. Prasugrel o ticagrelor pueden ser utilizados en lugar de clopidogrel. Aunque no existen grandes estudios sobre el uso del clopidogrel en pacientes con un IMCEST previamente a la realización de una estrategia invasiva (ICP primaria), es probable que sea beneficioso. Dado que el grado de inhibición de la agregación plaquetaria es más profunda con una dosis mayor, se recomienda una dosis de carga de 600 mg administrada lo antes posible en todo paciente con IMCEST en el que vaya a realizarse una ICP. Prasugrel o ticagrelor pueden usarse en sustitución del clopidogrel antes de una ICP programada. Los pacientes con un IMCEST tratados con fibrinolisis deben recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg 39