Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes. con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. características, factores de riesgo y pronóstico

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1 05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 5 ARTÍCULO DE REVISIÓN Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: características, factores de riesgo y pronóstico ARTURO HUERTA GARCÍA 1,2, MÓNICA GUERRERO PÉREZ 1 Y NÉSTOR SOLER PORCAR 1 1 Servicio de Neumología. Centro de Investigación Biomédica en Red-Enfermedades Respiratorias (CibeRes, CB06/06/0028). Hospital Clínic de Barcelona. 2 Servicio de Urgencias Medicina. Hospital Clínic de Barcelona. Introducción La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una patología grave que se ha asociado a un incremento en la frecuencia de hospitalización en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 1. Los pacientes con NAC y EPOC comparados con los pacientes con solo NAC han mostrado tener peor pronóstico en términos de gravedad de la NAC 2, ingresos en la unidad de cuidados intensivos y mortalidad 3. Características clínicas: dependen del fenotipo, de las células o de ambos? A diferencia de lo que sucedería en una población de individuos sanos, los pacientes con EPOC tienen unos mecanismos de defensa locales del microambiente alveolar y una respuesta inmune innata alterada 4. Esto motiva que algunos microorganismos (patógenos y potencialmente patógenos), que son eficazmente eliminados en individuos sanos, puedan multiplicarse en la luz bronquial en pacientes con EPOC y colonizarlos 5. En el ámbito celular, hay algunos factores que pueden explicar que la expresión clínica de la infección en la EPOC sea diferente. El estudio de Gutiérrez et al. 6 mostró que la activación de los macrófagos alveolares en el microambiente pulmonar es diferente cuando se compara con lo que sucede con estas mismas células en circulación periférica. Mientras unos pacientes con EPOC manifiestan la respuesta a la infección como un infiltrado neumónico, otros lo harán con las características clínicas de una agudización de la EPOC (AEPOC). En este estudio, los macrófagos se obtuvieron de muestras de esputo de pacientes con NAC y mostraron incremento en la expresión de biomarcadores inflamatorios con activación de la vía clásica de los M1, en los pacientes con NAC y EPOC. Sin embargo, los autores observaron una moderada expresión, no significativa, de citoquinas, especialmente TNFalfa, con ausencia de activación de las vías M1 o PubEPOC. 2013;5:5-10 5

2 05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 6 M2. Estas diferentes activación y respuesta de los macrófagos podrían depender del fenotipo y podrían estar relacionadas entre sí con el patrón inflamatorio periférico específico de los pacientes con NAC y EPOC. En las obras publicadas se describe, sin embargo, que los pacientes con EPOC tienen además una deficiencia inmunitaria en términos de eliminación de bacterias, particularmente en la respuesta de fagocitosis de los macrófagos alveolares y macrófagos derivados de los monocitos para patógenos comunes en las vías respiratorias, en especial bacterias 4. Esta actividad fagocito-reducida, probablemente relacionada con una adaptación crónica, no se ha correlacionado ni se suprime con el uso de corticoides inhalados, lo que sugiere que es innata en pacientes con EPOC. La NAC asociada a EPOC constituye una entidad que no es fácil de distinguir claramente, y cuyo diagnóstico suele ser complicado basándose solamente en las características clínicas, ya que la fiebre, la leucocitosis, la presencia de esputo y la elevación de los reactantes de fase aguda son características que pueden ser comunes a ambos procesos. Incluso durante la evaluación y con la ayuda de una radiografía de tórax, hay pacientes enfisematosos (o pacientes con EPOC con alguna disrupción parenquimatosa) con infiltrados pulmonares dudosos en los que finalmente no se acaba de aclarar la diferencia clínica entre ambos procesos 7. Para poder caracterizar la gravedad de los pacientes con NAC, comúnmente se utilizan algunas escalas que ayudan en la decisión del sitio de ingreso, ya sea en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en una sala de hospitalización convencional, o bien si puede ser tratado de manera ambulatoria. De estas escalas, una de las más utilizadas es la PSI (Pneumo nia Severity Index) 8, un modelo pronóstico de la gravedad de la NAC. Mientras que algunas neoplasias o la diabetes mellitus puntúan alto en este índice, parece ser que la EPOC no se asocia con un riesgo más elevado de la mortalidad, a pesar de que al hacer la estratificación de factores de riesgo se agrupó de manera conjunta con el asma o la enfermedad pulmonar intersticial. Si la EPOC es una enfermedad que empeora o protege cuando se presenta asociada a una NAC es un hecho que a día de hoy sigue siendo controvertido y ha sido sujeto de debate en diversas series de pacientes. En un estudio prospectivo español, la mortalidad fue del 8 %, lo que no parece estar por encima de las tasas reportadas para la población general 9. En consecuencia, en un subanálisis de un ensayo clínico aleatorizado, la mortalidad fue del 8 %, y no fue mayor en los pacientes con EPOC hospitalizados con NAC. Sin embargo, el número de pacientes era limitado y la proporción de pacientes con EPOC fue mayor de lo habitual (57 %) 10. En una serie grande de pacientes con NAC no respondedores al tratamiento, Menéndez et al. 11 encontraron que la EPOC es un factor protector contra el fracaso del tratamiento con antibióticos iniciales. En consecuencia, recientemente se ha publicado que, en una serie que incluye miles de pacientes hospitalizados con NAC, la mortalidad de la EPOC fue la más baja (10 %) en comparación con otras varias comorbilidades, con una mortalidad de hasta el 25 % 12. Por el contrario, en un estudio observacional retrospectivo de los EE. UU. que incluía 744 pacientes, 215 de los cuales tenían EPOC, hubo una mayor mortalidad a los 30 y 90 días en los pacientes con EPOC en comparación con aquellos sin EPOC (10,6 % frente a 8,7 %) 13. Del mismo modo, en un estudio multicéntrico prospectivo de 710 pacientes (244 con EPOC), la EPOC constituyó un factor de riesgo independiente para la mortalidad en los pacientes con NAC (odds ratio 2,62) 14. Recientemente se ha publicado una serie que caracteriza la respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con NAC y con NAC asociada a EPOC 15. Las características epidemiológicas de los pacientes descritas en este estudio con referencia a los pacien- 6 PubEPOC. 2013;5:5-10

3 05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 7 tes con NAC y EPOC fueron específicas y distintas de otros pacientes con solo NAC. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con NAC y EPOC, según lo informado por otros autores, parecen peores de acuerdo con las escalas de neumonía específica que están relacionadas principalmente con la edad, el sexo (mayor porcentaje de hombres) y el número de comorbilidades. Sin embargo, en una evaluación detallada de las características de gravedad clínica al ingreso en el hospital (la PaO 2 /FiO 2, la estancia intrahospitalaria, el ingreso en la UCI y la necesidad de ventilación mecánica no invasiva), no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Esta aparente «incongruencia» con respecto a la gravedad en los pacientes con NAC y EPOC sugiere que las escalas de PSI y CURB-65 podrían no ser tan buenos marcadores, y esto indicaría que la EPOC probablemente debería considerarse dentro de un apartado diferente cuando se evalúan las escalas de gravedad de la neumonía comunitaria. Este estudio también demostró que existen patrones de respuesta inflamatoria sistémica que son propios de cada uno de estos procesos y específicos de la enfermedad. En el espectro del diagnóstico etiológico, los autores describen una mayor prevalencia de P. aeruginosa en el grupo con NAC y EPOC (tabla 1). Quizá el deterioro del parénquima pulmonar y/o las vías respiratorias constituya un factor de riesgo para infección, debido en parte al uso crónico y previo de corticoides 16. Factores de riesgo de neumonía en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: no todo son los corticoides En diversas series de pacientes, es habitual encontrar factores de riesgo asociados a la presencia de Tabla 1. Diagnóstico microbiológico de la neumonía adquirida en la comunidad de acuerdo a la presencia o ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Patógeno NAC (n = 112) NAC + EPOC (n = 58) S. pneumoniae 44 (39) 25 (43) 0,389 S. aureus 5 (4) 4 (7) 0,413 H. influenzae 3 (3) 3 (5) 0,337 M. catarrhalis 0 (0) 1 (2) 0,143 L. pneumophila 15 (13) 2 (3) 0,068 Otros atípicos 18 (16) 4 (7) 0,155 Virus respiratorios 3 (3) 0 (0) 0,243 P. aeruginosa 4 (4) 8 (14) 0,009 Enterobacterias 4 (4) 5 (9) 0,123 Anaerobios 6 (5) 3 (5) 0,925 A. niger 1 (1) 0 (0) 0,493 NAC: neumonía adquirida en la comunidad. Adaptado de Crisafulli et al. 15. p PubEPOC. 2013;5:5-10 7

4 05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 8 NAC y EPOC: edad (>65 años), índice de masa corporal bajo (<25), función pulmonar deteriorada (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV 1 ] < 40 %), uso de oxigenoterapia domiciliaria crónica y uso de terapia nebulizada 17. Estos factores de riesgo, tradicionalmente descritos en series de neumonía comunitaria, parecen sumarse a los ya descritos habitualmente en las series de AEPOC, como el tabaquismo previo o activo, el sexo masculino y comorbilidades como insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica avanzada y enfermedades neurológicas y hepáticas. La edad habitualmente constituye un factor de riesgo con «asociación positiva», pues, al ser la prevalencia más elevada en este grupo de pacientes (>65 años), una vez el paciente acude a solicitar atención a los servicios sanitarios, la sospecha diagnóstica suele ser más alta 18, con lo que el tratamiento antibiótico suele instaurarse antes. En relación al tabaquismo, la literatura médica es sistemática en presentarlo como un factor de riesgo en los pacientes con EPOC para desarrollar NAC o AEPOC 19. Una de las teorías más aceptadas acerca del daño del tabaco se relaciona con la respuesta que el epitelio respiratorio proporciona (como primera barrera celular) a irritantes inhalados. Estas células, a través de la producción de mediadores inflamatorios, probablemente inician la quimiotaxis y la acumulación de un patrón específico de células inflamatorias, incluidos los neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Esta inflamación pulmonar es amplificada por el estrés oxidativo y las proteasas, y en última instancia conduce a que se acentúen los cambios patológicos observados en la EPOC, en concreto, bronquitis crónica y enfisema 20. El humo del cigarrillo ha demostrado que compromete la integridad del epitelio respiratorio, de particular relevancia para la defensa del huésped, proporcionando a los patógenos un punto de entrada en el tejido. Corticoides inhalados: el debate continúa Desde la publicación del estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) en , mucho se ha escrito sobre la eficacia y la seguridad de las combinaciones de los agonistas beta de larga acción con corticoides inhalados y su posible asociación con el desarrollo de neumonía. En un estudio de análisis post hoc sobre los resultados del estudio TORCH en 6184 pacientes durante 3 años, Crim et al. 22 encontraron una asociación entre el uso de fluticasona, sola o en combinación con salmeterol, y el riesgo de desarrollo de neumonía. Singh et al. 23 concluyeron en un metanálisis con pacientes que el uso durante al menos 24 semanas de corticosteroides inhalados incrementa el riesgo relativo (RR) en 1,60 para desarrollar neumonía y un riesgo relativo de 1,71 para adquirir neumonía grave. Otro de los estudios sobre este tema es el metanálisis de Drummond et al. 24, en el que la población total de pa - cientes mostró un RR de 1,34 para desarrollar neumonía estando bajo tratamiento con corticoides inhalados. Estos dos metanálisis mostraban la presencia de algunos subgrupos de pacientes más vulnerables: a) pacientes con FEV 1 < 50 %; b) pacientes que estaban recibiendo grandes dosis de corticoides inhalados, y c) pacientes que recibieron ciclos cortos de corticoide inhalado y luego lo suspendieron. Aunque estos estudios hayan corroborado esta asociación, el mayor riesgo de NAC no se corresponde con mayor mortalidad por neumonía. Recientemente se ha descrito que, en pacientes con EPOC bajo tratamiento con corticoides inhalados, las complicaciones pulmonares de la NAC son menos frecuentes que en la población sin EPOC, con menos frecuencia de derrame paraneumónico y empiema 25. En un subanálisis del mismo estudio, la terapia previa con corticoides inhalados se 8 PubEPOC. 2013;5:5-10

5 05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 9 asoció de forma independiente con un menor número de complicaciones pulmonares. Aunque la EPOC se incluyó en el análisis, no se asocia de forma independiente con complicaciones pulmonares, por lo que la hipótesis del potencial efecto protector de este grupo podría estar relacionada con el uso de corticoides inhalados 26. Actualmente existen en el mercado dos productos que combinan un corticoide inhalado y un agonista beta-2 de acción prolongada en un inhalador de polvo seco: budesonida/formoterol y flutica sona/salmeterol. Estos tratamientos parecen ser igualmente eficaces en la disminución de las exacerbaciones y la mejora de la calidad de vida en pacientes con EPOC 1. Este estudio observacional identificó una asociación vinculada con la dosis entre el corticoide inhalado y una mayor incidencia de ingresos hospitalarios relacionados con la neumonía y la mortalidad en pacientes ancianos con COPD. A día de hoy, los estudios publicados que el tema de corticoides inhalados sigue siendo controvertido, aunque parece ser que el uso de los mismos modula la respuesta inflamatoria en la EPOC; si bien puede ser un factor de riesgo para NAC, cuando sucede, no suele tener complicaciones graves. Pronóstico Las tasas de mortalidad durante el corto plazo y largo plazo descritas en las obras publicadas son similares en NAC y en NAC asociado a EPOC, lo que confirma la falta de efecto de la EPOC en el pronóstico de los pacientes con NAC 9,25. En el estudio de Crisafulli et al. 15, tampoco se encontró una diferencia en la mortalidad durante la hospitalización y a los 30 días, 90 días y un año. Sin embargo, sí se describieron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de reingreso hospitalario al mes, a los 90 días y al año (más altas en el grupo de NAC asociado a EPOC). Conclusiones La NAC en pacientes con EPOC sigue siendo una entidad clínica frecuente y presente en la práctica clínica diaria. Todavía quedan muchas incógnitas por resolver, tales como el uso de dosis altas de corticoides inhalados en la aparición de NAC, el uso de corticoides endovenosos y/o orales en la modulación de la respuesta y la mortalidad en subgrupos especiales (obesos, ancianos, etc.). El incremento con creces del coste social y sanitario de ambas enfermedades invita a seguir haciendo estudios sobre la asociación de estas dos patologías en un mismo paciente. Bibliografía 1. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, Stallberg B, Stratelis G, Goike H, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting beta2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ. 2013;346:f Torres A, Dorca J, Zalacain R, Bello S, El-Ebiary M, Molinos L, et al. Community-acquired pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a Spanish multicenter study. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154(5): Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006;28(2): Taylor AE, Finney-Hayward TK, Quint JK, Thomas CM, Tudhope SJ, Wedzicha JA, et al. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD. Eur Respir J. 2010;35(5): Cabello H, Torres A, Celis R, El-Ebiary M, Puig De la BJ, Xaubet A, et al. Bacterial colonization of distal airways in healthy subjects and chronic lung disease: a bronchoscopic study. Eur Respir J. 1997;10(5): Gutierrez P, Closa D, Piner R, Bulbena O, Menendez R, Torres A. Macrophage activation in exacerbated COPD with and without community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2010;36(2): Huerta A, Crisafulli E, Menendez-Villanueva R, Marti - nez R, Soler N, Guerrero M, et al. Pneumonic and non- PubEPOC. 2013;5:5-10 9

6 05_pubepoc:Maquetación 1 19/07/13 10:16 Página 10 pneumonic exacerbations of COPD: Systemic inflammatory response and Clinical Characteristics. Chest [En prensa]. 8. Falcone M, Corrao S, Venditti M, Serra P, Licata G. Performance of PSI, CURB-65, and SCAP scores in predicting the outcome of patients with communityacquired and healthcare-associated pneumonia. Intern Emerg Med. 2011;6(5): Snijders D, van der EM, de GC, Boersma W. The influence of COPD on mortality and severity scoring in community-acquired pneumonia. Respiration. 2010; 79(1): Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006;28(2): Menendez R, Torres A, Zalacain R, Aspa J, Martin Villasclaras JJ, Borderias L, et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax. 2004;59(11): Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(2): Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify lowrisk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997;336(4): Molinos L, Clemente MG, Miranda B, Alvarez C, del Busto B, Cocina BR, et al. Community-acquired pneumonia in patients with and without chronic obstructive pulmonary disease. J Infect. 2009;58(6): Crisafulli E, Menendez R, Huerta A, Martinez R, Montull B, Clini E, et al. Systemic inflammatory pattern of patients with community-acquired pneumonia with and without COPD. Chest. 2013;143(4): Garcia-Vidal C, Almagro P, Romani V, Rodriguez- Carballeira M, Cuchi E, Canales L, et al. Pseudomonas aeruginosa in patients hospitalised for COPD exacerbation: a prospective study. Eur Respir J. 2009;34(5): Mullerova H, Chigbo C, Hagan GW, Woodhead MA, Miravitlles M, Davis KJ, et al. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respir Med. 2012; 106(8): Masotti L, Ceccarelli E, Cappelli R, Barabesi L, Forconi S. Community-acquired pneumonia in elderly patients and length of hospitalization. Arch Intern Med. 2000; 160(17): Bauer CM, Morissette MC, Stampfli MR. The influence of cigarette smoking on viral infections: translating bench science to impact COPD pathogenesis and acute exacerbations of COPD clinically. Chest. 2013;143(1): Pant S, Walters EH, Griffiths A, Wood-Baker R, Johns DP, Reid DW. Airway inflammation and anti-protease defences rapidly improve during treatment of an acute exacerbation of COPD. Respirology. 2009;14(4): Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8): Crim C, Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J. 2009;34(3): Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169(3): Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300(20): Liapikou A, Polverino E, Ewig S, Cilloniz C, Marcos MA, Mensa J, et al. Severity and outcomes of hospitalised community-acquired pneumonia in COPD patients. Eur Respir J. 2012;39(4): Sellares J, Lopez-Giraldo A, Lucena C, Cilloniz C, Amaro R, Polverino E, et al. Influence of previous use of inhaled corticoids on the development of pleural effusion in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(11): PubEPOC. 2013;5:5-10