CURSO DE POSGRADO EN SALUD REPRODUCTIVA Y BIOLOGÍA A DE LA REPRODUCCIÓN

Transcripción

1 FASGO HIE Organización Mundial de la Salud Centro Rosarino de Estudios Perinatales Fundación Ginebrina Para la Formación y la Investigación Médica CURSO DE POSGRADO EN SALUD REPRODUCTIVA Y BIOLOGÍA A DE LA REPRODUCCIÓN Centro Rosarino de Estudios Perinatales Rosario - Argentina

2 FASGO HIE REVISIONES SISTEMÁTICAS TICAS

3 2004

4 2004 Evaluación n crítica de revisiones sistemá Abalos E, Carroli G, Mackey ME, Bergel E Centro Rosarino de Estudios Perinatales,, Rosario, Argentina Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS (No.6), Ginebra, OMS/RHR/02.1S, 2003 Meta-an análisis, una valiosa técnica t de evaluación Carroli G, Lede R Actualizaciones Tocoginecológicas gicas 1993; 4: 46-50

5 2004 Improving the quality of reports of meta-analyses analyses of randomised controlled trials: the QUORUM statement Moher D, Cook DJ, Eastwood S et al for the Quorum Group Lancet 1999; 354:

6 2004 REVISIÓN SISTEMÁTICA TICA Síntesis formal de diferentes investigaciones (similar diseño o metodológico) que poseen una misma variable independiente y una misma variable dependiente, que se agrupan con el objetivo de conocer la dirección n y magnitud del efecto con menor sesgo y mayor precisión

7 2004 REVISIÓN SISTEMÁTICA TICA Es la búsqueda b y evaluación n cualitativa de los estudios primarios mediante métodos m explícitos y reproducibles META-AN ANÁLISIS Síntesis cuantitativa de los resultados de dos o más s estudios primarios que dan respuesta a una misma hipótesis mediante un mismo diseño

8 2004 JUSTIFICACIÓN Si una intervención n muestra cierto beneficio en una I.C.A., luego una intervención n similar en otra I.C.A. también será de beneficio, y aunque estos beneficios no sean de la misma magnitud en cada estudio, es probable que por el azar tiendan a apuntar en una misma dirección

9 2004 REVISIONES SISTEMÁTICAS TICAS Objetivos y criterios de elegibilidad Búsqueda de ICAs Caracterís y calidad de las ICAs Aplicación n de criterios de elegibilidad Reunión n del conjunto de datos de las ICAs Meta-an análisis Análisis sensibilidad Resumen crítico

10 2004 CONSTRUCCIÓN Las deben ser conducidas con rigor científico Hipótesis previamente establecidas Protocolo con procedimientos y extracción n de conclusiones

11 2004 Tratamiento con drogas antihipertensivas en la hipertensión n leve a moderada durante el embarazo Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson- Smart DJ In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software.

12 2004 HIPÓTESIS Ha sido puesta a prueba en todas o algunas de las ICAs consideradas para el meta-an análisis Derivada de observaciones o datos experimentales obtenidos de otras ICAs Derivada luego de una revisión n de datos de las ICAs

13 2004 OBJETIVOS Determinar los posibles efectos, riesgos y efectos colaterales del tratamiento con drogas en la hipertensión n leve a moderada en el embarazo Evaluar los efectos de los diferentes regímenes alternativos de drogas

14 2004 INTERVENCIÓN Cualquier anti-hipertensivo vs.. placebo vs.. no tratamiento Un anti-hipertensivo comparado con otro

15 2004 CRITERIOS DE SELECCIÓN ICA Mujeres embarazadas con HT leve/moderada ( /90 169/ mmhg) con o sin proteinuria Una o más drogas anti-ht vs.. no tratamiento,, placebo, u otra droga anti-ht.

16 2004 CRITERIOS DE SELECCIÓN Puntos finales: Maternos: Hipertensión n severa Proteinuria / pre-eclampsia eclampsia Fetoneonatales: Muerte perinatal PEG Nacimiento pretérmino rmino

17 2004 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDAB Objetivo Evitar Sesgo de Selección Sesgo de publicación Sesgo de referencia

18 2004 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDAB China, 1991: Quian X, Observation on treatment of Hypertension Syndrome of Pregnancy with Ligustrazine Chung-Hsi-I-Chieh-Ho-Tsa-Chih1991; 11(9):

19 2004 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDAB Rusia, 1993: Osadchaia O, The clinical and hemodynamic aspects of using peripheral vasodilators in hypertension in pregnant women Akush-Ginekol-Mosk 1993; 2:16-20

20 2004 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDAB La búsqueda b bibliográfica debe ser sistemática, tica, exhaustiva y explícita Búsqueda en sistemas de archivos electrónicos de publicaciones de medicina general. Ej. Medline, Lilacs, Embase Búsqueda en sistemas de bases de datos focalizados en el tema a tratar. Ej. Cochrane Library, BSR

21 2004 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDAB Búsqueda manual sistemática tica en publicaciones Descubrimiento informal en discusiones, conferencias, congresos Correspondencia a expertos, investigadores y editores

22 2004 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDAB Cochrane Pregnancy and Childbirth Group of Trials Register (CCTR) Búsqueda independiente en CCTR, Medline y Embase hipertens* pre-eclamp* eclamp* preeclamp* preclamp* pregnan*

23 2004 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD Luego de haber reunido toda la bibliografía posible los estudios que no acuerdan con los requisitos del protocolo se rechazan, mientras que aquellos que acuerdan se aceptan para su inclusión n en la Revisión Sistemática tica y en los casos que existan dudas se piden aclaraciones a los autores

24 2004 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD Citas identificadas y escrutinizadas (n=186) ICAs Potencialmente relevantes (n=75) Estudios excluídos (n=35) Estudios incluídos (n=40) Sin datos clínicos (n=10) Casi-aleatorizados (n=10) Misma familia de drogas (n=8) Otros (n=7) Abalos y cols. (2001)

25 2004 CALIDAD METODOLÓGICA Control del sesgo en la asignación n de la intervención Teléfono (***) Droga Pre-codificada ( ** ) Sobre cerrado ( * ) No enmascaramiento ( )

26 2004 CALIDAD METODOLÓGICA Control del sesgo en la evaluación n del punto final Enmascaramiento completo. Punto final fuerte (***) Enmascaramiento incompleto ( **) No enmascaramiento. punto final débild ( * )

27 2004 CALIDAD METODOLÓGICA Control del sesgo en el análisis de los resultados Todos los pacientes según grupo asignado (***) Análisis con pequeña a pérdida p de pacientes ( **) Otros tipos de análisis ( * )

28 2004 EVALUACIÓN N DE LACALIDAD METODOLÓGICA Evaluación de la calidad metodológica hecha en forma independiente por dos revisores (EA, LD) Los revisores no estuvieron enmascarados acerca de los autores, fuentes de los artículos, ni resultados Las discrepancias se resolvieron por discusión De ser necesario, un tercer revisor fue consultado (WS) Los datos neonatales fueron chequeados por DHHS Abalos y cols.. (2001)

29 2004 CALIDAD METODOLÓGICA Generación de la aleatorización 10 (25%) Ocultamiento de la asignación Adecuado 5 (13 %) No claro 33 (82 %) Inadecuado 2 ( 5 % ) Tamaño o muestral 5 (12%)

30 2004 SINTESIS CUANTITATIVA DE LOS RESULTADOS Análisis estratificado dentro de cada estudio con un estimado y sus respectivos intervalos de confianza Combinación n de los resultados individuales en un estimado del efecto total Este tipo de análisis se realiza mediante el método de Mantel-Haenzel Haenzel-Peto

31 2004 INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS Cuales fueron los resultados generales de la revisión? Que grado de precisión n tenían los resultados? Los resultados de los estudios son uniformes (homogéneos o heterogéneos)?

32 2004 RESULTADOS

33 2004 Cualquier anti-hipertensivo vs.. nada/placebo (24 Estudios,, 2915 Mujeres)

34 2004 HIPERTENSIÓN N SEVERA 17estudios 2155 mujeres RR= 0.52 (0.41 to 0.64) Abalos y cols. (2001)

35 2004 TOTAL DE MUERTES FETALES O NEONATALES 23 estudios 2727 mujeres RR= 0.71 (0.46 to 1.09) RR= 0.12 (0.02 to 0.92) Abalos y cols. (2001)

36 2004 HETEROGENEIDAD

37 2004 *

38 2004 CAUSAS DE HETEROGENEIDAD Sesgos Biológicas Azar

39 2004 CAUSAS DE HETEROGENEIDAD Sesgos Selección Sesgo de publicación Sesgo de localización Idioma Sesgo de base de datos Sesgo de referencia Sesgo de publicación n múltiplem Sesgo de reporte de datos

40 2004 CAUSAS DE HETEROGENEIDAD Sesgos Datos Diseño o metodológico incorrecto (validez interna-externa) externa) (ICA, meta-an análisis) Análisis incorrecto (ICA, meta-an análisis) Mediciones disímiles del punto final Fraude

41 2004 CAUSAS DE HETEROGENEIDAD Biológicas Intensidad de la intervención Riesgo basal de la población Azar

42 2004 DIAGNÓSTICO DE HETEROGENEIDAD Biológico o Metodológico Se observan diferencias en los resultados que pueden ser explicados por la biología o los sesgos Estadístico stico Test Q de Cochran (p< 0.10) Test I² (Baja: 25%; Mediana Funnel Plots Visual Mediana: : 50%; Alta: 75%)

43 2004 LUGAR % 91% Industrializados 33 estudios 3464 mujeres % 9% En desarrollo 7 estudios 333 mujeres 0 Estudios Mujeres

44 2004 AÑO O DE PUBLICACIÓN % 47% 45% 60-70's (3 estudios) 80's (19 estudios) 90's (18 estudios)

45 2004 DEFINICIÓN N DE HIPERTENSIÓN LEVE A MODERADA TAD 90mmHg 28 (70%) TAD 95mmHg 5 (13%) TAD 85mmHg 2 ( 5%) TAD 100mmHg 2 ( 5%) Otra 3 ( 7%)

46 2004 OTRAS CARACTERÍSTICAS Esfigmomanómetro metro de cero móvilm 4 (10%) Ruido de Korotkoff para TAD IV 14 (35%) V 6 (15%) No definido 20 (50%)

47 2004 HIPERTENSIÓN N CRÓNICA % 22% 43% 25% Sólo crónica (4 estudios) Crónica excluída (9 estudios) Crónica incluída (17 estudios) No reportado (10estudios) 5 0

48 2004 PROTEINURIA AL INGRESO % 20% 35% 35% Sólo con proteinuria (4 estudios) Proteinuria excluída (8 estudios) Proteinuria incluída (14 estudios) No reportado (14 estudios) 0

49 2004 EDAD GESTACIONAL AL INGRESO % % 37.5% 12.5% 1 trimestre (1 estudio) 2 trimestre (19 estudios) 3 trimestre (15 estudios) no reportado (5 estudios) 0

50 2004 Cualquier anti-ht vs.. nada / placebo (24 estudios,, 2915 mujeres) b-bloqueantes (15 estudios) Metildopa (5 estudios) Bloqueadores Ca (4 estudios) 32 Prazozin (1 estudio)

51 2004 Regímenes alternativos de drogas (17 estudios,, 1182 mujeres) Metildopa vs. nifedipina (1 estudio, 29 mujeres) vs. ketanserin (1 estudio, 20 mujeres) vs. β bloqueantes (12 estudios, 977 mujeres) Bloqueadores Ca vs. metoprolol (1 estudio, 100 mujeres) vs. Trinitrato de glicerilo (1 estudio, 36 mujeres) Hidralazina vs. labetalol (1 estudio, 20 mujeres)

52 2004 INTERVENCIONES Alfa agonistas metildopa Bloqueadores Ca isradipina nicardipina nifedipina Vasodilatadores hidralazina prazozin Beta bloqueantes acebutolol atenolol labetalol mepindolol metoprolol pindolol propranolol Ketanserin Trinitrato de Glicerilo

53 2004 Higgins J, Thompson S, Deeks J et al. BMJ 2003;327:

54 2004 Higgins J, Thompson S, Deeks J et al. BMJ 2003;327:

55 2004 Higgins J, Thompson S, Deeks J et al. BMJ 2003;327:

56 2004 FUNNEL PLOTS Light, Pillemer. Summing up. The science of reviewing research. Cambridge,, MA: Harvard. University Press,, Egger, Davey Smith. Misleading meta- análisis. Lessons from an effective, safe, simple intervention that wasn t. BMJ 1995; 310:752-4.

57 2004 FUNNEL PLOTS Egger, Davey Smith, Schneider et al.. BMJ 1997; Villar, Piaggio, Carroli et al.. Factors affecting the comparability of meta-analyses analyses and largest trials results in perinatology. J Clin Epidemiol 1997; 50:

58 2004 FUNNEL PLOTS

59 2004 ASIMETRÍA A FUNNEL PLOTS (Heterogeneidad) Revistas líderesl 38% Biblioteca Cochrane 13% Egger, Davey Smith, Schneider et al BMJ 1997; 315:

60 2004 *

61 2004 Biológico Todas aquellas variables que previamente se suponen o han demostrado influencia en la efectividad de una intervención Metodológico PROFILAXIS DE HETEROGENEIDAD Todas aquellas circunstancias metodológicas que puedan diferenciar calidad de los estudios

62 2004 Biológico TRATAMIENTO DE HETEROGENEIDAD Estratificar por variables (Post-hoc hoc) Metodológico Estratificar por calidad (Post-hoc) Estadístico stico Modelo de efectos aleatorios (RR; OR)? comparado con Modelo de efectos fijos (RR; OR)

63 2004 TRATAMIENTO DE HETEROGENEIDAD Nuestra conclusión n empírica es que pueden existir efectos opuestos si usamos el modelo de efectos aleatorios en el MA de ICA s s mostrando heterogeneidad: Efectos de mayor magnitud de los tratamientos en el estimador común Intervalos de confianza más m s amplios Villar J, Mackey ME, Carroli G et al. Statist Med 2001;20:

64 2004 APLICACION DE LOS RESULTADOS Los sujetos a tratar, cuan diferentes son de los participantes en los estudios? La intervención n es factible en mi ámbito? Se tuvieron en cuenta todos los resultados clínicamente relevantes? Los beneficios superan el daño?

65 2004 PROBLEMAS Estudio retrospectivo Poblaciones e intervenciones diferentes Sesgo de publicación

66 2004 ACUERDO ENTRE META-ANALISIS ANALISIS E ICA GRANDE (Dirección n del efecto) Autores N Acuerdo Villar, Carroli y Belizán. Lancet 1995; 345 : Capelleri, Ioannidis, Schmid y col. JAMA 1996; 276: % 80% LeLorier, Gregorie, Benhaddad y col. N Engl J Med. 1997; 337: %

67 2004 El objetivo primario del meta-an análisis podría a ser lograr un mejor y más m s completo entendimiento de las fuentes de disparidad entre las ICA s s y examinar heterogeneidad, y no el mero hecho del cálculo c de un estimador puntual de resumen Greenland S Am J Epidemiol 1994;140:

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