Tratamiento de linfomas T primarios cutáneos. Dra M.Angeles Pérez Sáenz. Servicio de Hematologia Fundación Jimenez Díaz

Transcripción

1 Tratamiento de linfomas T primarios cutáneos. Dra M.Angeles Pérez Sáenz. Servicio de Hematologia Fundación Jimenez Díaz

2 Clasificación WHO/EORTC en LCCT Micosis fungoide (MF). Variantes y subtipos de micosis fungoide: M. fungoide foliculotropa. Reticulosis pagetoide. Piel laxa granulomatosa Síndrome de Sezary (SS) Leucemia/linfoma T del adulto Síndromes linfoproliferativos primarios cutáneos CD30+: Papulosis linfomatoide Linfoma anaplásico de células grandes primario cutáneo Linfoma de células T paniculítico subcutáneo. Linfoma de células T /NK extranodal, tipo nasal. Linfoma cutáneo de células T periférico, inespecífico. Linfoma cutáneo primario agresivo de células T CD8+ Linfoma cutáneo de células T γ/δ. Linfoma cutáneo primario de células T CD4+ pleomórficas de tamaño mediano/pequeño. Willemze R. Blood 2005 May 15;105 (10):

3 Clasificación WHO/EORTC en LCCT Micosis fungoide (MF). 44% Variantes y subtipos de micosis fungoide: M. fungoide foliculotropa. 4% Reticulosis pagetoide. <1% Piel laxa granulomatosa <1% Síndrome de Sezary (SS) 3% Leucemia/linfoma T del adulto Síndromes linfoproliferativos primarios cutáneos CD30+: Papulosis linfomatoide 12% Linfoma anaplásico de células grandes primario cutáneo 8% Linfoma de células T paniculítico subcutáneo. 1% Linfoma de células T /NK extranodal, tipo nasal <1%. Linfoma cutáneo de células T periférico, inespecífico. Linfoma cutáneo primario agresivo de células T CD8+ <1% Linfoma cutáneo de células T γ/δ. <1% Linfoma cutáneo primario de células T CD4+ pleomórficas de tamaño mediano/pequeño. 2% Willemze R. Blood 2005 May 15;105 (10):

4 Dificultades en la evidencia Rareza y heterogeneidad de esta enbdad : Pocos ensayos aleatorizados que permitan elaborar guías terapeúbcas. EnBdades de diagnósbco frecuentemente revisados Criterios de respuesta y objebvos no estandarizados hasta fechas recientes: DiLcil extraer conclusiones sobre respuesta a tratamiento. Modalidades terapéubcas con uso simultáneo o secuencial.

5 Micosis fungoide/ Síndrome de Sézary Frecuencia rela1va: Micosis Fungoide 44% Variantes de MF: Foliculotrópica 4% ReBculosis pagetoide <1% Piel laxa granulomatosa <1% Síndrome de Sézary 3% Supervivencia específica de enfermedad (5años) 88% 80% 100% 100% 24% Willemze R. Blood 2005 May 15;105 (10):

6 Estadios de MF/SS según ICSL/EORTC Mediana de supervivencia IA: Similar a la población IA- IB: >12 años IIB,III, IV A: 5 años IVB: 2,5 años Olsen E. et al. ISCL/EORTC). Blood 110: ,2007

7 Supervivencia especifica de enfermedad Agar NS. J Clin Oncol, 28: , 2010

8 Supervivencia especifica de enfermedad : Estadio clínico Estadio clínico % Mediana de supervivencia (años) IA 29,2 35,5 IB 38,8 21,5 IIA 2,7 15,8 IIB 11,1 4,7 IIIA 6,7 4,7 IIIB 3,7 3,4 IVA1 4,5 3,8 IVA2 2,5 2,1 IVB 0,9 1,4 Agar NS. J Clin Oncol, 28: , 2010

9 Opciones terapeúticas TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A LA PIEL TERAPIAS SISTÉMICAS INMUNOMODULADORES CORTICOIDES TÓPICOS MOSTAZA NITROGENADA TÓPICA CARMUSTINA TÓPICA BEXAROTENO GEL FOTOTERAPIA: UVB, PUVA RADIACIÓN CON HAZ DE ELECTRONES. RADIACIÓN X IMIQUIMOD TOPICA LASER ESCIMER TERAPIA FOTODINÁMICA INTERFERON ALFA RETINOIDES REXINOIDES:BEXAROTENO ONTAK FOTOINMUNOTERAPIA EXTRACORPÓREA INHIBIDORES DE HISTONA DEACETILASA QUIMIOTERAPIA:Mono /poliquimioterapia METROTEXATE GEMCITABINA DOXORRUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA CLORAMBUCIL ANALOGOS DE LAS PURINAS TRANSPLANTE ALOGÉNICO

10 Qué tratamiento elijo ahora? Especialistas Centro de referencia Oncología Radioterápica Fármacia Equipo médico - Hospital Enfermedad Estadio PronósBco Edad Estado general Expecta1vas Comorbilidades Es1lo de vida Paciente

11 Recomendaciones La terapia agresiva en estadios precoces no mejora la supervivencia comparada con los esquemas secuenciales de terapia dirigida a la piel. Los estadios localizados deben tratarse de forma localizada. Deben evitarse terapias inmunosupresoras o citotóxicas que agraven la inmunosupresión T inherente a la enfermedad. Considerar la acumulación de toxicidad en queratinocitos y médula ósea de los tratamientos dada la larga evolución de la enfermedad y repetición de muchas de las terapias.

12 Estadio IA T1, N0, M0, B 0-1 Estadio IB T2, N0, M0, B 0-1. Estadio IIA T1-2, N1-2,M0,B 0,1 Vigilancia Tratamiento dirigido a la piel Corticoides tópicos RG 90% (RC 60%) en T1. RG 82%(RC 25%) en T 2. Quimioterapia tópica(mostaza nitrogenada o BCNU) RC del 76-80% en IA y RC 35-68% en IB I(puede ser curativo en IA) Bexaroteno gel (IA) RG 50% en estadio IA y IIA( 20% de RC) Radiación X o baño de electrones local RC del 95% en IA, SLP del 35% a los 15 años. RC 80-90% en IB. SLP del 10% los 15 años. Fototerapia: UVB (manchas).puva RC 90% en IA RC 50-80% en IB

13 ESTADIO IA, IB Y IIA Vigilancia Tratamiento dirigido a la piel Corticoides tópicos Quimioterapia tópica(mostaza nitrogenada o BCNU) Bexaroteno gel (IA) Radiación X o baño de electrones local Fototerapia: UVB (parches).puva. Radioterapia con haz de electrones Tratamiento sistémico: Interferon alfa en monoterapia Bexaroteno oral Metotrexate a dosis bajas Ontak Tratamiento sistémico + dirigido a piel PUVA+interferon PUVA+bexaroteno Trau%nger F, et al. Eur J cancer, , 2006 Wilcox R, et al.am J Med,86: , 2011 Reed E. Drews, J Clin Oncol 30:1-6, 2012

14 Terapia con haz de electrones En general sobre toda la piel: 36Gy en 10 semanas. Solo en el caso de ser una lesión única o localizada puede administrarse de forma local : Gy Tasa de RC: 95% en IA, con SLP del 35% a los 15 años % en IB 30%. En fases avanzadas. Potencialmente curabvo en IA. De elección por su mayor penetrabilidad en afectación con placas gruesas o en segunda línea tras fallo de fototerapia y mostaza nitrogenada. Toxicidad: Alopecia. Perdida de uñas. CarcinogenéBco (<3 ciclos).inferblidad.

15 Interferon alfa Dosis variables : 3-5 millones/día,3 veces por semana hasta 15 millones/día. Induce respuestas en estadios precoces y avanzados en torno a un 60% con RC 20-30%. Reevaluación cada 3 meses hasta máxima respuesta y después desescalada en función de toxicidad. Inicio de respuesta a los 5 meses y debe mantenerse mientras dure la R y +6meses tras la RC. Perfil de toxicidad Peor tolerado en ancianos. Combinaciones con terapias dirigidas a la piel en estadios precoces y junto a Fotoaféresis, o PUVA ( sinergia con 70-80% de RC con SLE de 2-4 años) o retinoides.

16 Bexaroteno Aprobado por la FDA en el 2000 para LCCT refractarios al menos a 1 terapia sistémica y por la EMEA para avanzados refractarios a una linea sistémica. Rexinoide selectivo de la clase RXR de receptores con acción tópica y sistémica y que es activo en los diversos estadios. R: 50% aclararan un 50% sus lesiones Dosis 300 mg/m2 día. Generalmente se comienza con dosis plana de mg/dia y se va titulando la dosis según R. Eso prolonga el tiempo de inicio de R que es prolongado(4-6 meses) Perfil de toxicidad: Hiperlipidemia ( hipertrigliceridemia: 80%, aumento de LDL col y descenso del HDL colesterol). Empleo de ac. Grasos omega 3 previamente, control semanal de lípidos y admnistarcion de estatinas o hipolipemienantes ( excluidos el gemfibrozilo por aumento de niveles de bexaroteno). Hipotiroidismo central. Monitorizacion de TSH y T4L.Suplemento de T4. Teratógeno.

17 Estadio IIB T3 N 0,2 B 0,1 Extensión tumoral limitada Puede irradiarse? SI NO Radiación localizada: RX o BE local sobre tumor +Terapia sobre piel en parches/placas Enfermedad generalizada (o transformacion de estadio precoz) Sin expresión leucémica Baño de electrones (BE) total RC 44-74% Interferón R 53-74%/ RC 25% Interferon+PUVA ReBnoides sistémicos R 50%/ RC 15% Trau%nger F, et al. Eur J cancer, , 2006 Wilcox R, et al.am J Med,86: , 2011 Reed E. Drews, J Clin Oncol 30:1-6, 2012

18 Estadio III T4 N0-2 M0 B0-1 Estadio III Expresión leucémica? No PUVA+- interferon R 87% RC 62% PUVA+ReBnoides(RePUVA) Metotrexate a dosis bajas R 78%/RC 41% PUVA RC: 33-75% Si: B1 Fotoféresis extracorpórea R 41% RC 21% +/- interferon si no R +/- bexaroteno si no R +/- MTX a dosis bajas Trau%nger F, et al. Eur J cancer, , 2006 Wilcox R, et al.am J Med,86: , 2011 Reed E. Drews, J Clin Oncol 30:1-6, 2012

19 Fotoféresis extracorpórea Aprobada en 1988 por la FDA Apoptosis de células de Sézary con la consiguiente liberación de antígenos tumorales y su captación por células dendríticas generadas en el proceso (refuerza la respuesta antitumoral del huésped). Factores pronósticos de respuesta: Poca evolución de enfermedad (menos de 2 años) Poca carga tumoral: No afectación nodal ni elevada expresión leucémica Linfocitos CD8 y NK no disminuidas (poco contacto con inmunosupresores). Inicio de R a los 4-6 meses.: R del 41% (RC 21%) en III. Pauta: 2 sesiones consecutivas una vez al mes o cada 2 semanas. Valoración a los 3-6 meses. Si no hay respuesta deseada se valorará la adición de bexaroteno, interferón o ambos. Potencia de respuesta en combinación con PUVA, BE, bexaroteno, interferón. Limitación : Disponible solo en seleccionados centros.

20 Estadio IV A1, IVA2, IVB No Fotoféresis +/- Interferón o bexaroteno Interferón Clorambucil+prednisona Ontak Estadio IV Nodal /Visceral Urge reducción tumoral Poliquimioterapia Considerar TPH Si Gemcitabina Doxorrubicina liposomal PentostaBna Metotrexate a dosis bajas Campath a dosis bajas. Ontak. Trau%nger F, et al. Eur J cancer, , 2006 Wilcox R, et al.am J Med,86: , 2011 Reed E. Drews, J Clin Oncol 30:1-6, 2012

21 Principios de tratamiento del Síndrome de Sézary Usar la carga tumoral y urgencia para selección de tratamiento Preservar la respuesta inmune siempre que sea posible. Usar terapia inmunomoduladora siempre que sea posible antes de quimioterapia junto a terapia dirigida a la piel. Considerar una infección potencial por estafilococo como agente responsable de deterioro: Umbral bajo de antibióticos. Preservar la calidad de vida con manejo agresivo del prurito. Olsen EA, et al. J Clin Oncol 29: , 2011

22 Recaida/progresion tras 1ªlinea en estadio IIB, III y IV Bexaroteno Interferon alfa Ontak Vorinostat Metotrexate a dosis bajas ECOG>2 Edad avanzada QT oral: Clorambucil Ciclofosfamida Etoposido Metotrexate C Nueva recaída progresión ECOG<2 Gemcitabina Doxorrubicina liposomal PentostaBna Metotrexate a dosis bajas Otros :Campath a dosis bajas Trau%nger F, et al. Eur J cancer, , 2006 Wilcox R, et al.am J Med,86: , 2011 Reed E. Drews, J Clin Oncol 30:1-6, 2012

23 Quimioterapia Fármaco Tasa de respuesta(%) Duración de respuesta (meses) Gemcitabina 70% 8 Fludarabina 13-38% 3 PentostaBna 71% Doxorrubicina liposomal peg 88% 14 EPOCH 80% 8 Metotrexate 40% Clorambucil

24 Ontak ( Denileukin Diftitox) Aprobado en 1999 por la FDA. Proteina de fusión de toxina difteria e IL2 dirigido a la porción CD25 del receptor de Interleukina 2 de las células tumorales 9-18 mcg/día durante 5 dias cada 21 días. Sd de hiperpermeabiildad capilar. Eficaz incluso en los que no expresan CD25.:No diferencia de respuesta: en torno al 30%. La combinación con bexaroteno que induce sobrexpresion del receptor de IL2 consigue mejorar R de hasta el 70%.. El uso de esteroides ( dexametasona como premedicación) también mejoró la tasa de RG del 30 al 60%. Perfil de toxicidad: Sd de permeabilidad capilar. ( hasta en el 25%) sobre todo en primeros 14 días. Reacciones infusionales en el 8% prevenidas con premedicación. Elevación de transaminasas.

25 Transplante de progenitores hemopoyéticos ALOGÉNICO: ******Duvic M. J Clin Oncol 28: , pacientes en estadio IV de MF y 24 con SS SG a 1 año: 66%; a 3 años : 54% ******Duarte RF, et al.. J Clin Oncol 2010;28: Mini: SG (3años): 53%. SLE (3 años) 34%. Eficacia en RD de infusiones de linfocitos de donante : Efecto injerto frente a linfoma. Elevada incidencia de enfermedad injerto contra huesped: 90%!!! Mortalidad relacionada con el transplante en el primer años: 14%

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27 Terapia frente al prurito Control de la enfermedad: Terapias dirigidas a la piel: Esteroides Mostaza/BCNU/Bexaroteno Terapias sistémicas: A reseñar control de prurito con vorinostat a pesar de no respuesta de la enfermedad. Tratamiento sintomático

28 Tratamiento del prurito en LCCT Fármaco Dosis Mecanismo de acción Aprepitant 80m/día 125mg- 80mg- 80mg/14 días Antagonista del R de sustancia P Naloxona 0,2 mg sc/3-4 horas Antagonista del R mu opioide Naltrexona mg/día Antagonista del R mu opioide Butorfanol 1 mg intranasal al día Antagonista del R mu opioide Agonista R kappa Mirtazapina 7,5-15 mg/día?anbdepresivo GabapenBna mg(max) AnBepilepBco Talidomida mg/día? Ahern K et al.j Am Acad Dermatol October ; 67(4):

29 Síndromes linfoproliferabvos primarios cutáneos CD30+ Frecuencia rela1va: Supervivencia específica de enfermedad (5años) Papulomatosis linfomatoide 12% 100% Linfoma anaplásico de células grandes 8% primario cutáneo 95% Willemze R. Blood 2005 May 15;105 (10):

30 Linfoma anaplásico de células grandes primario cutáneo Lesión solitaria o agrupada: Excisión quirúrgica o Radioterapia. Lesión mulbfocal: Metotrexate, bexaroteno, interferón. AnB- CD30? Afectación extracutánea: Mono o poliqt (NO CHOP /RC 85%- - RD 71%) EORTCprimary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous RTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of anaplastic large-cell lymphoma (Blood. 2011;118(15):

31 Papulosis linfomatoide PUVA. R 94% /RC 84%/ RD 84% MTX a dosis bajas (25 mg/1-4 sem). R 100%/RC 34%: RD 69% Esteroides tópicos R 100%/ RC 12 % En formas localizadas: Abstención terapeubca, esteroides tópicos o PUVA. En formas diseminadas: Metotrexate a dosis bajas EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma (Blood. 2011;118(15): :

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33 Gracias