MINI-LUGANO de Septiembre Hotel Eurobuilding

Transcripción

1 MINI-LUGANO de Septiembre Hotel Eurobuilding Linfomas Cutáneos: Mi experiencia personal Dra. Elízabeth Ball de Picón Servicio de Dermatología Laboratorio de Dermatopatología Hospital Universitario de Caracas y Centro Médico de Caracas

2 Linfomas Cutáneos PRIMARIOS: Linfomas no Hodgkin de células B y T que se presentan en la piel sin evidencia de enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico. 2 % de todos los linfomas Segundo tipo más frecuente de LNH extraganglionares. SECUNDARIOS: Manifestación secundaria de un linfoma extracutáneo primario. Blood 2005: 105:

3 Por qué los linfomas cutáneos primarios son diferentes a sus equivalentes histológicos en otros órganos? Requieren una aproximación terapeútica particular Se originan en la piel y permanecen confinados a ella por largo período de tiempo Historia i natural más indolente Mecanismo de recirculación y anidamiento linfocitario órgano-específicos Translocaciones genéticas,expresión de oncogenes, secuencias virales y receptores de adhesión diferentes Linfomas de igual morfología en diferentes órganos son proliferaciones clonales de subpoblaciones linfocitarias órgano específicas

4 Clasificación OMS/EORTC Linfomas Cutáneos de CT/NK Indolentes Micosis i fungoides Micosis fungoides foliculotrópica Reticulosis pagetoide Piel laxa granulomatosa Desórdenes cutáneos linfoproliferativos lif CD30+ Papulosis linfomatoide Linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas CD30+ Linfoma de células T tipo paniculitis subcutánea (α/β) Linfoma primario i cutáneo de células l T pleomórficas (medianas/pequeñas) CD4+ Agresivos Sindrome de Sézary Leucemia/linfoma de células T del adulto Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal Linfoma cutáneo primario de células T epidermotrópico agresivo CD8+ (provisional) Linfoma primario cutáneo de células T γδ (provisional) Linfoma primario cutáneo de células T periférico (no especificado) Willemze R, Jaffe E, Burg G, Cerroni L, et al. Blood 2005; 105(10):

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6 LINFOMA CUTÁNEO DE CÉLULAS GRANDES ANAPLÁSICAS CD30+ LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO DE CÉLULAS T PLEOMORFICAS MEDIANAS Y PEQUEÑAS CD4+

7 LINFOMA CUTÁNEO DE CÉLULAS T/NK TIPO NASAL

8 Clasificación ió OMS-EORTC Linfomas Cutáneos de Células l B Indolentes Linfoma cutáneo primario B de la zona marginal (MALTOMA) Linfoma cutáneo primario centrofolicular Agresivos Linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, de la pierna Linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, otra localización Linfoma primario cutáneo de células B grandes intravascular. Willemze R, Jaffe E, Burg G, Cerroni L, et al. Blood 2005; 105(10):

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10 Linfomas Cutáneos HUC: Estudio prospectivo Servicio de Dermatología HUC. 80 pacientes: Edad: 6-78 años (media: 45,5 años). 52 % menores de 50 años. 48 % mayores de 50 años Sexo: F: 47 casos (64,3 %) M: 26 casos (35,6%) Intervalo pre-diagnóstico: meses ( 49 meses). Tiempo de seguimiento: 51,54 meses (4,2 años) Evolución clínica conocida en el 90,4 %

11 Linfomas Cutáneos HUC %

12 Linfomas Cutáneos de Células T: HUC 1998 Linfomas Cutáneos de Células T: HUC

13 MICOSIS FUNGOIDES Es el tipo de linfoma cutáneo de células T más frecuente caracterizado por una proliferación monoclonal l neoplásica de Linfocitos T maduros post-tímicos con propiedades de anidamiento i cutáneo. DIAGNOSTICO

14 Micosis fungoides. Etapas Clínicas MF EN PARCHES

15 Micosis fungoides. Etapas Clínicas MF EN PLACAS

16 MF EN PLACAS

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19 MF TUMORAL

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22 Micosis Fungoides: HUC casos Edad: 6-75 años. Media: 45,7 años. Sexo: F :33 casos (61 %) M: 21 casos (39 %) Intervalo pre- diagnóstico: mediana de 26 meses Estadíos tempranos (IA, IB,IIA): 79,6 % Estadíos tardíos (IIB, II, IVA,IVB): 20,3 %

23 Variantes Clínícas de Micosis Fungoides Reticulosis i pagetoide Poiquilodermia il i atrófica (Woringer-Kollop) vascular Eritrodérmica MF con mucinosis folicular. Pilotrópica Siringotrópica i i (con hiperplasia i siringolinfoide) Piel laxa granulomatosa Granulomatosa Intersticial Hiperqueratósica/verrugosa i Vegetante/papilomatosa Papular Hipopigmentada Hiperpigmentada Unilesional Tipo púrpura pigmentaria Palmar y plantar Ictiosiforme Vesículo-ampollar Invisible

24 Variantes Clínicas de MF: HUC casos: forma clásica de MF (53,7%) 25 casos: variantes (46,29 %): 13 casos de MF hipopigmentada 4 casos de MF folículotrópica 3 lesiones únicas 1 Woringer-Kolopp 1 eritrodérmica 1 palmar 1 plantar 1 purpúrica

25 Micosis Fungoides Hipopigmentada Pacientes jóvenes, piel oscura. Reportes en causásicos. Parches hipopigmentados, irregulares, no descamativos, de diferentes tamaños, pruriginosos o asintomáticos. Raramente de lesiones típicas de MF. Dx diferencial : pitiriasis alba, pitiriasis versicolor, vitiligo, lepra, sarcoidosis, hipopigmentación post- inflamatoria. Dx tardío JEADV 2004; 18:

26 Micosis Fungoides Hipopigmentada Histopatología similar a MF clásica con acentuado epidermotropismo de linfocitos. Frecuente expresión de linfocitos T CD8+ sobre todo en niños. Tratamiento induce repigmentación ió Patogénesis: Efecto citotóxico directo de linfocitos neoplásicos sobre melanocitos. Cambios degenerativos ultraestructurales en los melanocitos. J Am Acad Dermatol 2003; 49:

27 Micosis Fungoides Hipopigmentada. HUC 18 casos: 14 casos en adultos jovenes 4 casos en niños menores de 12 años Fototipos de piel III-IV Estadíos IA y IB. Sólo un caso ha progresado a la forma de placas Largo intervalo pre-diagnóstico Buena respuesta a las terapias tópicas: mostaza nitrogenada, corticosteroides tópicos y fototerapia Frecuente recaídas

28 MF HIPOPIGMENTADA

32 MICOSIS FUNGOIDES MICOSIS FUNGOIDES HIPOPIGMENTADA EN NIÑOS

33 Micosis Fungoides Folículotrópica Predilección ió de los linfocitos it atípicos por el folículo l piloso. Localización: cabeza,cuello,, tronco superior. Pápulas foliculares, placas eritematosas con resalte folicular, alopecia, lesiones de aspecto comedónico. Comportamiento más agresivo : sobrevida a los 5 y 10 años similar o peor que MF tumoral. Mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Menor respuesta al tratamiento. Arch Dermatol 2002: 138:

34 MUCINOSIS FOLICULAR MF FOLICULAR HUC CASOS 2 H 2 M 2 casos fallecieron por progesión 1 caso remisión completa 1 caso remisión parcial

35 MF TIPO PURPURA PIGMENTARIA

36 MICOSIS FUNGOIDES PURPÚRICA

37 Eritrodermia exfoliativa que involucra más del 80 % de la superficie corporal. Micosis Fungoides Eritrodérmica A diferencia del SS hay menos de 5 % de células de Sézary circulantes en sangre periférica. i Linfadenopatías menos acentuadas. Precedida o no por lesiones clásicas de MF Cortesía Dr. Oscar Reyes Flores

38 Histopatología t Micosis i Fungoides

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40 EPIDERMOTROPISMO DESPROPORCIONADO

41 LINFOCITOS CON HALO CLARO PERINUCLEAR

42 MICOSIS FUNGOIDES TUMORAL

43 Inmunohistoquímica en MF LINFOCITOS T MADUROS COLABORADORES: POSITIVOS: CD4, CD45Ro NEGATIVOS: CD2, CD3, CD5, CD7, CD26 Deleción de CD7 (50-75 %). Usualmente CD8 -

44 Inmunogenotipo en MF SOCIEDAD INTERNACIONAL DE LINFOMAS CUTÁNEOS: Método recomendado Extracción del DNA de tejido fresco congelado y análisis de clonalidad por PCR utilizando gel de electroforesis con gradiente desnaturalizado. Pimpinelli N, Olsen E, Santucci M, et al. DEFINING EARLY MYCOSIS FUNGOIDES J Am Acad Dermatol 2005; 53:

45 SÍNDROME DE SÉZARY

46 1. Eritrodermia Síndrome de Sézary Sézary y Bouvrain 2. Linfadenopatías 3. Célulasl de Sézary sangre periférica, piel y gánglios. Prurito, alopecia, hiperqueratosis palmo- plantar, onicodistrofia. Varones adultos mayores. Sobrevida 5 años: %

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48 CRITERIOS DIAGNOSTICOS (1 o más criterios) 5 a 20 células Sézary / 100 linfocitos circulantes Contaje absoluto de 1000 células de Sézary / mm3 ó más. LT CD4+ CD7-40 %) Relación CD4/CD8 10 Rearreglo clonal gen R linfocitos T Clon de linfocitos T cromosómicamente anormal J Am Acad Dermatol 2002; 46(1):95-106

49 CLASIFICACION TNM MICOSIS FUNGOIDES Y SÍNDROME DE SÉZARY Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, et al. Blood 2007 ; 110:

50 T E M P R A N O I N T E R M E D A V A N Z A D O Estadiaje y Pronóstico Estadío IA (parches/placas <10% SC) IB (parchesplacas > 10% SC) IIA (parches/placas adenopatías reactivas) IIB (tumores) III (eritrodermia) IVA (afectación ganglionar) IVB (afectación visceral) TNM T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3 N0-1 M0 T4 N0-1 1M0 T1-4 N2-3 M0 T1-4 N0-3 M1 Sézary se estadía como T4 N1-3 M0 B1 % supervivencia a 5 años Arch. Dermatol :

51 Definiendo Micosis Fungoides Temprana Criterios CLINICOS BASICO:Parches, placas persistentes, progresivos ADICIONAL: 1. Areas no expuestas 2. Variación forma tamaño. 3. Poiquiloderma Puntuación (2 puntos) Puntuación ( 1 punto) 1 básico + 2 adicionales 1 básico + 1 adicional HISTOPATOLÓGICOS 1 básico + 2 adicionales 1 básico + 1 adicional BASICO: infiltrado linfoide superficial ADICIONAL: 1. Epidermotropismo sin espongiosis. 2. Atipia de linfocitos J Am Acad Dermatol 2005:

52 Definiendo Micosis Fungoides Temprana Criterios BIOLOGÍA MOLECULAR Rearreglo clonal del gen del Receptor de células T INMUNOPATOLÓGICO Puntuación (2 puntos) Puntuación ( 1 punto) 1 punto para clonalidad 1. < 50 % de células CD2+, CD3+ 1 punto para uno ó y/o CD5+ más criterios 2. < 10 % de células CD7+ 3. Discordancia en la expresión epidérmica i y dérmica de estos marcadores SE REQUIERE UN TOTAL DE 4 PUNTOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE MF TEMPRANA. SIEMPRE SE REQUIEREN CRITERIOS CLINICOS Y/O HISTOPATOLÓGICOS

53 Recomendaciones en la evaluación inicial de pacientes con MF y SS Examen físico: Tipo y extensión de las lesiones Biopsia de piel: Panel mínimo : CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20 y CD30 Laboratorio: Contaje absoluto de c. Sézary en sangre periférica y /o citometría de flujo Estudios radiólógicos: Estadío IA: Rx de tórax, o ultrasonido de grupos nodales para corroborar ausencia de adenopatías Otros estadíos: TAC tórax, abdomen, pelvis. PET scan? Blood 2007 ; 110: )

54 La toma de la biopsia en MF: Mi experiencia personal Evitar biopsiar lesiones viejas, atróficas, en regresión o que han sido modificadas por el tratamiento. Area más indurada. Estadíos tempranos: varias biopsias de diferentes lugares y tipos de lesiones. Siempre tomo 3 biopsias

55 TRATAMIENTO MICOSIS FUNGOIDES Y SINDROME DE SÉZARY

56 Micosis Fungoides Linfoma indolente. La terapia agresiva no modifica la sobrevida ni mejora el intervalo libre de enfermedad Objetivos: Aumentar calidad de vida Aumentar tiempo libre de enfermedad Mínima toxicidad

57 III IA IB, IIA IIB III IVA, IVB Corticoides tópicos sis UVB Mostaza nitrogenada/ BCNU Fotofere PUVA PUVA + IFN/otros Electron Beam Poliquimioterapia

58 Enfermedad Cutánea Linfoproliferativa CD30 +

59 Enfermedad Cutánea Linfoproliferativa CD30 + Linfomas de bajo grado, buen pronóstico. Característica fenotípica básica expresión de CD30 ESPECTRO CLINICO- PATOLÓGICO: Papulosis linfomatoide Linfoma cutáneo de células grandes anaplásicas CD30+ Lesiones borderline

60 ECLP CD 30+: HUC pacientes con ECLP CD30 +: 15 % (segundo tipo más frecuente después de MF). 9 sexo F 3 sexo M (3:1). 6 pacientes con PL y 6 pacientes con LCPCGA

61 Papulosis Linfomatoide Definición: Enfermedad crónica recurrente de la piel caracterizada por lesiones pápulo-nodulares o pápulo-necróticas que involucionan espontáneamente y un infiltrado linfoide atípico de linfocitos T que simula histológicamente i a un linfoma. Warren Macaulay ( ) ) Willemze R. Blood 2005: 105(10):

62 Papulosis Linfomatoide Lesiones en diferentes estadíos. Brotes recurrentes 2-8 semanas Tronco y extremidades. Asintomáticas o prurito leve Cicatriz o cambios pigmentarios Generalizadas Localizadas : más frecuente en niños %: otro tipo de linfoma p antes, durante o después J Am Acad Dermatol 1994;30:

63 PAPULOSIS LINFOMATOIDE LNFOM TODE

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65 Papulosis Linfomatoide. Histopatología VARIABLE Se correlaciona con el tiempo de evolución de la lesión biopsiada. Tipo A (tipo histiocítico) Más frecuente (75 %) Tipo B (variante linfocítica) (4 %) Dx diferencial con micosis fungoides Tipo C (tipo linfoma células grandes) (13 %) Dx diferencial con linfoma de células grandes anaplásicas En un 8 % de los casos los 3 tipos coinciden en un mismo paciente J Am Acad Dermatol 1994;30:

66 Papulosis Linfomatoide Inmunohistoquímica Fenotipo de linfocitos T colaboradores activados POSITIVO:CD3+, 3, CD4+, CD45 Ro+, HLA-DR + y CD25 + CD56 + en un 10 % NEGATIVO:CD8-,, CD7- (en la mayoría de los casos) Linfocitos CD30 + dispuestos en pequeños grupos J Invest Dermatol 2004; 122:

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70 CD 45Ro

71 CD 30

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74 CD 3

75 CD 30

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77 CD 30

78 Linfoma de células grandes CD30+ Definición: Linfoma constituído por células grandes con una citomorfología anaplásica, pleomórfica o inmunoblástica yexpresión de CD30 por más del 75 % de las células tumorales Sin evidencia clínica o historia de papulosis linfomatoide, micosis fungoides u otro tipo de linfoma cutáneo de células T. Willemze R et al Blood 2005: 105(10):

79 Linfoma cutáneo primario i de células l grandes anaplásicas CD30+ Adultos de ambos sexos. Raro en niños. Tumores solitarios o múltiples, localizados, con frecuencia ulcerados. Piel normal, sin lesiones previas. Asintomáticos. Rápido crecimiento Diseminación gánglios hasta en un 10%

80 LCPCG ANAPLÁSICOS TUMORES ÚNICOS

81 LCPCG ANAPLÁSICOS TUMORES ULCERADOS

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83 LCPCG ANAPLÁSICOS LESIONES GENERALIZADAS

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88 LCPCGA CD30+. Inmunohistoquímica Linfocitos T colaboradores activados. CD4+, CD45Ro+, HLA-DR + y CD25+. CD30 +: 75 % de los linfocitos. Patrón de membrana y paranuclear. Expresión de proteínas citotóxicas: granzima B, perforina y TIA-1 en el 50 %. Coexpresión de CD30 y CD56: mal pronóstico. CD8 - (la mayoría), CD15-, EMA -, ALK - Kemp W. J Cutan Pathol 2006 ;33 (Suppl. 1):

89 CD 30

90 CD 45Ro

91 EMA

92 ALK

93 LESION EN PIEL CON HISTOLOGIA DE LINFOMA C. GRANDES CD 30 + Blood 2000; 95(12): negativo Estadiar Excluir positivo Espectro desorden linfoproliferativo cutáneo CD30 + Transformación de MF Linfoma HIV o post-transp LCCT CD30 + sistémico Protocolo standard hemato- oncólogo Lesión solitaria o localizadas escasas CD30+ Lesiones multifocales no desaparecen Lesiones multifocales comportamiento desconocido Lesiones multifocales aparecen y desaparecen Radioterapia o Esperar 4-8 extirpación Radioterapia NO SI No tratamiento. semanas Metotrexate Metotrexate/PUVA QT

94 Pseudolinfomas CD30+: Expresión de CD30 en linfocitos medianos y pequeños CONDICIONES FISIOLÓGICAS Células endometriales y deciduales PARABLASTOS NEOPLASIAS SIMULADORAS Carcinoma embrionario Tumores mesenquimales CONDICIONES INFLAMATORIAS INFECCIOSAS Y NO INFECCIOSAS PLEVA Dermatitis atópica Virus: VHS, molusco contagioso, parapoxivirus Linfadenoma cutáneo Infecciones parasitarias: escabiosis Blastos en c. germinales de linfomas cutáneos B Infecciones por micobacterias

95 Linfomas Cutáneos de Células B

96 LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS DE CÉLULAS B 4,5 % - 25 % de los linfomas cutáneos primarios. Diferenciar de pseudolinfomas B y de linfomas B sistémicos con extensión secundaria a la piel Nódulos, tumores, placas figuradas Cabeza, cuello, tronco. Con menos frecuencia en extremidades Baja tendencia a la extensión extracutánea Frecuenta recaída en piel ( 26 %) J Am Acad Dermatol 2005; 53:

97 Clasificación OMS-EORTC Linfomas Cutáneos de Células B TIPO ORIGEN CELULAR LCP DE LA ZONA MARGINAL Linfocitos B pequeños de la zona marginal, células linfoplasmocitoides y plasmocitos. CÉLULAS POSTGERMINALES LCP CENTROFOLICULAR Linfocitos it B tipo CENTROCITOS Y CENTROBLASTOS DEL CENTRO GERMINAL LCP DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES: _ TIPO DE LA PIERNA _OTROS CENTROBLASTOS E INMUNOBLASTOS LCP INTRAVASCULAR LINFOCITOS B NEOPLÁSICOS GRANDES DENTRO DE LOS VASOS Blood 2005; 105(10):

98 Linfomas Cutáneos de células B: HUC casos 6 sexo F, 3 sexo M (3:1) Edad: años (51,5 años) 2 pacientes lesiones generalizadas Cabeza y cuello seguido de Ms Is y tronco. Tipos: 1 caso linfoma de la zona marginal 4 casos linfoma centrofolicular. 1 células grandes 1 casos difuso de células grandes, otro 1 caso de difuso de células grandes de la pierna 1 caso no clasificable

99 LINFOMA CUTÁNEO ZONA MARGINAL

100 LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO CENTROFOLICULAR

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103 LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO CENTROFOLICULAR

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108 LCP CENTROFOLICULAR, PATRÓN, DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES

109 LCP Centrofolicular

110 LCP DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES, DE LA PIERNA

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112 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES DE LA PIERNA

115 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES DE LA PIERNA. CD20

116 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES DE LA PIERNA. CD79 A

117 LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B, OTRO

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119 LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B OTRO

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122 Linfoma Cutáneo de Células B Intravascular

123 Linfoma Cutáneo de Células l B Intravascular

124 Factores Pronósticos Adversos en LCP difusos de células grandes Edad mayor de 70 años Sexo masculino Localizacion en la pierna Múltiples lesiones Ulceración BCL2 + MUM-1+ cmyc + FOXP1+ Bcl6 J Am Acad Dermatol 2007; 56:

125 Nueva Clasificación TNM Linfomas Cutáneos Primarios no MF/SS T T1 (a,b) T2 (a,b) T2a T2b DEFINICION Lesión solitaria en piel: (a) < 5 cm de diámetro (b) > 5 cm de diámetro Regional: lesiones múltiples limitadas a 1 zona anatómica o 2 regiones contíguas Enfermedad circunscrita area circular < 15 cm Enfermedad circunscrita area circular >15 cm < 30 cm T2c Enfermedad d circunscrita it area circular > 30 cm T3 Compromiso cutáneo generalizado T3a T3b Múltiples lesiones 2 áreas anatómicas no contiguas Múltiples lesiones 3 o más áreas anatómicas no contiguas Blood 2007; 110:

126 Nueva Clasificación TNM Linfomas Cutáneos Primarios no MF/SS N N0 N1 N2 N3 DEFINICIÓN No compromiso clínico ni patológico 1 grupo ganglionar que el área de piel comprometida 2 o más grupos ganglionares no drenan el área de piel comprometida Compromiso de ganglios linfáticos centrales M Mo M1 Sin evidencia de enfermedad extracutánea y extraganglionar Enfermedad extracutánea y extraganglionar Blood 2007; 110:

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