PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON FIEBRE Y ADENOPATÍAS

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1 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON FIEBRE Y ADENOPATÍAS N. Benito Hernández, J.M. Miró Meda y A. Moreno Camacho Servicio de Enfermedades Infecciosas. Instituto Clínico de e Inmunología. Hospital Clínic Universitari-IDIBAPS. Barcelona. Introducción El diagnóstico diferencial de un paciente con fiebre y adenopatías (aumento de tamaño de los ganglios linfáticos) es extenso (tabla 1). La mayoría de los pacientes con fiebre y adenopatías tienen una enfermedad infecciosa, neoplásica (linfomas, cuando se presentan con síntomas B y, en ocasiones, muchos otros tumores malignos) o inmunológica (tabla 1). Sin embargo, existen otras enfermedades que ocasionalmente pueden presentarse de esta forma. Así, la enfermedad de Graves o la tiroiditis de Hashimoto se asocian ocasionalmente con fiebre y adenopatías. Lo mismo sucede con muchas otras enfermedades como la enfermedad de Castleman, la sarcoidosis, la granulomatosis linfomatosa, etc. (tabla 1). Hay que tener en cuenta que pueden palparse adenopatías en ciertas localizaciones sin que tengan una significación patológica. Los niños y adultos jóvenes sanos presentan con frecuencia ganglios linfáticos palpables (menores de 1 cm) submandibulares. Los adultos sanos pueden presentar ganglios inguinales de hasta 2 cm que se consideran dentro de la normalidad. En el diagnóstico diferencial de linfadenopatías y fiebre es importante la realización de una historia clínica y una exploración física minuciosas. Historia clínica Medicine 2002; 8(71): La edad es el factor más importante para predecir la probabilidad de que las adenopatías sean debidas a patología benigna o maligna. La presencia de fiebre y adenopatías en pacientes menores de 30 años es debida a una causa benigna, generalmente infecciosa, en la mayoría de los casos (80%): infecciones víricas o bacterianas del aparato respiratorio, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis y, en países endémicos, tuberculosis. En los mayores de 30 años la causa es una enfermedad benigna en menos del 40%. Las enfermedades linfoproliferativas no parecen tener una clara predilección de edad, mientras que los carcinomas son mucho más frecuentes en pacientes de más de 50 años. La presencia de fiebre y adenopatías puede acompañarse de otros signos de infección, bien sea localizada, como faringitis, linfangitis, etc., o de infección sistémica. Por el contrario, puede acompañarse de síntomas constitucionales, pérdida de peso, sudación nocturna y febrícula de bajo grado que orientan hacia la posibilidad de una causa maligna como un linfoma, o una tuberculosis. Otros datos importantes de la historia clínica son los geográficos (dengue, filariasis, leishmaniasis, histoplasmosis, tuberculosis), ocupación laboral, datos dietéticos, exposición a animales (brucelosis, toxoplasmosis, enfermedad por arañazo de gato, leptospirosis), hábitos sexuales (enfermedades de transmisión sexual) y el posible consumo de fármacos como la difenilhidantoína. Examen físico El examen físico puede proporcionar datos de interés como: lesiones cutáneas, esplenomegalia, características de las adenopatías (tamaño, textura, dolor, signos inflamatorios), extensión de las adenopatías (localizadas o generalizadas), localización de las adenopatías. Se producen exantemas característicos en la sífilis o en infecciones propias de la infancia como la rubéola. La coexistencia de esplenomegalia en el paciente con linfadenopatía y fiebre implica la existencia de una enfermedad sistémica como: mononucleosis infecciosa, linfoma, leucemia aguda o crónica, lupus eritematoso sistémico (LES), sarcoidosis, toxoplasmosis, enfermedad por arañazo de gato u otras enfermedades hematológicas menos frecuentes. La historia puede proporcionar datos útiles sobre la enfermedad subyacente. Las características de las adenopatías constituyen parámetros de utilidad en el diagnóstico diferencial de los pacientes con linfadenopatías. Los ganglios de menos de 1 cm 2 de área son casi siempre secundarios a causas reactivas inespecíficas benignas. Los ganglios con un diámetro máximo mayor de 2 cm son con más frecuencia debidos a procesos granulomatosos o malignos. El dolor de las adenopatías se produce cuando la cápsula se distiende a medida que el ganglio aumenta rápidamente de tamaño, debido habitualmente a un proceso inflamatorio. Así, en las infecciones agudas, las adenopatías suelen ser dolorosas y asimétricas, y la piel que las cubre suele estar eritematosa y caliente. En las infecciones crónicas son menos dolorosas y suelen ser simétricas. Pueden supurar, especialmente si el agente infectante es una bacteria piógena o una micobacteria. Algunas enfermedades malignas, como la leucemia aguda, también pueden causar un aumento de tamaño rápido con dolor en los ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos infiltrados por linfoma suelen ser grandes, bien delimitados, simétricos, elásticos, duros, móviles y no dolorosos. Los ganglios infiltrados por cáncer metastásico suelen ser duros, no dolorosos y no móviles debido a su fijación a los tejidos adyacentes. La adenopatía localizada o regional implica la afectación de una única zona anató-

2 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON FIEBRE Y ADENOPATÍAS mica. La adenopatía generalizada se ha definido como la afectación de 3 o más áreas no contiguas de ganglios linfáticos. Muchas de las causas de linfadenopatía pueden producir adenopatía localizada o generalizada, de modo que esta distinción tiene una utilidad limitada para el diagnóstico diferencial. No obstante, la linfadenopatía generalizada se asocia con frecuencia a procesos no malignos: la mononucleosis infecciosa (virus de Epstein- Barr o citomegalovirus), la toxoplasmosis, el SIDA, otras infecciones víricas, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Las leucemias linfocíticas agudas y crónicas, así como los linfomas, también pueden causar adenopatía generalizada en los adultos (tabla 2). Los pacientes con SIDA pueden tener linfadenopatía generalizada por infecciones oportunistas, que incluyen citomegalovirus TABLA 1 Causas de linfadenopatía Víricas Mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr), citomegalovirus, adenovirus, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis infecciosa (VHA, VHB), virus varicela-zoster, virus del herpes simple, virus del herpes humano tipo 6, rubeola, sarampión, parvovirus B19, dengue, virus linfotrópico de células T humano Bacterianas cutáneas (estafilococos, estreptococos), tuberculosis, micobacteriosis atípicas, enfermedad por arañazo de gato, actinomicosis, brucelosis, lúes primaria y secundaria, tularemia, fiebre tifoidea, peste bubónica, fiebre por mordedura de rata, infección por Pasteurella multocida, enfermedad de Lyme, leptospirosis, listeriosis, ehrlichiosis, enfermedad de Whipple, tos ferina, carbunco, chancroide, melioidosis, muermo, difteria, lepra Por clamidias Linfogranuloma venéreo, tracoma Por protozoos Toxoplasmosis, leishmaniasis, tripanosomiasis Fúngicas Histoplasmosis, criptococosis, cocidioidomicosis, paracocidioidomicosis, esporotricosis Por ricketsias Fiebre botonosa, tifus de los matorrales (tsutsugamutsi), ricketsiosis pustulosa Helmintos Filariasis Enfermedades malignas Hematológicos Enfermedad de Hodgkin, linfoma no-hodgkin, leucemia linfocítica aguda y crónica, leucemia de células peludas, histiocitosis maligna, macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple (infrecuente), mastocitosis sistémica, amiloidosis Metástasis de tumores sólidos Mama, pulmón, riñón, próstata, otros Enfermedades inmunológicas Artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Sjögren, enfermedad del suero, enfermedad injerto contra huésped, postvacunal, asociada a silicona, linfadenopatía angioinmunoblástica, cirrosis biliar primaria, hipersensibilidad a fármacos: difenilhidantoína, hidralazina, carbamacepina, primidona, sales de oro, alopurinol, indometacina, sulfonamidas, otros Enfermedades por depósito de lípidos Enfermedad de Gaucher, de Niemann-Pick, de Fabri, de Tangier Enfermedades endocrinas Hipertiroidismo enfermedades Enfermedad de Castleman (hiperplasia ganglionar gigante), sarcoidosis, granulomatosis linfomatoide, linfadenitis dermatopática, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kikuchi (linfadenitis necrotizante histiocitaria), enfermedad de Rosai-Dorfman (histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva), enfermedad de Kawasaki (síndrome ganglionar mucocutáneo), histiocitosis X, fiebre mediterránea familiar, hipertrigliceridemia grave, transformación vascular de los senos, pseudotumor inflamatorio del ganglio linfático, silicosis, beriliosis y Mycobacterium avium intracelulare, y neoplasias, como el sarcoma de Kaposi o linfomas de tipo B. Asimismo, pueden desarrollar un cuadro de linfadenopatía generalizada en el contexto de un síndrome mononucleósico asociado a la primoinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) entre 3-6 semanas después de la exposición al virus. La ubicación de la adenopatía localizada o regional puede proporcionar información útil acerca de la causa (tabla 2): 1. La adenopatía occipital suele reflejar una infección del cuero cabelludo. 2. La adenopatía preauricular acompaña a otitis externa e infecciones conjuntivales (el síndrome óculo-glandular de Perinaud es una conjuntivitis unilateral granulomatosa con adenopatías preauricular y submandibular importantes que pueden supurar; puede producirse en la enfermedad por arañazo de gato, tularemia, listeriosis, esporotricosis y linfogranuloma venéreo). 3. La localización más frecuente de la adenopatía regional es el cuello, y la mayor parte de las causas de la misma son benignas: infecciones cutáneas de cuero cabelludo y cara, faringitis bacteriana, lesiones bucales y dentales, otitis media y externa, toxoplasmosis, mononucleosis infecciosa y otras infecciones víricas. Las principales causas de tipo maligno son los procesos cancerosos metastásicos con tumor primario en cabeza y cuello y los linfomas. Las adenopatías de la región posterior del cuello y occipitales se asocian con rubéola, toxoplasmosis y enfermedad de Kikuchi. 4. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos supraclaviculares y escalenos siempre es patológico. Debido a que estos ganglios drenan regiones del pulmón y del espacio retroperitoneal, su aumento de tamaño puede reflejar procesos tumorales o infecciosos originados en estas zonas. El ganglio de Virchow es un ganglio linfático supraclavicular izquierdo aumentado de tamaño e infiltrado por cáncer metastásico procedente de un carcinoma primario de origen gastrointestinal. Las metástasis en los ganglios supraclaviculares también pueden producirse por carcinomas de pulmón, de la mama o del aparato genital. Los linfomas originan asimismo agrandamiento de los ganglios supraclaviculares. La tuberculosis, la sarcoidosis y la toxoplasmosis son causas no malignas de adenopatía supraclavicular. 5. El ganglio de Delphian es una adenopatía en la línea media prelaríngea que tradicionalmente se ha asociado con enfermedad tiroidea o neoplasia laríngea, aunque también pacientes con linfoma tienen adenopatías en esta área. 6. La adenopatía axilar suele ser secundaria a lesiones o infecciones localizadas en la extremidad superior ipsilateral. Entre las causas de tipo maligno se encuentran el melanoma y el linfoma y, en las mujeres, el cáncer de mama. 7. La linfadenopatía inguinal con frecuencia se debe a infecciones o traumatismos en las extremidades inferiores. Puede acompañar a enfermedades de transmisión sexual como el herpes genital, la sífilis primaria, el chancroide o el linfogranuloma venéreo. Estos ganglios linfáticos también pueden ser infiltrados por linfomas y por cáncer metastásico procedente de tumores primarios localizados en el recto, los genitales o las extremidades inferiores (melanoma). 3843

3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI) TABLA 2 Diagnóstico diferencial de linfadenopatía por localización Cervical estafilocócicas y estreptocócicas de la cara, el cuero cabelludo o el pabellón auditivo, faringitis, absceso dental, otitis media y externa, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, citomegalovirus, adenovirus, rubéola, actinomicosis, hepatitis, tripanosomiasis, infección por Corynebacterium pseudotuberculosis Enfermedad de Hodgkin, linfoma no-hodgkin, metástasis de tumores de cabeza y cuello, mama, pulmón y tiroides Enfermedad de Kikuchi Supraclavicular y prelaringeo Neoplasia Abdominal o torácica Nódulo de Virchow: metástasis de neoplasia gastrointestinal Nódulo de Delphian: enfermedad de tiroides o laringe Micobacterias (escrofula), toxoplasmosis, fúngicas Sarcoidosis Axilar estafilocócicas y estreptocócicas del brazo, enfermedad por arañazo de gato, fiebre botonosa, infección por Pasteurella multocida, tularemia, peste bubónica, enfermedad de Lyme, esporotricosis Carcinoma de mama, enfermedad de Hodgkin, linfoma no-hodgkin, melanoma Epitroclear Enfermedades linfoproliferativas (linfoma, leucemia linfocítica crónica) Mononucleosis infecciosa, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Enfermedades del tejido conectivo y sarcoidosis Enfermedades dermatológicas Asociaciones históricas : sífilis secundaria, lepra, leishmaniasis, rubeola Inguinal Reactivas benignas (especialmente en personas que caminan sin zapatos) Celulitis, enfermedades de transmisión sexual (herpes genital, lúes primaria, chancroide, linfogranuloma venéreo), enfermedad por arañazo de gato, fiebre botonosa, infección por Pasteurella multocida, tularemia, peste bubónica, enfermedad de Lyme, esporotricosis Enfermedad de Hodgkin, linfoma no-hodgkin, melanoma, carcinoma de células escamosas de pene y vulva, cáncer anal Hiliar Unilateral Neumonía bacteriana, enfermedades por micobacterias, infecciones fúngicas (histoplasmosis, ocidioidomicosis, paracocidioidomicosis, esporotricosis), tularemia, psitacosis, neumonía por micoplasma, tos ferina enfermedades granulomatosas Carcinoma broncogénico, metástasis de cáncer de mama y gastrointestinal, linfoma no-hodgkin, enfermedad de Hodgkin Bilateral Bilaterales, carbunco, peste Enfermedades granulomatosas Sarcoidosis, beriliosis, etc Linfoma no-hodgkin, enfermedad de Hodgkin, carcinoma metastásico *Calcificados: tuberculosis, histoplasmosis, silicosis (clásicamente en cáscara de huevo ) Mediastínica * Excluir otras causas de ensanchamiento mediastínico Diagnóstico diferencial Similar al de la adenopatía hiliar Abdominal Metástasis de adenocarcinoma (incluido gástrico), linfoma no-hodgkin, tumor de vías urinarias, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células peludas, enfermedad de Hodgkin Tuberculosis Generalizada Mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, tuberculosis miliar, toxoplasmosis, sífilis secundaria, brucelosis, virus varicela-zoster, hepatitis (VHA, VHB), parvovirus B19, rubeola, sarampión, dengue, leptospirosis, listeriosis, tularemia, peste bubónica, fiebre tifoidea, ehrlichiosis, enfermedad de Whippel, criptococosis, histoplasmosis, cocidioidomicosis, leishmaniasis, tripanosomiasis, filariasis Enfermedades hematológicas malignas Linfoma no-hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, linfadenopatía angioinmunoblástica, enfermedad de Rosai-Dorfman VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B. 8. El diagnóstico diferencial de la adenopatía torácica (mediastínica e hiliar) comprende procesos pulmonares primarios y enfermedades sistémicas que afectan característicamente a los ganglios mediastínicos o del hilio pulmonar. La adenopatía torácica se puede observar en un estudio torácico rutinario o durante el estudio diagnóstico de un cuadro adenopático superficial. También se puede observar debido a que el paciente presenta tos o sibilancias por compresión de la vía respiratoria, ronquera por afectación del nervio laríngeo recurrente, disfagia por compresión esofágica, o tumefacción del cuello, la cara o los brazos secundaria a compresión de la vena cava superior o la vena subclavia. En las personas jóvenes, la adenopatía mediastínica se asocia a mononucleosis infecciosa y sarcoidosis. En las regiones endémicas, la histoplasmosis puede causar afectación ganglionar paratraqueal unilateral que simula un linfoma. La tuberculosis también puede dar lugar a adenopatía unilateral. En los pacientes de más edad, el diagnóstico diferencial comprende el cáncer pulmonar primario (especialmente en los fumadores), los linfomas, el carcinoma metastásico (habitualmente por tumor pulmonar primario), la tuberculosis, la infección por hongos y la sarcoidosis. 9. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos intraabdominales o retroperitoneales suele indicar un proceso maligno. Aunque la tuberculosis puede aparecer como una linfadenitis mesentérica, en estos casos es más frecuente el linfoma (característicamente la enfermedad de Hodgkin afecta los ganglios retroperitoneales y raramente los mesentéricos) o, en los varones jóvenes, los tumores de células germinales. Pruebas complementarias El hemograma con frotis sanguíneo puede ser diagnóstico de una leucemia linfática crónica o una leucemia aguda. También puede ser de valor en el diagnóstico de una mononucleosis (mostrando la presencia de linfocitos activados). Asimismo puede ser útil en las infecciones piógenas o mostrando citopenias autoinmunes en enfermedades como el lupus eritematoso sistémico. La radiografía de tórax puede ser normal, pero la presencia de un infiltrado pulmonar o linfadenopatías hiliares o mediastínicas pueden sugerir tuberculo- 3844

4 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON FIEBRE Y ADENOPATÍAS Fiebre y adenopatías Historia clínica Exploración física Diagnóstico Tratamiento Hemograma Mononucleosis infecciosa Leucemia linfática crónica Leucemia linfoblástica aguda VEB Normal Bioquímica Radiografía de tórax Elevación transaminasas Patológica hepatitis CMV, VEB, toxoplasma, VIH, HHV- 6, rubéola, lúes Negativa CMV, toxoplasma, VIH, HHV- 6, rubéola TBC enfermedad autoinmune TBC neoplasia Obtener biopsia Mantoux Punción-biopsia adenopatía, cultivo micobacterias Estudio autoanticuerpos: ANA, anti-adn, anti-ro, etc. linfoma o enfermedad metastásica infección, pero persistencia o adenopatías tras 2-4 semanas, sin diagnóstico Mantoux Obtener muestra respiratoria: esputo, LBA s para enfermedades infecciosas no realizadas previamente (tabla 1) Biopsia adenopatía, estudio anatomopatológico, cultivo en medios aerobios y anaerobios, para hongos, micobacterias y/o cultivos especiales según sospecha (tabla 1) Fig. 1. Algoritmo diagnóstico secuencial en el paciente con fiebre y adenopatías. CMV: citomegalovirus; HHV-6: virus del herpes humano tipo 6; LBA: lavado broncoalveolar; TBC: tuberculosis; VEB; virus de Ebstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. sis, histoplasmosis en áreas endémicas, cáncer pulmonar primario o cáncer metastásico, sarcoidosis, o linfoma. Los estudios serológicos frente a agentes infecciosos específicos permitirán su diagnóstico. En el caso de que se sospeche un linfoma o una enfermedad metastásica, o bien cuando se sospecha una infección, y persistan o aumenten las adenopatías al cabo de 2-4 semanas sin haberse llegado a un diagnóstico, se debe realizar una biopsia de la adenopatía de mayor tamaño (evitando en lo posible las inguinales) (fig. 1). Asociaciones clínicas y de laboratorio específicas Determinadas asociaciones clínicas y de laboratorio pueden ayudar a establecer el diagnóstico en determinados casos de linfadenopatía: 1. Malabsorción: amiloidosis, enteropatía sensible al gluten, enfermedad de Crohn, enfermedad de Whipple. 2. Artralgias y artritis: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Whipple, linfoma no-hodgkin, vasculitis. 3845

5 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI) 3. Enfermedad renal: amiloidosis, enfermedad de Hodgkin (nefropatía de cambios mínimos), enfermedad mixta del tejido conectivo, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Whipple. 4. Hipogammaglobulinemia: leucemia linfocítica crónica, linfoma no-hodgkin, inmunodeficiencia común variable, amiloidosis, enfermedad de Whipple. 5. Proteína monoclonal: amiloidosis, leucemia linfocítica crónica, linfoma no-hodgkin, mieloma múltiple. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Fiebre y adenopatías. En: Mensa Pueyo J, Gatell Artigas JM, Martínez Martínez JA, Torres Martí A, Vidal Marsal F, Serrano Heranz R, editores. en urgencias. 3. a ed. Barcelona: Antares; 2001.p Habermann TM, Steensma DP. Lymphadenopathy. Mayo Clin Proc 2000;75: Henry PH, Longo DL. Aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo. En: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, et al. editores. Harrison. Principios de Medicina interna. 14. a ed. Madrid: McGraw-Hill; 1998.p Rodríguez Zapata M, Sánchez Martínez L. Protocolo diagnóstico: fiebre y adenopatías. En: Álvarez-Mon Soto M, Vera López E, Cano Ballesteros JC, editores. Protocolos clínicos MEDICI- NE. Enfermedades infecciosas. Madrid: IDEPSA; 1998.p Swartz MN. Lymphadenitis and lymphangitis. En: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editores. Mandell, Douglas, and Bennett s principles and practice of Infectious diseases. 5. a ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000.p