Infecciones en el paciente neutropénico con cáncer

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1 Rev Panam Infectol 2006;8(3):24-34 ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO Infecciones en el paciente neutropénico con cáncer Infections in neutropenic patient with cancer Noel Padrón Pérez 1 Silvia Gra Menéndez 2 1 Especialista de 1 er Grado en Farmacología Clínica, Investigador Agregado. Unidad de Evaluación e Investigación de Nuevos Productos Antitumorales. Instituto de Oncología y Radiobiología, Ciudad de La Habana, Cuba. 2 Especialista de 1 er Grado en Bioquímica Clínica. Instituto de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba. Rev Panam Infectol 2006;8(3):24-34 Conflicto de interés: ninguno Recibido el 23/12/2005. Aceptado para publicación el 2/5/2006. Resumen Los procesos sépticos en los pacientes inmunocomprometidos y con enfermedades malignas asociadas causan una elevada morbimortalidad. El riesgo de desarrollar una infección está directamente relacionado con la intensidad y duración de la neutropenia, evaluado este último aspecto mediante el conteo absoluto de neutrófilos. Es importante determinar el gérmen causal, así se logra administrar una terapia más racional y evita la aparición de cepas resistentes por el empleo de un tratamiento antimicrobiano empírico de amplio espectro. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de los pacientes, lo que permite ubicarlos en las categorías de bajo o de alto riesgo de desarrollar infecciones. De esta manera se recoge la información necesaria para elegir un tratamiento empírico inicial por vía oral o intravenoso, y un manejo extra o intrahospitalario de acuerdo a las características de cada paciente. La profilaxis antibacteriana con fluoroquinolonas constituye un aspecto controversial en los pacientes neutropénicos con cáncer, aunque algunos estudios recientes han proporcionado evidencia clara de su eficacia. Palabras clave: Neutropenia, Cáncer, Antimicrobianos, Infección, Fiebre. Abstract The septic conditions cause a high morbi-mortalility in patients with neoplastic disorders and severely immunosuppressed. The risk for developing an infection depends directly on the duration and intensity of neutropenia, being this aspect evaluated considering the patient s neutrophil count. It s important to determine the etiologic agent in order to administer a more rational therapy and avoid the outcoming of resistant microorganisms by the use of empiric broad spectrum antimicrobial agents. A careful evaluation of the patients must be performed, this approach provides sufficient data to locate them in low or high risk categories for developing infections. It is essential to choose an oral or intravenous route of empirical treatment, and outpatient or inpatient management according to the characteristics of each patient. The Antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones in patients with cancer and neutropenia is controversial, although some recent studies were sufficiently large to provide clear evidence of its efficacy. Key words: Infection; Fever; Neutropenia; Antimicrobial Agents; Cancer. 24

2 Pérez NP, et al Infecciones en el paciente neutropénico... Introducción La presencia de neutropenia constituye uno de los principales defectos predominantes que incrementa el riesgo de infección en el paciente oncológico, siendo los procesos infecciosos la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos casos. La intensidad y duración de la quimioterapia inmunosupresora, así como los trastornos del sistema inmunológico del huésped ocasionados por la enfermedad oncológica subyacente van a incrementar significativamente el riesgo de sepsis. Durante los últimos veinte años se ha avanzado en el diseño de estrategias diagnósticas y terapéuticas cada vez más eficaces para este grupo de pacientes. En la última década, varios estudios han alertado sobre múltiples cambios acontecidos en la epidemiología de estas afecciones. La existencia de modificaciones en este sentido han obligado a replantear la utilidad de las distintas pautas establecidas como profilaxis y de antibióticoterapia empírica. Es evidente que algunos cambios se asocian al mayor número de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea y al mejor conocimiento de las complicaciones derivadas del uso de esta técnica; por otra parte, el incremento de la resistencia de patógenos previamente sensibles es otro elemento importante que influido notablemente en la adopción de nuevas pautas de tratamiento (1-3). La American Sociaty of Infectious Disease (ASID) define ciertos términos relacionados con el paciente neutropénico, estos son (4) : Fiebre: Temperatura oral mayor de 38,3ºC (101 o F) en una ocasión, o temperatura mayor o igual a 38ºC (100.4 o F) durante al menos una hora. Neutropenia: Conteo absoluto de neutrófilos (CAN) menor de 500/µL (también se expresa en células/mm 3 ) o un recuento de neutrófilos < 1000/µL si se espera un descenso menor o igual de 500/µL en las próximas 48 horas. Infecciones documentadas microbiológicamente: Incluyen a dos categorías amplias como son la bacteriemia o funguemia y la infección focal microbiológicamente documentada sin hemocultivos positivos. Infecciones documentadas clínicamente: Las que cursan con focalidad clínica o radiológica pero en las que no se puede demostrar la etiología. Fiebre sin focalización: Toda fiebre que no se acompaña de focalidad clínica ni radiológica ni de cultivos positivos. En el análisis de riesgo de infección que se asocia a la neutropenia no sólo es importante la intensidad y su duración. De los pacientes neutropénicos que inician un síndrome febril, entre un 48 y un 60% sufren una infección, y hasta el 20% de aquellos con recuento menor de 500 células presentan bacteriemia (5,6). En neutropenias profundas (menos de 100 neutrófilos), el riesgo de aparición de infecciones serias es del 28% en la primera semana, del 50% en la segunda semana, y llegará a alcanzar el 100% si la neutropenia se prolonga hasta 6 semanas (5). Por otra parte, aún con valores normales de neutrófilos, los defectos cualitativos de la función de los mismos pueden ser causa de riesgo incrementado de infecciones (5-7). Hay que destacar que la terapéutica de la neutropenia febril ha experimentado algunos cambios en la última década tras el reconocimiento de que los pacientes neutropénicos no constituyen un grupo homogéneo, sino que se pueden categorizar en diferentes grupos de riesgo atendiendo fundamentalmente al tipo y el estadio de la enfermedad de base, y a la intensidad del tratamiento quimioterápico. El objetivo de la presente revisión es proporcionar una actualización sobre el manejo de la neutropenia febril en pacientes con cáncer. Epidemiología de las infecciones La mayoría de las infecciones que aparecerán en el paciente neutropénico van a ser debidas a bacterias, especialmente del tipo cocos grampositivos y bacilos gramnegativos. Los agentes etiológicos han ido variando con los años. En la década del 50 el Staphylococcus aureus era el responsable de la mayor parte de las infecciones en pacientes neutropénicos. En los decenios de los años 60 y 70 la mayor parte de las infecciones eran debidas predominantemente a bacilos gramnegativos, especialmente Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, y en menor medida a cocos grampositivos, como S. aureus y especies de estreptococos (1-7). Sin embargo, en los años 80 se observó una progresiva inversión de estos gérmenes, pasando los cocos grampositivos a ser la causa predominante de los episodios infecciosos, y apareciendo como agentes causales gérmenes hasta entonces considerados como no patógenos (Staphylococcus epidermidis, especies de Corynebacterium). Este cambio en la epidemiología de las infecciones se ha relacionado con diversos factores entre los que sobresalen la implementación de protocolos de poliquimioterapia más agresivos que producen mucositis y aplasias más intensas, al empleo de sistemas de acceso venoso permanente en muchos pacientes, y a la profilaxis antimicrobiana con fármacos más activos frente a bacterias gramnegativas. En la década del 90 se observó un aumento de infecciones graves por gérmenes del grupo viridans (particularmente Streptococcus mitis) en pacientes neutropénicos con leucemia aguda y trasplante de médula ósea o tratamiento poliquimioterápico (5-7). En general, las infecciones por bacterias ocurre en el 85-95% de los casos, los gérmenes grampositivos 25

3 Rev Panam Infectol 2006;8(3):24-34 representan entre el 60% y 70% de las infecciones microbiológicamente documentadas (1,6,7). En los últimos años se han incrementado nuevamente las infecciones por gérmenes gramnegativos, existen reportes de la aparición de este fenómeno en instituciones donde se emplea el ciprofloxacino como profilaxis, pero de igual manera en hospitales donde no se han empleado las quinolonas en la prevención (3). Evaluación del paciente con fiebre y neutropenia Los síntomas y signos de inflamación pueden ser mínimos o estar ausentes en el paciente. Las infecciones cutáneas muestran ausencia o disminución de induración en el sitio de lesión, de eritema y de pus, los procesos infecciosos pulmonares no reflejan típicos infiltrados pulmonares en los estudios radiológicos, las meningitis no se acompañan de pleocitosis en el líquido cerebroespinal y las infecciones del tracto urinario no se manifiestan con piuria. No obstante, debe realizarse una búsqueda minuciosa de signos que orienten a localizar el foco de infección, incluso del dolor en los sitios que son asiento de procesos sépticos. Estos sitios son: el periodonto, la faringe, el tercio inferior del esófago, el pulmón, el periné (incluso el ano), los ojos y la piel, los sitios de punción para estudio de la médula ósea, el tejido alrededor de las uñas y donde se localizan los dispositivos de acceso venoso (1,4,6-8). Se deben tomar al menos dos tandas de hemocultivos así como muestras para gram y cultivo si existe inflamación o supuración de los orificios de entrada de los catéteres. Las zonas de celulitis y las lesiones cutáneas sospechosas de infección deben ser aspiradas o biopsiadas. También se recomienda tomar muestras para realizar urocultivo, sobre todo si existen datos clínicos o analíticos que hagan sospechar infección del tracto urinario. Si el paciente presenta un síndrome diarreico es recomendable solicitar estudio de toxina de Clostridium difficile, coprocultivos y en ocasiones estudio parasitológico de las heces fecales. A todos los pacientes con neutropenia y fiebre se les debe practicar radiografía de tórax. También se recomienda realizar radiografías de senos paranasales cuando existe dolor o hinchazón facial y sensación de obstrucción nasal (1,4,6-8). Desde el punto de vista práctico, los pacientes con neutropenias se clasifican como de bajo o de alto riesgo (Tabla 1) de adquirir una sepsis severa, teniendo en cuenta una serie de indicadores dependientes de la enfermedad de base, de las enfermedades asociadas, del proceso séptico propiamente dicho y de la repercusión clínica (1,6-8). La Asociación Multinacional de Tratamiento de Soporte en Cáncer (del inglés Multinational Association for Supportive Care in Cancer, MASCC) (9) ha desarrollado un sistema de puntuación para evaluar el riesgo en los pacientes, que con relación a la clasificación de Talkott (10) presenta mayor sensibilidad, pero menos especificidad. Con 21 o más puntos en el índice MASCC se identifica al paciente de bajo riesgo con un valor predictivo positivo del 94%, una especificidad del 68% y una sensibilidad del 71% (6,7). Los factores asociados con una bajo riesgo de complicaciones en pacientes neutropénicos se pueden agrupar en seis categorías según Viscoli y cols. (3), estos incluyen: edad (mayor de un año y menor de 65), condición clínica general del paciente estable, enfermedad de base conocida y controlada, función de la médula ósea y situación logística y social del paciente. El principal factor o predictor de riesgo es la duración y severidad de la neutropenia, así se ha establecido como neutropenia de bajo riesgo cuando dura menos de 7 días, y de alto riesgo por encima de los 14 días (1,2,6-8). En general, la quimioterapia ambulatoria estándar para tumores sólidos produce menor toxicidad medular que la quimioterapia para neoplasias hematológicas. Debemos tener en cuenta si la infección ha sido intrahospitalaria, lo que conlleva un mayor riesgo que el sea de adquisición comunitaria. Así mismo, debemos distinguir entre el síndrome febril no documentado frente al síndrome febril documentado clínica o microbiológicamente. Algunos autores consideran que en las primeras doce horas de la presentación se puede hacer una valoración del riesgo que permita predecir el pronóstico, incluyendo las complicaciones secundarias al proceso infeccioso y la mortalidad (1). Esta valoración debe incluir la respuesta al tratamiento inicial. Sin embargo, en opinión de otros autores, se debe ser muy estricto a la hora de categorizar a los pacientes dentro del grupo de bajo riesgo sobre todo si esto implica la posibilidad de un tratamiento ambulatorio. Sólo se deben considerar candidatos a tratamiento ambulatorio aquellos pacientes estables, con tumores sólidos, con síndrome febril de adquisición extrahospitalaria y con una duración prevista de la neutropenia de menos de 7 días (1,3,6-8). Existen parámetros, por otra parte, que permiten valorar el riesgo de desarrollar una infección secundaria en aquellos pacientes que respondieron a un tratamiento antimicrobiano inicial. Akova y cols. (11), mostraron en un estudio que de 836 pacientes con neutropenia febril, solo un 15% (129) presentó sepsis secundaria con una mortalidad mayor en este grupo. Elementos como la edad (mayor de 16 años), la quimioterapia de inducción en leucemias agudas, el cateterismo vascular y la neutropenia severa (menos de 100 células/mm 3 ) en el día cuatro de tratamiento, ayudan a identificar pacientes con factores de riesgo de desarrollar infecciones secundarias. Terapia antimicrobiana inicial Debido a la rápida progresión de la infección en los 26

4 Pérez NP, et al Infecciones en el paciente neutropénico... Tabla 1. Características que permiten evaluar al paciente neutropénico como de alto o bajo riesgo de adquirir una infección severa ALTO RIESGO BAJO RIESGO Duración anticipada de la neutropenia severa > 7 días y con un conteo de neutrófilos < 100 células/mm 3 Duración anticipada de la neutropenia < 7 días y con un conteo de neutrófilos > 100 células/mm 3 Estatus intrahospitalario en el momento del desarrollo de la neutropenia febril Comorbilidad significativa en el paciente o clínicamente inestable (condiciones concomitantes de significación, shock, neumonía, infección en órganos profundos, diarrea, vómitos) Estatus extrahospitalario en el momento del desarrollo de la neutropenia febril Ausencia de comorbilidad significativa o clínicamente estable Creatinina sérica > 2.0 mg/dl Creatinina sérica < 2.0 mg/dl Pruebas de función hepática superior a tres veces su valor normal Pruebas de función hepática inferior a tres veces su valor normal Enfermedad oncológica progresiva o incontrolada (está definida para cualquier caso de paciente leucémico que no se encuentra en remisión completa o pacientes no leucémicos con evidencia de progresión después de más de dos ciclos de quimioterapia) Enfermedad maligna en proceso de remisión o controlada Índice MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) * de evaluación de riesgo con menos de 21 puntos Índice MASCC con 21 puntos o más * Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EJ. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index: A Multinational Scoring System for Identifying Low-Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncol 2000;18(16): pacientes neutropénicos, se debe realizar un tratamiento empírico inmediato con antimicrobianos siempre que exista fiebre. En los pacientes afebriles neutropénicos que presentan signos o síntomas compatibles con una infección deben ser tratados de la misma manera que los febriles. No existe un esquema terapéutico empírico y sencillo que pueda ser recomendado inicialmente para el manejo de los pacientes con fiebre y neutropenia. Una variedad considerable de estudios realizados, fundamentalmente en lo que a definiciones y criterios de evaluación de respuesta se refiere, hace que se dificulte la comparabilidad de los mismos (7,11,12). La elección de la terapia antimicrobiana se basa fundamentalmente en (1,6-8) : Evaluación del riesgo de infección. Potencial infeccioso del agente causal. Sitio de infección. Patrones de susceptibilidad local al antimicrobiano. Disfunción de órganos. Terapia antimicrobiana previa. Circunstancias particulares de cada paciente, como hipersensibilidad a betalactámicos, insuficiencia renal o hepática o tratamiento concurrente con fármacos nefrotóxicos (cisplatino, ciclosporina, anfotericina B, vancomicina). Algunos gérmenes grampositivos son meticilinresistentes, y por tanto solo susceptibles a la vancomicina, teicoplanina, quinupristina-dalfopristina y linezolid. El retraso de unos días en el comienzo de una terapia específica en infecciones ocasionadas por gérmenes meticilín-resistentes, Enterococcus vancomicina resistente e infecciones por Staphylococcus coagulasa-negativo (S. epidermidis), no constituye un factor en detrimento del resultado final del tratamiento, aunque si influye en una prolongación de la hospitalización (7). Otras bacterias gram-positivas (S. aureus, Streptococcus del grupo viridans y S. pneumoniae) pueden causar infecciones fulminantes que resultan en complicaciones serias y muerte si no se tratan rápidamente. Los bacilos gramnegativos, P. aeruginosa, Escherichia coli y especies de klebsiella, continuan siendo causas prominentes de infecciones que deben ser tratadas con fármacos específicos por su elevada mortalidad, entre un 20-30% (dependiendo de la condición del paciente y de su neoplasia) (6,7). Se ha observado un incremento de las infecciones por Ente- 27

5 Rev Panam Infectol 2006;8(3):24-34 Figura 1. Algoritmo para el manejo inicial de los pacientes neutropênicos febriles (Tomado de Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T guidelines for de use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Disease 2002; 34:730-51). robacter spp., Citrobacter spp. y Serratia marcescens (5). Los microorganismos anaerobios producen menos del 5% de las infecciones, los más frecuentes son: Bacteroides fragilis y Clostridium spp., estos pertenecen a la flora normal del tracto gastrointestinal (1,5-7). Las sepsis por hongos, consideradas usualmente como sobreinfecciones, y especialmente las especies de Candida pueden ocasionar infecciones primarias. Ocurren con mayor probalidad tras tratamiento antimicrobiano de amplio espectro y/o esteroides. Son factores predisponentes los catéteres venosos centrales y la nutrición parenteral. Las sepsis por micobacterias son poco frecuentes, así como las ocasionadas por virus. Estos últimos se asocian preferentemente a situaciones de inmunodepresión celular en pacientes con linfomas y leucemias. Los más frecuentes son: adenovirus, influenza, parainfluenza, herpes virus (1,5-7). Teniendo en cuenta el incremento de las infecciones por gérmenes gramnegativos en los últimos años y debido a que los pacientes infectados presentan un evolución tórpida con una elevada mortalidad, el primer objetivo es proporcionar una adecuada cobertura contra estos microorganismos. Básicamente existen tres esquemas generales de tratamiento empírico para las infecciones bacterianas, estos son (1,6-8) : 1,6-8 Monoterapia intravenosa. Combinación de dos antimicrobianos sin glicopéptidos asociados (pueden ser por vía oral para pacientes de bajo riesgo e intravenosa para pacientes de alto riesgo). Combinación de un glicopéptido (vancomicina) asociado a uno o dos antimicrobianos. Otra clasificación agrupa los tratamientos en intravenosos y orales. En la tabla 2 se muestran los antimicrobianos con las dosis e intervalos de dosificación más empleados en el tratamiento de la neutropenia en el paciente con cáncer. En en la figura 1 se presenta un algoritmo para el manejo inicial de los pacientes neutropénicos febriles. Varios estudios no han demostrado diferencias significativas entre la monoterapia y las combinaciones de dos o más fármacos para el tratamiento empírico de episodios no complicados de fiebre en pacientes neutropénicos (13-16). Las cefalosporinas de cuarta generación (cefepime) o un carbapenemo (imipenem más cilastina, o meropenem) pueden ser usados con éxito como monoterapia. Un estudio prospectivo a doble ciegas en 411 pacientes mostró que los indicadores de respuesta clínica fueron superiores en pacientes neutropénicos febriles tratados con meropenem que aquellos tratados con ceftazidima (17). El cefepime puede emplearse en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada, y que están siendo tratados con drogas nefrotóxicas, sin necesidad de realizar ajustes de dosis. Posee una actividad bactericida similar al imipenem y superior a la ceftazidima frente a grampositivos. La ceftazidima ha sido utilizada desde los años 80 con excelentes resultados en términos de eficacia y seguridad, posee amplio espectro y cubre grampositivos y gramnegativos incluyendo Pseudomonas. La desventaja principal es su escasa o nula actividad frente a ciertas bacterias grampositivas y frente a anaerobios. Algunos gramnegativos han desarrollado beta-lactamasas (klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp) (1,6,7). Las combinaciones de dos antimicrobianos sin glicopéptidos asociados consisten fundamentalmente en un aminoglucósido (gentamicina, tobramicina o amikacina) con una carboxipenicilina antipseudomónica o ureidopenicilinas, puede ser el aminoglucósido con ceftazidima o con un carbapenemo. La ventaja de esta combinación es el posible efecto sinérgico contra bacilos gramnegativos y la emergencia mínima de cepas resistentes durante el tratamiento. La 28

6 Pérez NP, et al Infecciones en el paciente neutropénico... Tabla 2. Antimicrobianos más empleados en el manejo de la neutropenia en el paciente con cáncer (adultos con función renal normal) Antimicrobianos Dosis Vía de Administración Ceftazidima 1-2 g/8-12 h Intravenoso Cefepime 2g/8 h Intravenoso Piperacilina/Tazobactam 3-4g/500 mg cada 6 h Intravenoso Meropenem o Imipenem 1g/8 h Intravenoso Vancomicina 1g/12 h Intravenoso Teicoplanina 400 mg/24 h Intravenoso Amikacina 15 mg/kg/24 h (dosis única) Intravenoso Aztreonam 2g/6-8 h Intravenoso Ciprofloxacino 750 mg/12 h Oral Levofloxacino 500 mg/24 h Oral Ofloxacino mg/ 12 h Oral Amoxicilina/Ac. Clavulánico 875 mg/175mg cada 8 h Oral Anfotericina B mg/kg/24 h Intravenoso Anfotericina B Liposomal 1-3 mg/kg/24 h Intravenoso Anfotericina B Complejo mg/kg/24 h Intravenoso Lipídico Anfotericina B Complejo 3-4 mg/kg/24 h Intravenoso Sulfato Sódico de Colesterilo desventaja, en combinaciones como ceftazidima más aminoglucósido, es la falta de actividad contra algunas bacterias grampositivas y la nefrotoxicidad, otoxicidad e hipopotasemia (1,6,7). Las fluoroquinolonas también se han asociado a betalactámicos, en un estudio comparativo de dos esquemas de tratamiento que incluyó ciprofloxacino más piperacilina/tazobactam frente a tobramicina más piperacilina/tazobactam, ambos regímenes mostraron similar efectividad (18). La combinación de un glicopéptido (vancomicina, teicoplanina) asociado a uno o dos antimicrobianos puede ser otra alternativa de tratamiento en pacientes neutropénicos febriles. El uso de glicopéptidos dede estar limitado a indicaciones específicas, el incremento de cepas de Enterococcus resistentes ha llevado a un control sobre este grupo de antimicrobianos en los hospitales. La evidencia disponible proveniente de ensayos clínicos controlados y aleatorizados no apoyan el empleo de glicopéptidos en un inicio o para fiebre persistente. Su uso puede ser aplazado con seguridad hasta tanto se documente una infección resistente por grampositivos (19). En instituciones donde las bacterias gram-positivas son causas comunes de infecciones severas, la vancomicina debe incorporarse en los regímenes iniciales de tratamiento en algunos pacientes de alto riesgo, pero debe ser discontinuada horas más tarde si no se documenta la infección. Debe suspenderse la vancomicina si el cultivo es positivo para un patógeno como S. aureus meticilín-sensible que pueda tratarse con otro antimicrobiano (1,7,19). De manera general la elección de vancomicina como esquema inicial de tratamiento empírico debe reservarse en casos que se presenten los hallazgos clínicos siguientes (1,7,20) : a) Sospecha clínica de sepsis por dispositivos intravasculares. b) En pacientes que han recibido profilaxis con fluoroquinolonas o presencia de daño mucoso evidente por quimioterapia/radioterapia (mayor riesgo de infección por Streptococcus del grupo viridans). c) Colonización documentada por S. pneumoniae resistentes a penicilinas y a cefalosporinas, o S. aureus meticilín-resistente. d) Hemocultivos positivos para bacterias grampositivas o hipotensión, u otra evidencia de disfunción cardiovascular. Se han evaluado varias combinaciones con vancomicina: imipenem, cefepime, caftazidima, amikacina y ceftazidima, tobramicina y piperacilina, ceftazidima y ticarcilina. La ASID recomienda asociar, preferentemente, cefepime o carbapenemos, o ceftazidima +/- aminoglucósido (7). Si el paciente es alérgico a beta-lactámicos asociar vancomicina + aztreonam +/- aminoglucósido. La teicoplanina ha sido evaluada sustituyendo a la vancomicina, pero se necesitan más información para consolidar su uso como alternativa a la vancomicina (21,22). Nuevos fármacos como el Linezolid (oxazolidinona) pueden ofrecer resultados alentadores en gérmenes sensibles y grampositivos resistentes (Enterococcus vancomicin-resistente). Igualmente, la Quinupristina-Dalfopristina es efectiva contra el Enterococcus faecium vancomicin-resistente (7). Los resultados en pacientes neutropénicos febriles considerados de bajo riesgo, ingresados, que han sido tratados con antimicrobianos orales son equivalentes a aquellos similares que han recibido tratamiento con fármacos por vía intravenosa (23,24). La terapia por vía oral es ventajosa si se tiene en cuenta la reducción de los costos, mayor facilidad para el manejo extrahospitalario, evita el uso de dispositivos intravasculares y por tanto reduce el riesgo de infecciones intrahospitalarias y aquellas asociada a catéteres. Los regímenes orales más empleados son: ofloxacino, ciprofloxacino, y ciprofloxacino más amoxicilina/ácido clavulánico. En niños no existe un esquema empírico oral, no hay datos que permitan hacer recomendaciones (7). La fluoroquinolonas no están aprobadas para su empleo en menores de 18 años, si bien la incidencia de RAM no ha sido elevada en estudios pediátricos (1,7). Para la elección de un régimen antimicrobiano inicial, recomendamos: 29

7 Rev Panam Infectol 2006;8(3):24-34 así como la epidemiología intrahospitalaria en general ayudan sustancialmente a la elección del antimicrobiano. Figura 2. Guía para el manejo de los pacientes afebriles en los primeros 3-5 días del tratamiento antimicrobiano inicial. (Tomado de Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T guidelines for de use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Disease 2002; 34:730-51). 1. Determinar el riesgo del paciente según criterios antes expuestos. 2. Si es de alto riesgo, administrar antimicrobianos por vía intravenosa. Si es de bajo riesgo, administrar antimicrobianos por vía oral o intravenosa, con manejo intra o extrahospitalario. 3. Si el paciente es tributario de un esquema con glicopéptidos, valorar la asociación: vancomicina más cefepime, o ceftazidima, o carbapenemo, con o sin aminoglucósidos. 4. Si la vancomicina no está indicada, comenzar monoterapia con cefalosporinas (cefepime o ceftazidima) o un carbapenemo (meropenem, imipenem más cilastina) por vía intravenosa en casos no complicados. 5. Los adultos muy bien seleccionados pueden comenzar un tratamiento con ciprofloxacino más amoxicilina-ácido clavulánico. La selección para manejo extrahospitalario debe hacerse cuidadosamente en pacientes de bajo riesgo. 6. No es recomendable un régimen inicial oral en niños. 7. El patrón de susceptibilidad de los gérmenes, Manejo de los esquemas de tratamiento durante la primera semana Se necesitan realizar al menos de tres a cinco días de tratamiento para evaluar la eficacia del esquema inicial. En lo adelante se toman decisiones sobre la base de la evolución del paciente, si presenta bacteriemia o neumonía, si la fiebre ha cedido o si la condición del paciente se ha deteriorado. En un estudio realizado en 48 pacientes con fiebre y neutropenia, la respuesta clínica media se produjo entre 5 y 7 días para pacientes de alto riesgo, en caso de pacientes de bajo riesgo fue de 2 días (6,25). Generalmente se recomienda esperar unos 5 días para hacer algún cambio en el esquema de tratamiento, a menos que se requiera antes por deterioro de la condición del paciente o un hallazgo en cultivos. El paciente afebril en los primeros 3-5 días de tratamiento Si el agente causal es identificado se debe cambiar el tratamiento, elegir un antimicrobiano de amplio espectro, con menos reacciones adeversas medicamentosas y costo inferior. Se debe mantener la terapia por un mínimo de 7 días o hasta un cultivo negativo. En la figura 2 se presenta una guía para reevaluar a los pacientes afebriles a los 3-5 días de iniciado el tratamiento. Si el organismo causal no es identificado y el paciente está recibiendo antimicrobianos por vía intravenosa, el régimen terapéutico puede ser sustituido por ciprofloxacino oral más amoxicilina/ácido clavulánico para adulto o cefixima para niños después de 48 horas. El mismo antimicrobiano intravenoso debe ser mantenido en caso de pacientes de alto riesgo (7,23,24). Fiebre persistente después de los 3-5 días de iniciado el tratamiento La fiebre que persiste por más de 3 días, en aquellos casos en los que no se ha identificado un gérmen causal o que no existe focalización de la infección, probablemente se trata de una etiología no bacteriana, o es un microorganismo resistente a los antimicrobianos empleados, o puede tratarse de un infección secundaria, o que no se alcanzan concentraciones adecuadas del fármaco en suero, o fiebre medicamentosa, o bacterias carentes de pared celular o sepsis asociada a dispositivos intravasculares (7,8). La reevaluación incluye revisión de todos los culti- 30

8 Pérez NP, et al Infecciones en el paciente neutropénico... vos previos, examen físico exhaustivo, radiografía de tórax, revisión del estado de los dispositivos intravasculares, hemocultivos de nuevas muestras, estudio imagenológico de algún sitio que se sospeche de sepsis. De persistir la fiebre por más de 5 días, se debe tomar una de las siguientes decisiones (figura 3) (1,6-8,26) : a) Continuar con el tratamiento antimicrobiano inicial: paciente estable a pesar del cuadro febril durante los primeros 4-5 días del inicio del tratamiento. b) Cambiar o añadir antimicrobianos: si existe evidencia de enfermedad progresiva o complicación, dolor abdominal agudo por enterocolitis, infiltrados pulmonares, reacción adversa por fármacos, se debe añadir otro antimicrobiano o cambiarlo. Si la monoterapia fue el esquema inicial, o consistió en 2 asociaciones sin glicopéptidos, pensar en introducir vancomicina si se cumplen los criterios de elección de glicopéptido. Si el esquema inicial incluyó vancomicina, considerar entonces retirar la misma para evitar resistencias. Continuar con el otro antimicrobiano si no existe evidencia de progresión, o si el paciente se encuentra en la categoría de bajo riesgo se puede pasar a la vía oral. c) Añadir un fármaco antifúngico con o sin cambiar el antimicrobiano: la anfotericina B es el fármaco de elección. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes neutropénicos febriles que no responden en la primera semana con antimicrobianos poseen una infección por hongos de carácter sistémico, en la mayoría de los casos especies de Candida y Aspergillus. La mayoría de los especialistas están de acuerdo en que si un paciente permanece con una neutropenia severa y fiebre por más de 5 días es candidato a terapia antifúngica (7). Los estudios comparativos indican que las formulaciones lipídicas de anfotericina B pueden usarse como alternativas al fármaco convencional, no parece ser substancialmente más efectiva, es más costosa, pero si menos tóxica (27,28). El fluconazol es una alternativa a la anfotericina B, también el itraconazol ha mostrado ser tan eficaz como la anfotericina en un estudio realizado en 384 pacientes neutropénicos (29). Duración de la terapia antimicrobiana El elemento más importante a tener en cuenta para suprimir el tratamiento antimicrobiano es el conteo absoluto de neutrófilos. Si no hay una infección documentada después de 3 días de tratamiento, si el conteo absoluto de neutrófilos es > 500 células/mm 3 por dos Figura 3. Algoritmo de tratamiento para el manejo inicial de pacientes neutropénicos que tienen fiebre persistente después de 3-5 días. (Tomado de Masaoka T. Evidence-based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. Clin Infect Dis 2004; 39:s49-52). días consecutivos, si el paciente está afebril por más de 48 horas, entonces se detiene el tratamiento con antimicrobianos (mantener al menos 7 días si el cultivo es positivo). Si el paciente sigue afebril, pero neutropénico con menos de 500 células/mm 3 a los 7 días de iniciado el tratamiento, se pueden dar dos situaciones (6,7,26) : 1) El paciente de bajo riesgo inicial. En la evaluación se encuentra clínicamente estable, no tiene evidencia microbiológica ni imagenológica de focalización de infección. En este caso, la administración del antimicrobiano se detiene a los 5-7 días de continuar afebril o cuando se observa recuperación la cifra de neutrófilos. Si se detiene el tratamiento y no hay recuperación hematológica hay que realizar una vigilancia estrecha. 2) El paciente está afebril, con profunda neutropenia <100 células/mm 3, lesiones en membranas mucosas de la boca y tracto gastrointestinal, signos vitales inestables y catalogado como de alto riesgo al inicio del tratamiento. En esta situación se continúa 31

9 Rev Panam Infectol 2006;8(3):24-34 con el tratamiento antimicrobiano. Para los pacientes que permanecen febriles después de la recuperación del CAN >500 células/mm 3, y a pesar de recibir terapia con antibióticos de amplio espectro, la reevaluación para infecciones no diagnosticadas debe estar enfocada hacia una etiología micótica (candidiasis sistémica crónica, aspergilosis, histoplasmosis), o una infección causada por micobacterias o viral. La terapia antimicrobiana puede, generalmente, detenerse aún con fiebre persistente después de 4-5 días con CAN>500 células/mm 3 y si no existe evidencia de infección micótica o viral (7,26). En pacientes con neutropenia prolongada, donde no se puede anticipar recuperación hematológica, se considera que el tratamiento debe prolongarse hasta dos semanas como mínimo. La elección y duración del tratamiento con anfotericina B varía en dependencia si se ha identificado o no una infección micótica sistémica. En el primer caso, la duración del tratamiento estará condicionada por el agente causal y la extensión de la enfermedad. En el segundo caso, no existe un tiempo establecido para discontinuar la terapia. Los hallazgos clínicos, la recuperación hematológica y los estudios de laboratorio e imagenológicos pueden ayudar en este sentido (7,8,26). Las infecciones invasivas por hongos son difíciles de diagnosticar y se asocian con una alta mortalidad. Estudios randomizados han demostrado la efectividad del tratamiento empírico antifúngico sobre todo en aquellos pacientes neutropénicos que, tras 7 días de tratamiento antibiótico empírico, persisten febriles o presentan recurrencia de la fiebre (7,8,26). Fármacos antivirales No es usual el empleo empírico de fármacos antivirales en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles sin evidencia de enfermedad viral. Si existen lesiones en piel y mucosas debido a herpes simple o varicela zoster, aunque estas no sean la causa de la fiebre, se indica tratamiento con aciclovir, también se administra como profilaxis en pacientes seropositivos con enfermedad hematológica sometidos a transplante de médula ósea y sometidos a quimioterapia (terapia de inducción en leucemias agudas). El objetivo es promover el alivio de estas lesiones las cuales proporcionan una puerta de entrada para bacterias y hongos durante el período neutropénico. Nuevos antivirales como famciclovir y valaciclovir presentan mejor absorción oral, intervalos de dosis más prolongados, por lo que son preferibles al aciclovir (1,7,8,26). Las infecciones sistémicas y enfermedad ocasionada por citomegalovirus son causas poco comunes de fiebre en pacientes neutropénicos, con la excepción de aquellos que fueron sometidos a transplante de médula ósea. De presentarse, se tratan con ganciclovir o foscarnet. Los fármacos antivirales son indicados solamente si existe evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad viral (1,7,8,26). Transfusiones de granulocitos No constituye una indicación de rutina. Se emplean en pacientes con neutropenia profunda en quienes una infección bacteriana demostrada microbiológicamente no puede ser controlada con los antimicrobianos o por el empleo de factor estimulante de colonia de los granulocitos (G-CSF, del inglés granulocyte colonyestimulating factor), también en casos de infección micótica severa no controlada. Existen toxicidades en el receptor que incluyen (7) : Transmisión de citomegalovirus. Aloinmunización asociada con fiebre. Insuficiencia respiratoria asociada con la administración concomitante de anfotericina B. No existen indicaciones específicas para el empleo estándar de las transfusiones de granulocitos (7,26). Uso de factores estimulantes de colonias Los factores de crecimiento hematopoyéticos han sido evaluados como tratamiento de soporte a la terapia antimicrobiana para pacientes neutropénicos febriles. Aunque los datos son limitados, varios estudios han evidenciado que el G-CSF (filgastrim) o el GM-CSF (del inglés granolocyte-macrophage colony-estimulating factor, sargramostim) empleados como parte del tratamiento en los pacientes neutropénicos febriles pueden acortar la duración de la neutropenia, disminuir el periodo febril, el tiempo de ingreso hopitalario y el empleo de antimicrobianos (30,31). No existen estudios que hayan demostrado un decrecimiento en las tasas de mortalidad asociadas a infecciones (7,30-33). Bajo ciertas condiciones, en las cuales es predecible el empeoramiento de la condición clínica del paciente con un retardo en la recuperación de la médula ósea (más de 10 días), el empleo de estos agentes puede estar indicado. La terapia con factores estimulantes de colonias podría ser considerada en pacientes que permanecen con neutropenia severa, infección documentada grave y que no responden a una terapia antimicrobiana apropiada. El tratamiento profiláctico se justifica en aquellos pacientes que reciben una quimioterapia citotóxica capaz de producir neutropenia febril en más del 20% de los pacientes que la reciben. No existen suficientes evidencias para recomendar su empleo rutinario profiláctico en pacientes neutropénicos afebriles y febriles de bajo riesgo (32,33). Profilaxis antibacteriana y antifúngica Además de las medidas generales de prevención y 32

10 Pérez NP, et al Infecciones en el paciente neutropénico... de aislamiento, se promueve el empleo profiláctico de fármacos antibacterianos y antifúngicos. Aproximadamente del 20% de los pacientes con neutropenia que desarrollan bacteriemia, la mitad es de origen endógeno y es producida por gérmenes grampositivos residentes en el tracto gastrointestinal (1,6,7). A inicios de los años 70 comenzó a realizarse la descontaminación intestinal selectiva con Sulfametoxazol-Trimetoprima con el objetivo de eliminar la flora aeróbica gramnegativa y preservar la flora anaeróbica del colon. Las fluroquinolonas se han convertido en los fármacos más utilizados para la descontaminación intestinal selectiva desplazando a la combinación Trimetoprima- Sulfametoxazol. En un meta-análisis que incluyó 14 estudios, se observó que empleo de las fluoroquinolonas disminuyen la incidencia de infecciones por gérmenes gramnegativos; sin embargo, no se apreciaron diferencias en los porcentajes de pacientes que desarrollaron fiebre durante la neutropenia, ni en los pacientes que presentaron bacteriemia por gramnegativos, así como tampoco en la mortalidad por causa infecciosa (34). Se señalaron otros inconvenientes derivados de su uso, como la predisposición a infecciones por gérmenes grampositivos e incremento de la resistencia de bacilos gramnegativos. Esto provocó que el papel de estos fármacos en la profilaxis fuera cuestionado. Por otra parte, Bucaneve y cols 35 en un estudio reciente plantean que el uso profiláctico de levofloxacino en pacientes neutropénicos con alto riesgo de infección es efectivo, bien tolerado y reduce el número de pacientes con fiebre que requieren tratamiento antimicrobiano. El resultado sobre otros aspectos negativos citados anteriormente como el incremento de la resistencia de gérmenes previamente sensibles y la predisposición a sepsis por grampositivos, contrasta con la necesidad o falta de consenso en algunas guías. Sus resultados indican que no hay necesidad de reevaluar el papel de las fluoroquinolonas para esta indicación. Sin embargo, el estudio tiene ciertas limitaciones atribuibles a un incremento plausible de gérmenes resistentes por el uso extensivo de estos fármacos y a la ausencia de resultados sobre la mortalidad de causa infecciosa, si bien en el primer punto no se observó una prevalencia de la resistencia a las fluoroquinolonas diferente al grupo placebo. En otro estudio con similares propósitos, Cullen y cols. (36) demostraron en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo y a doble ciegas que el empleo profiláctico de levofloxacino posterior quimioterapia citotóxica para tumores sólidos y linfomas reduce la incidencia de fiebre, de infecciones y acorta la hospitalización, resultados muy similares a los observados por el Grupo Italiano encabezado por Bucaneve. La profilaxis antifúngica se dirige principalmente a contrarrestar las infecciones por Candida y Aspergillus. El empleo de fármacos antifúngicos profilácticos como rutina (fluconazol e itraconazol) para todos los casos de neutropenia no es recomendado. En ciertas circunstancias, en las que la frecuencia de infección sistémica debida a Candida albicans es alta y la sepsis por otras especies de Candida y Aspergillus es baja, algunos especialistas eligen la profilaxis con antifúngicos (1,6,7). La información en este sentido es amplia, pero paradójica, en realidad no existe un consenso claro. Se recomienda de manera general la profilaxis con fluconazol en pacientes sometidos a transplante de médula ósea y con leucemia aguda que reciben tratamiento de inducción. Hay que tener en cuenta los gérmenes probables según los estudios epidemiológicos, emergencia de cepas resistentes y la condición del paciente en el momento de realizar una elección. Referencias 1. Berenguer J, Lizasoaín M, Carratalá J, Capdevila JA. Infecciones en el paciente neutropénico. En: Aguado JM, Almirante B, Fortún J, eds. Protocolos Clínicos de Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Madrid: GlaxoSmithKline, 2003.p Devita VT. Principles and Practice of Oncology. 7 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkings; Viscoli C, Vamier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratification. Clin Infect Dis 2005;40(supl 4):240s-5s. 4. 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