DILD/EHID: Enfermedad Hepática Inducida por Drogas

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Alejandro Soriano Serrano
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2 DILD/EHID: Enfermedad Hepática Inducida por Drogas Se ha incrementado su reconocimiento como responsable de enfermedad hepática aguda o crónica clínicamente significativa Causa importante de IHA en varios países occidentales La falta de pruebas objetivas confirmatorias, junto a la gran variabilidad clínica: demora diagnóstica

3 La > de las drogas aprobadas antes de 1998, estaban testeadas sólo en adultos La hepatotoxicidad en niños: durante su uso clínico Luego de 1998: testeo pediátrico de drogas con uso potencial en niños (FDA) La > de los estudios no han incluído un n adecuado de sujetos (niños y adultos)

4 Probabilidad del fármaco de causar hepatotoxicidad SE DIAGNOSTICA LO QUE SE PIENSA Y SE PIENSA LO QUE SE SABE

5 Reacción predecible Relacionada a la dosis, alta incidencia, corta latencia (pocos días) Toxicidad directa de la droga o sus metabolitos (reproducible en animales) Ejemplo clásico: AMF Reacción idiosincrática Latencia variable (1 semana a 1 año o más), baja incidencia, puede o no estar relacionada a la dosis La mayoría de las drogas hepatotóxicas

6 Características Clínicas HEPATOCELULAR COLESTÁTICA MIXTA Paracetamol Amoxi-Clavulánico Azatioprina Ketoconazole Eritromicinas Carbamazepina Isoniazida Fenotiacinas Fenobarbital Rifampicina Anticonceptivos Fenitoína Piracinamida Estrógenos Trimetro-Sulfa Tetraciclinas Est Anabólicos Ácido Valproico Clorpromacina Penicilinas

7 Poco frecuente en la infancia No se diagnostican, no se reportan Los niños reciben menos medicaciones La > de los pacientes presentan reacciones mas leves Aumento asintomático de enzimas Hepatitis Colestasis

8 ES NECESARIO RECONOCER POTENCIAL EVOLUCIÓN A IHA

9 Investigar la etiología, patogenia y tratamiento de la IHA EHID vs IHA Indeterminada Definir la etiología de la IHA Indeterminada: Terapéutica

10 5% 6% 6% 10% 5% 5% 14% 49% Indeterminate AMP Metabolic AIH Infectious DILD Shock Other Squires RH et al. J Pediatr 2006

11 Ac Valproico Difenilhidramina Pravastatina Isoflurano Metotrexato Ciclofosfamida Sulfato Fe Isoniazida Trimetro- Sulfa Minociclina NO AMF

12 AMF: 14% 94% No AMF: 5% 36%

13 5% 4% 14% 17% 37% Indeterminate Metabolic Infectious AMP DILD no ACMP AIH 23% Lee WS et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005

14 PARACETAMOL HALOTANO ISONIAZIDA AMOXI CLAVULÁNICO TETRACICLINAS ERITROMICINA KETOCONAZOL CARBAMAZEPINA LAMOTRIGINA ÁCIDO VALPROICO DROGAS RECREATIVAS: ECSTASY HIERBAS: KAVA KAVA TOXINAS NATURALES: AMANITA PHALLOIDES

Estudio prospectivo observacional de niños y adultos, con sospecha de EHID:

15 DILIN: creada en el 2003, es un acuerdo cooperativo entre el INS, 5 centros académicos clínicos (luego expandidos a 9) y un centro coordinador de datos Estudio prospectivo observacional de niños y adultos, con sospecha de EHID: crear un registro de pacientes y depósito de muestras JPGN 2011;53:

16 Etiología, factores de riesgo y evolución Sept 2004 Sept niños (2 a 18 años) Edad X: 14 años (70% niñas) Antimicrobianos: 50% (minociclina, isoniazida, azitromicina) Fármacos para enf del SNC: 40% (atomoxetina, lamotrigina) JPGN 2011;53:

17 Características de la lesión hepática: Hepatocelular: 78% Colestática: 13% Mixta: 9% Autoanticuerpos: 64% 70% pruebas hepáticas anormales a los 6 meses de seguimiento PBH en 12: la > HCr o injuria de cond biliares Enf Hep Crónica: 2 pacientes (minociclina y azitromicina) JPGN 2011;53:

18 Injuria del hepatocito: unión de la droga a proteína (protein adducts) Afectación de los mecanismos de transporte de bilis canalicular Biotransformación: resultando en adducts inmunogénicos

19 Favorecer la apoptosis celular Injuria Mitocondrial: > elevación de ALT Acidosis láctica PBH: esteatosis microvesicular Ácido Valproico - Tetraciclinas

21 Muchos de estos procesos celulares y la capacidad regenerativa hepática pueden ser diferentes! Procesos metabólicos diferentes Los niños son especialmente vulnerables al Ácido Valproico y más resistentes al AMF

22 Anormalidades clínicamente relevantes (FDA, AASLD, 2001) ALT > 3 veces el límite superior normal (injuria) BiT > 2 veces el límite superior normal (función) Hyman Zimmerman: Ictericia hepatocelular inducida por drogas es una lesión severa (1978) Injuria hepatocelular inducida por drogas con ictericia está asociada a una > mortalidad o la necesidad de un TH Hepatology 2005; 42: Gastroenterology 2005; 129:

23 Hipersensibilidad o injuria inmunológica: fiebre, erupción cutánea, eosinofilia, linf atípica, afect multisistémica, granulomas hepáticos, HCr Puede demorar su presentación, ocurrir luego de exposiciones repetidas (pudiendo ser mas rápida y severa)

24 Antipirético y analgésico de mayor uso en USA y Europa Hepatotoxicidad 50% en adultos 14% en niños 500 muertes anuales en USA

25 Niños: Desventuras Sobredosis crónica, inadvertida por los padres por desconocimiento Uso de preparaciones para adultos Combinaciones (antitusivos, antigripales) Intento suicida en adolescentes

26 Falla del Tratamiento (Antídoto) Presentación tardía Tratamiento demorado en el hospital Reconocimiento y rápido tratamiento Puede salvar vidas Ocasionalmente Respuesta idiosincrática al Paracetamol Pershad J et al. Pediatr Emerg Care 1999

27 Detección de protein adducts HPLC-EC: Cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica Con o sin historia de sobredosis 25% en niños y 62% en adultos Gastroenterology 2006 Pediatrics 2006

28 No existen marcadores de hepatotoxicidad específicos Mejor prueba: mejoría al retirar la droga PBH excepcionalmente diagnóstica, puede sugerirlo: eosinófilos, granulomas, esteatosis microvesicular, necrosis zonal

29 Historia previa de reacción a drogas Menor edad (o muy mayor) Sexo femenino Tratamiento con múltiples drogas Afección inmunológica (SIDA, LES) Enfermedad hepática preexistente Déficit nutricional

30 Retirar todas las drogas! Administrar los antídotos disponibles: N-acetylcysteína (dentro de las hs) Carnitina (no demostrado beneficio) Ac ursodesoxicólico Corticosteroides (luego de 4 días sin resolver, hallazgos de hipersensibilidad) Trasplante Hepático

31 EHID en niños es poco frecuente y en la mayoría de los casos, leve Sin embargo, progresión a IHA es posible con muchos fármacos Prevención es factible solo para aquellas drogas dosis dependiente (hepatotoxicidad directa: AMF) El control durante el tratamiento con algunos medicamentos (antituberculosos y antiepilépticos) no previene el daño pero alerta acerca de su posibilidad

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