Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria.

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1 Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria. 38º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria.

2 Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria. Atención Primaria y detección precoz Moderador: Dr. José Antonio Quintano EPOC por déficit de alfa-1 antitripsina Ponente: Dr. Francisco Casas Herramientas diagnósticas del DAAT en AP Ponente: Dra. Carmen Montero Producción, diseño y edición: Medical Media, scp C/ Salut, Sant Just Desvern (Barcelona) Toda forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares y autores, salvo la excepción prevista por la ley.

3 Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria. INTRODUCCIÓN De izquierda a derecha: El Dr. Jose Antonio Quintano, la Dra. Carmen Montero y el Dr. Francisco Casas. La EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) ocupa el tercer lugar en el ranking mundial de causas de muerte1 y afecta a más de dos millones de personas en España, aunque un 73% de estas personas aún no están diagnosticadas2. Aunque su mayor factor de riesgo es el consumo de tabaco, la EPOC también puede ser causada por un déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT), una condición rara y hereditaria también infradiagnosticada en todo el mundo, como se puso de manifiesto en el taller EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina: Diagnóstico precoz desde Atención Primaria, que tuvo lugar en el transcurso del 38º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), celebrado del 26 al 29 de octubre en Santiago de Compostela. Durante el taller, moderado por el doctor José Antonio Quintano, médico de Familia, neumólogo y coordinador del Grupo de Trabajo de Respiratorio de SEMERGEN, se abordó la importancia del cribado y detección del DAAT en Atención Primaria (AP), y se presentó un novedoso dispositivo comercializado por Grifols, denominado AlphaKit QuickScreen, que facilita enormemente el cribado desde las propias consultas de los médicos de Familia, como paso inicial hacia un diagnóstico definitivo de DAAT. Además del Dr. Quintano, esta actividad formativa contó con la participación de los doctores Francisco Casas, neumólogo del Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario Universitario de Granada, y coordinador del REDAAT (Registro Español de Pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina), y Carmen Montero, jefa del Servicio de Neumología del Hospital Universitario A Coruña. 2

4 Atención Primaria y detección precoz EPOC por déficit de alfa-1 antitripsina Dr. José Antonio Quintano Dr. Francisco Casas El Dr. Quintano inició el taller advirtiendo de que se sabe muy poco en AP sobre el DAAT y es necesario tanto ampliar los conocimientos como contar con los nuevos sistemas de detección, como el dispositivo Alphakit QuickScreen, para lograr aumentar su detección precoz. Por su parte, el doctor Francisco Casas inició su intervención explicando que el DAAT es una alteración genética que se incluye dentro de las serpinopatías y se caracteriza por una concentración anormalmente reducida de AAT en sangre. El DAAT en su forma homocigótica ZZ comporta un elevado riesgo de aparición de enfisema pulmonar precoz y en determinadas ocasiones de enfermedad hepática 5 por acúmulo intrahepático de la proteína AAT. Según indica la Guía GesEPOC, el déficit congénito de alfa-1-antitripsina es una condición autosómica que causa EPOC y cirrosis hepática3, responsable de hasta el 3% de todos los casos EPOC4, por lo que es importante que todo paciente con EPOC tenga al menos una determinación de las concentraciones plasmáticas de AAT3, para incrementar el diagnóstico precoz y poder aplicar un tratamiento eficaz y específico como es la infusión intravenosa de alfa-1 antitripsina (AAT). El Dr. Quintano afirmó que el DAAT debería detectarse eficazmente en AP, y para ello, ante una sospecha clínica, se tiene que diagnosticar a través de una analítica para la determinación de los niveles de AAT en laboratorio, o con prueba de la gota de sangre desecada o mediante el citado dispositivo Alphakit QuickScreen. Todas ellas, herramientas que ya pueden ser accesibles desde las consultas de AP remarcó este especialista. 3 Según apuntó el Dr. Casas, se incrementa el riesgo de EPOC o de enfisema por déficit de AAT, fundamentalmente, en los fenotipos SZ y ZZ. Aunque se desconoce el nivel protector de AAT, el nivel de protección convencionalmente aceptado es ~57 mg/dl (11 μm/l). Por debajo del mismo están algunos SZ, todos los ZZ y las combinaciones de alelos deficientes Z, S, raros y nulos -añadió este especialista. En la práctica clínica, el 96% de patologías están relacionadas con genotipos ZZ, y el 4% restante con combinaciones de alelos S, Z, raros y nulos6. El Dr. Casas afirmó que los casos de EPOC por DAAT son bastante más comunes de lo que podemos pensar. En concreto, afecta a uno de cada

5 Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria individuos, es decir, 33 casos por cada habitantes 7. Por otra parte, la frecuencia de portadores de los alelos Z y S es muy variable 8, como han demostrado diversos estudios realizados en Europa, y también en España, donde se comprobó que tenemos una frecuencia de alelos S bastante elevada, y se constató que el alelo Z aparece en 17 de cada 1000 habitantes, y el genotipo ZZ, en 1 de cada habitantes 9. De acuerdo con una revisión de los datos de 373 cohortes con DAAT de 58 países, debería haber 3,4 millones de individuos con genotipo ZZ, SZ o SS en el mundo, y unos 2,1 millones con ZZ o SZ, que son los que tienen el riesgo incrementado de padecer EPOC o enfisema 10. En España hay casi 5 millones de casos estimados de EPOC, y casos esperados de DAAT (SZ y ZZ) 11, y hasta de ellos con DAAT severo (ZZ) 12,13. La importancia de determinar los niveles de AAT El Dr. Casas alertó de que más del 90% de los deficientes graves siguen sin diagnosticar o están mal diagnosticados, debido al bajo índice de sospecha por parte de los profesionales sanitarios. El DAAT no es una condición rara, sino raramente diagnosticada añadió el experto. Además, el diagnóstico de los registrados suele ser tardío, (7 y 10 años en USA y España, respectivamente). Según una encuesta realizada en pacientes norteamericanos, se evidenció que la mayoría tuvieron que visitar a una media de cinco médicos antes de que su padecimiento fuera diagnosticado 14. Por ello, el experto informó de que tanto la OMS, ATS (American Toracic Society), ERS (European Respiratory Society) y SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica), recomiendan determinar los niveles de AAT una vez en la vida a cualquier paciente con EPOC y que aquellos con concentraciones bajas deberían conocer su fenotipo 15,16. En este sentido, el Dr. Casas comentó que según las recomendaciones del REDAAT publicadas en 2015, se deberían determinar los niveles de AAT a todos los pacientes con EPOC, familiares consanguíneos de enfermos con déficit conocido de AAT, clínica de disnea y tos crónica en muchos miembros de una familia, hepatopatía de causa desconocida, ausencia del pico de AAT en el proteinograma, paniculitis necrotizante, granulomatosis de Wegener C-Anca+ o vasculitis de causa desconocida. También se recomienda su determinación, pero de forma individualizada, en adultos con bronquiectasias y en asma del adulto parcialmente reversible. El Dr. Casas también presentó la propuesta del grupo de trabajo del REDAAT, modificada para 2016, para el diagnóstico del déficit de AAT. En dicha revisión insistieron en que los valores normales de AAT son mayores de 120 ( 120 mg/ dl), por lo que cuando haya valores inferiores al intervalo de referencia (< 120 mg/dl), hay que hacer fenotipo pudiendo realizarse mediante un kit de gota de sangre desecada. Si los valores son mayores de 60 (> 60 mg/dl) y tienen fenotipos MS, SS, MZ, o MS, hemos acabado. Si no los tienen, hay que realizar el genotipo, porque pueden ser portadores de unas variantes nulas o raras. Así mismo, si los valores están por debajo de 60 ( 60 mg/dl) y tienen fenotipos ZZ o SZ hemos alcanzado el diagnóstico. Si no los tienen, hay que realizar el genotipo, porque pueden ser portadores de unas variantes nulas o raras, expuso el Dr. Casas. Por último, comentó que es importante determinar los niveles de AAT en los pacientes con EPOC para proporcionar información, para la prevención y la deshabituación tabáquica, para optimizar el manejo clínico, así como para establecer el diagnóstico en individuos con riesgo de enfermedad, aplicar un tratamiento específico y proporcionar consejo genético entre pacientes y familiares 5. El Dr. Casas durante su ponencia. 4

6 Herramientas diagnósticas del DAAT en AP Dra. Carmen Montero La doctora Carmen Montero abordó durante su intervención las Herramientas diagnósticas del DAAT en Atención Primaria. Comenzó explicando que la alfa-1-antitripsina es una glicoproteína, codificada por un gen que se expresa fundamentalmente en los hepatocitos, que está presente en los tejidos (el 60%) porque es un mecanismo de defensa contra todas las proteasas, aunque también está presente en sangre (el 40%). Según afirmó, al estar en sangre, se puede obtener una muestra de manera muy accesible para hacer el diagnóstico, y como es una proteína que se cuantifica, es muy fácil realizar dicho diagnóstico por cualquier médico que pida una determinación de AAT. La síntesis aumenta en algunos procesos tumorales, fundamentalmente en adenocarcinoma, en infecciones y en procesos inflamatorios. El DAAT es una enfermedad que tiene una base genética y un patrón hereditario autosómico codominante. Esto es importante conocerlo de cara al cribado y a hacer las determinaciones en la familia, apuntó la experta, que siguió explicando que el gen PI se encuentra en el cromosoma 14, que se conocen más de 150 mutaciones del gen (alelos de PI) y que se ha realizado una clasificación en base a un isoelectroenfoque que se sigue utilizando hoy en día. Con respecto a las variantes de AAT, comentó que la más común es la M, que es la que tiene la mayoría de la población, sin que provoque ninguna enfermedad. En cuanto a variante S, explicó que tiene un nivel sérico ligeramente reducido y manifestaciones clínicas mínimas en los genotipos MS y SS. La variante Z es realmente la que tenemos que diagnosticar, porque es aquella que se va asociar con enfermedad, tanto hepática como pulmonar, por lo que es importante detectarla, advirtió la Dra. Montero. Por último, se refirió a las variantes nulas, en las que el nivel sérico de AAT no se detecta en sangre. Esta experta indicó que hay una buena correlación entre el genotipo y los niveles en sangre. Cuando un paciente presenta un nivel de AAT de 60 o de 70 mg/dl, podemos decirle que, a pesar del déficit, no parece que vaya a ser grave. Pero si vemos que tiene un nivel de 25 mg/dl, lo más probable es que el paciente vaya a tener un genotipo ZZ, advirtió la Dra. Montero. El plegamiento anómalo de la proteína conduce a su polimerización, a un nivel sérico muy reducido y acúmulo hepático. Según el genotipo o el fenotipo se puede saber el tipo de enfermedad que va a desarrollar el paciente agregó la Dra. Montero-, siendo la más frecuente el enfisema y, en algunos pacientes, la cirrosis hepática 17. La sospecha diagnóstica Actualmente, afirmó la experta, en AP se cuenta con la gran mayoría de las herramientas diagnósticas, por lo que lo más importante es la sospecha diagnóstica. Para hacer un buen cribado -destacó- hay que conocer muy bien la población diana sobre la que vamos a actuar y saber que es una enfermedad hereditaria, por lo que podemos hacer la detección en pacientes asintomáticos. Respecto al ciclo vital humano y a la edad de presentación de enfermedades relacionadas con déficit grave de AAT, la Dra. Montero afirmó que en algunos pacientes puede haber una colostasis y una cirrosis en edades muy tempranas, aunque en AP, la población diana es el paciente que tiene EPOC, con o sin enfisema. 5

7 Taller: EPOC y déficit de alfa-1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde Atención Primaria. Cribado en Atención Primaria Dispositivo Alphakit QuickScreen Para el diagnóstico en AP, la Dra. Montero afirmó que es muy importante realizar el cribado. Con la venopunción -expuso- podemos cuantificar la proteína en sangre, aunque ahora hay muchas más herramientas disponibles, como en capilar, a través de la gota seca, y nuevos dispositivos, como el Alphakit QuickScreen. Respecto al dispositivo Alphakit QuickScreen, comercializado por Grifols, la Dra. Montero, comentó que su uso en las consultas facilita enormemente el diagnóstico del DAAT. Entre las ventajas que ofrece este dispositivo para la práctica clínica, destacó que se trata de un procedimiento fácil y rápido, ya que sólo se necesitan unas gotas de sangre para detectar si el paciente es portador de la proteína Z. Continuó explicando que la cuantificación de AAT, por el método que se utilice, puede estar aumentada en infecciones, neoplasias, en algunos tratamientos hormonales; y puede estar disminuida en algún síndrome de malabsorción, o en lactantes. En cuanto al diagnóstico definitivo, la Dra. Montero comentó que no debemos olvidarnos que hay que correlacionar los niveles de AAT con el fenotipo-genotipo, para saber que el paciente tiene un determinado tipo de enfermedad. Y si no hay una correlación, hay que hacer una secuenciación del ADN. Así mismo, la Dra. Montero destacó que su tasa de detección es muy alta y agiliza el diagnóstico de los pacientes, reduciendo el tiempo, el número de médicos y de visitas necesarias para hacer un cribado preciso y oportuno de esta condición infradiagnosticada. Por último, comentó que todo médico interesado en disponer de este dispositivo puede solicitarlo a Grifols, que se lo proporcionará de manera gratuita. Instantánea del público durante la sesión. 6

8 Referencias 1.GesEPOC Actualización Miravitlles M et al. Estudio Episcan. Thorax GesEPOC Campos M. et al. Trends in the Diagnosis of Symptomatic Patients With 1-Antitrypsin Deficiency Between 1968 and 2003*. CHEST 2005; 128 (3): ATS/ERS Statement: Standards for diagnosis and management of AAT deficiency. Am J Respir Crit Care Med Stoller JK, Aboussouan LS. Lancet 2005; 365(9478): Blanco I, et al. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*Z and PI*S Gene Frequency Distribution Using on Maps of the World by an Inverse Distance Weighting (IDW) Multivariate Interpolation Method. Hepat. Mon. 12(10 HCC), e7434 (2012). 9.Blanco I, de Serres FJ, Fernández-Bustillo E, Lara B, Miravitlles M. Eur Respir J De Serres FJ. Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1-antitrypsin deficiency: summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys. Chest 122(5), (2002). 11.Blanco I, et al. PI*S and PI*Z alpha 1-antitrypsin deficiency: estimated prevalence and number of deficient subjects in Spain. Med. Clin. (Barc) (20): Blanco I, De Serres FJ, Fernández-Bustillo E, Lara B, Miravitlles M. Estimates of the prevalence of alpha-1-antitrypsin deficiency PiS and PiZ alleles and the numbers at risk in Europe countries. Eur Respir J (in press). 13.Blanco I, Fernández E, Bustillo EF. Alpha-1-antitrypsin Pi phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys. Clin Genet. 2001;60: Stoller JK. Clinical features and natural history of severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Roger S. Mitchell Lecture. Chest. 1997;111 Suppl 6:123S-8S. 15.ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12): Brantly et al. Chest 1991; 100:

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