Las HBPM como tratamiento oncológico

Transcripción

1 Las HBPM como tratamiento oncológico Dr. Antonio López Farré Unidad de Investigación Hospital XXXXXXXX Cardiovascular Hospital Clínico San Carlos. Madrid Este fichero en PDF y el material que contiene se proporciona para su estudio y se puede imprimir, descargar o enviar por correo electrónico para uso individual. Asimismo se puede descargar y utilizar con finalidad docente no comercial citando siempre su procedencia. Es necesaria la autorización del propietario del para la difusión pública en otras webs o mediante listas de distribución de correo electrónico.

2 Cáncer-coagulación Hombre de 70 años acude a su hospital local con dolor e hinchazón de su pierna izquierda. Tiene también problemas de respiración y le duele algo el pecho al respirar. Desde hace unos dos meses se siente cansado. Nunca fumó, no padeció ninguna enfermedad grave e hizo actividad física durante su vida. El chequeo que le realizaron reveló un tumor canceroso en su pulmón y la biopsia reveló que tenía un adenocarcinoma metastásico. Además sufría trombosis venosa profunda (TVP) en su pierna izquierda. Fue tratado con quimioterapia y Warfarina. Al cabo de unos pocos meses, tuvo otra TVP esta vez en su pierna derecha. Se le trató con heparina de bajo peso molecular. Después de un año, no tuvo más problemas de TVP y se observó que el tumor en el pulmón había significativamentereducido su tamaño.

3 Algunas reflexiones 1.- Algunas veces la Warfarina pierde efectividad contra la TVP en pacientes con cáncer. 2.- Por alguna razón no conocida, la heparina parece ser más efectiva en estos casos. 3.- El tratamiento seguido con heparina para el problema trombo-coagulante pudo tener incidencia en la reducción del tamaño del tumor de la paciente?

4 Algunas Las razones que explicarían estas observaciones no son conocen bien. Explicación más simple: Las células tumorales están rodeadas de fibrina. La fibrina promueve el crecimiento del tumor y el crecimiento de nuevos vasos que suplen al tumor de nutrientes y oxígeno. La heparina, reduciendo la formación de fibrina, podría inhibir la formación de estos nuevos vasos. 1.- Es realmente la explicación así de simple? 2.- Tiene sentido el tratamiento de los pacientes oncológicos con heparinas de bajo peso molecular?

5 Antecedentes cáncer-coagulación y trombosis La trombosis venosa profunda (TVP) es una complicación conocida en los pacientes con cáncer. Una vez que la TVP ocurre hay un riesgo mayor de eventos recurrentes y muerte en los pacientes con cáncer que en la población general. Los pacientes con cáncer e historia de TVP tienen mayor mortalidad que aquellos sin historia trombocoagulante

6 Qué papel tiene la trombosis y la coagulación en relación a las células tumorales? Para protegerse del sistema inmunitario Las plaquetas facilitan la adhesión de las células tumorales al endotelio vascular escapando así del sistema inmunitario Plaquetas Célula tumoral Extravasación Plaquetas y fibrina protegen células tumorales de las Células natural Killer A su vez las plaquetas activadas liberan factores de crecimiento y producen daño vascular

7 Qué papel tiene la trombosis y la coagulación en relación a las células tumorales? Podrían así las plaquetas facilitar la permeabilidad de las células tumorales SISTEMA DE COCULTIVOS PLAQUETAS HUMANAS PARED VASCULAR 2010 Las plaquetas cambian el nivel de expresión de proteínas del citoesqueleto y del metabolismo energético de la pared vascular.

8 Mecanismos de inducción de coagulación por células tumorales Célula tumoral Leucocitos TNF-α Reducen trombomodulina Reducen actividad fibrinolítica Aumentan vwf Aumentan E-Selectina

9 Qué papel tiene la trombosis y la coagulación en relación a las células tumorales? Plaquetas activadas estimulan crecimiento del tumor (Factores de crecimiento) Plaquetas activadas aumentan permeabilidad vascular Células cancerígenas estimulan activación plaquetaria y modifican proteínas relacionadas con la coagulación Plaquetas activadas Células tumorales

10 Por qué se produce un estado de hipercoagulación en el paciente oncológico? Múltiples lesiones vasculares en la microvasculatura del tumor inducen la activación de la cascada de la coagulación tanto por la vía extrínseca como de la intrínseca. Lesión en microvasculatura Vía extrínseca Vía intrínseca Factor tisular Factor Xa Factor IX Factor Xa Protrombina Trombina Fibrinógeno Fibrina

11 Por qué se produce un estado de hipercoagulación en el paciente oncológico? Las células cancerígenas de origen tumoral diferente expresan per se factor tisular. Células tumorales liberan factor tisular, activando así la coagulación extrínseca. Evidencias recientes han implicado al factor tisular en la síntesis de VEGF en células tumorales. Trombina Factor tisular Factor Xa Protrombina

12 Por qué se produce un estado de Factor X hipercoagulación en el paciente oncológico? El estado hipercoagulabilidad no solo se produce por aumento de los factores coagulantes sino por reducción de los factores anticoagulantes. Factor Xa Trombina Protrombina La reducción puede ocurrir por disminución de la síntesis o por aumento del consumo de estos factores. Antitrombina III (AT III) y las proteínas C y S, son factores que reducen la actividad procoagulante.

13 Inhibidores de los factores dependientes de vitamina K: Dicumari nicos (Warfarina y acenomurol) La vitamina K es indispensable para la síntesis de los factores: II, VII, IX y X Desventajas Inicio acción lento Inhibidores factores dependientes de vitamina K Ventajas Amplia experiencia de uso Estrecha ventana terapeútica Necesidad de controles periódicos y ajustes de dosis Variabilidad interindividual Via oral Coste Tratamiento de referencia Interacción con alimentos y otros fármacos vía citocromo P450 Hemorragias mayores documentadas

14 Estudios clínicos de anticoagulantes en pacientes con cáncer: Warfarina Hay evidencias que apoyan el efecto antineoplásico de la warfarina. En los inicios de los años 80, un estudio clínico demostró que los pacientes con cancer de pulmón de células pequeñas tratados con warfarina además de quimioterapia vivían el doble que aquellos que recibieron solo quimioterapia (50 weeks versus 24 weeks, p = 0.03). Posteriormente, múltiples publicaciones han sugerido un efecto inhibitorio de este anticoagulante sobre el crecimiento del tumor y la metástasis. No obstante, estudios clínicos posteriores han obtenido resultados no homogéneos con Warfarina, siendo en general los estudios realizados no concluyentes. Warfarina: Inhibe la producción de factores de la coagulación dependientes de vitamina K

15 Estudios clínicos con heparina clásica Kakker et al, pacientes tratados quirurgicamente por cáncer 163 recibieron heparina sódica (no fraccionada) > 3 años seguimiento Mortalidad 12.5% versus 7.5% (p=0.0005) sobre los 3 años Diseminación de la enfermedad (Mets) = 24.4% vs. 9.2% para hepar. No indican ni el tipo de tumor ni el estadio

16 Heparinas de bajo peso molecular HBPM tiene un peso molecular de unos 7000 daltons vs daltons heparina sódica HBPM vida media 2-4 veces mayor que heparina clásica Tiene menos complicaciones hemorrágicas probablemente por menor efecto sobre funcionalidad plaquetaria y permeabilidad vascular Las dos heparinas inhiben la antitrombina III Debido a su carga muy negativa la HBPM inhibe también directamente la trombina ya que interacciona de forma electrostática con ella Hay datos que también la HBPM inhibe directamente el factor Xa Factor X Factor Xa Trombina Protrombina

17 Comparación heparina clásica con heparina de bajo peso molecular Siragusa et al, 1996 Meta-analisis de 13 trials Pacientes con TVP tratados con NFH vs HBPM Beneficios cuando el tratamiento es >15 días 67% Mortalidad con HBPM a los 3 meses

18 Heparinas de bajo peso molecular Estudio CLOT 602 pacientes con cáncer con TVP documentada Heparina bajo PM Heparina bajo PM + antagonistas vitamina K 6 meses seguimiento Recurrencia TVP 9% 17%

19 Críticas a los estudios publicados Los estudios se han focalizado en la prevención de la trombosis venosa profunda pero no en pacientes oncológicos En general hay una ligera tendencia a mayor sangrado en pacientes con el tratamiento anticoagulante oral que con HBPM Iorio A et al. J Thromb Haemost 2003;1:

20 Dificultades en la valoración de los estudios clínicos con heparina 1.- Muchos son retrospectivos y su primer objetivo no fue investigar el efecto de la HBPM como causa de supervivencia de los pacientes oncológicos 2.- Muchos no tienen poder estadístico 3.- En muchos no se estandariza el tipo de tumor, estadio, agresividad, tratamientos con quimioterapia.

21 Dosis de HBPM Primer estudio que demostró que el aumento en dosis de HBPM puede mejorar la eficacia profiláctica anti-coagulante en pacientes con cáncer sin aumentar el riesgo de complicaciones de sangrado Comparó 2500 UI con 5000 UI de HBPM en 2070 pacientes. TVP ocurrió en 14,9% de los pacientes con 2500 UI y 8,5% en los de 5000 UI No refiere efectos sobre el crecimiento tumoral Bergqvist D et al. Br J Surg 1995;82:

22 Cual es el futuro? Los inhibidores directos del factor Xa Mecanismo de accio n: Inhibicio n selectiva y competitiva del factor Xa, tanto del que esta libre en plasma como del unido al coa gulo. Tambie n inhibe el complejo protrombinasa. Rivaroxaban: Tienen indicación en el tratamiento de la TVP Los inhibidores directos de la trombina Mecanismo de acción: Inhibidores de la trombina: Se une forma reversible a la trombina en su sitio activo e inactiva la trombina unida al trombo REDUCCIO N DE LA FORMACIO N DE LA TROMBINA + INHIBICIO N DE LA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA Inhibidores directos de la trombina: Dabigatran etexilato

23 Inhibidores directos del factor Xa Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies Prins M eta al. Thrombosis Journal 2013, 11: pacientes (5.2%) tenían cáncer activo en la inclusión y 167 (2.0%) fueron diagnosticados de cáncer durante el estudio. En los pacientes con cáncer en la inclusión, la recurrencia en TVP se observó en 6 pacientes de los 232 tratados con Rivaroxaban (2,6%) y en 8 (4%) en los 198 con tratamiento anticoagulación standard Considerando todos los pacientes con cáncer, la recurrencia en TVP ocurrió en 16 (5.1%) de los 316 tratados con Rivaroxaban y en 20 (7.1%) de los 281 con terapia anticoagulante standard

24 Inhibidores directos de la trombina Use of dabigatran etexilate to reduce breast cancer progression. DeFeo K et al. Cancer Biol Ther Nov 15;10(10): Estudio por inyección de células de cáncer de mama en ratones Dabigatran etexilate redujo número de células tumorales en la sangre y la micrometastasis en el hígado en un 50-60%. Sugeriría que la inhibición directa de la trombina inhibiría tanto la invasión como la mestastasis de tumores malignos de mama.

25 Inhibidores directos de la trombina Algunos estudios clínicos con dabigatran etexilate han incluido también pequeñas poblaciones de pacientes con cáncer y TVP. Consideraciones Hay que tener en consideración que los pacientes con enfermedades oncológicas de origen digestivo, debido a las cirugías, pueden tener alteradas la anatomía del tracto gastrointestinal, o bien tenerlo dañado por toxicidad por los quimiotóxicos. Ambas situaciones puede afectar la absorcion de medicamentos orales. La absorción de dabigatran etexilato es extremedamente baja. En el momento actual el tratamiento de elección serían las HBPM.

26 Cuál es el futuro? Megacariocito Plaqueta Leucocito Célula endotelial Filamina, CD41 CD61, CD41 CD45 CD62, CD144 Las micropartículas tienen un alto contenido de factor tisular y fosfatidilserina, además de unir los factores V, VIII,IX y X de la coagulación Existen varias publicaciones que demuestran que casi un tercio de pacientes con cáncer, incluyendo pacientes con carcinoma de páncreas, carcinoma de ovario y de mama, tienen concentraciones elevadas de micropartículas en el plasma.

27 Cuál es el futuro? Diferentes estudios han demostrado que una gran variedad de células tumorales liberan micropartículas positivas a factor tisular (TF+) en la circulación. Hay correlación positiva entre número de microparticulas TF+ con incidencia de TVP en pacientes con cáncer de mama y páncreas. Estos pacientes tienen una menor supervivencia Thrombosis Res 2012;129:

28 Cuál es el futuro? Las micropartículas, pueden unirse y fusionarse a otras células, incluidas células tumorales, y transferir a estas desde material genético hasta proteínas contenidas en ellas Además de ser estructuras protrombóticas las micropartículas podrían tener la función de transportadores-liberadores de factores que estimulen la activación de las plaquetas

29 Está relacionado el estado de hipercoagulabilidad con el tratamiento oncológico, particularmente la quimioterapia, o es el cáncer per sé inductor de dicho estado?

30 Relación estado hipercoagulabilidad con el tamaño del tumor Como resultado del estado hipercoagulante, los niveles en suero de fibrina y de sus productos de degradación (Dímero D) son mayores en pacientes con cáncer que en controles sanos. El nivel de dímero D refleja la formación local de trombina y fibrina y es mayor en pacientes con tumores de mayor tamaño o que penetren la pared vascular. Prognostic value of plasma D-dimer levels in lung carcinoma Komurcuoglu et al. Tumori 2011

31 Biomarcadores de coagulación en pacientes portadoras de alteraciones en BRCA1 Changes in the expression of plasma proteins associated with thrombosis in BRCA1 mutation carriers. Custodio A, López-Farré AJ, Zamorano-León JJ, Mateos-Cáceres PJ, Macaya C, Caldés T, de la Hoya M, Olivera E, Puente J, Díaz-Rubio E, Pérez-Segura P. J Cancer Res Clin Oncol 2012 Aims 1. To evaluate, using proteomics, if BRCA1 mutation carriers have a different plasma proteins expression related to thrombosis and coagulation profile than non-mutant BRCA1 women. 2. To analyze if the expression of these proteins may be different among BRCA1 mutation carriers with and without breast cancer.

32 Biomarcadores de coagulación en pacientes portadoras de alteraciones en BRCA1 Five convertase C3/C5 isotypes were identified and they were significantly increased in plasma from BRCA1 mutation carriers compared to those from non-mutant controls. Convertase C3/C5 belongs to the complement system. It is suggested that independently of breast cancer generation, BRCA1- encoded gene alterations are associated with changes in the expression of circulating proteins associated with thrombosis and coagulation A Custodio, A López-Farré, P Perez-Segura et al J Cancer Res Clin Oncol 2012

33 Biomarcadores de coagulación en pacientes portadoras de alteraciones en BRCA2 P Pérez-Segura, A López-Farré et al (en preparación)

34 Biomarcadores de coagulación en pacientes portadoras de alteraciones en BRCA2 PF4 release ( g/ml) * PF4 release ( g/ml) Non-mutant control BRCA2 mutation carriers 0 Cancer BRCA2 carriers Cancer-free BRCA2 carriers P Pérez-Segura, A López-Farré et al (en preparación)

35 Conclusiones Existe una clara asociación entre cáncer y riesgo de coagulación Algunos biomarcadores como factor tisular, trombina o niveles de micropartículas circulantes pueden ser útiles en la identificación de paciente con cáncer que tengan alto riesgo de evento vascular coagulante. Las pacientes con alteraciones genéticas asociadas a BRCA-1 o BRCA-2 tienen elevadas en su circulación sistémica biomarcadores de trombosis y coagulación. Estos resultados además sugieren la posible interrelación entre algunas alteraciones genéticas asociadas a cáncer y la activación del sistema de la coagulación.