PREVALENCIA Y CORRELACIÓN CLINICOPATOLÓGICA DE LESIONES VASCULARES RENALES EN LA NEFROPATÍA POR IGA

Transcripción

1 PREMIO VÍCTOR MIATELLO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA PREVALENCIA Y CORRELACIÓN CLINICOPATOLÓGICA DE LESIONES VASCULARES RENALES EN LA NEFROPATÍA POR IGA Graciela Elena De Rosa 1 *, Florencia von Stecher 1 *, María Florencia Falcón 2 *, Javier Robaina 3 *, Alicia Marini 4 *, Valeria Alberton 5 ** 1. Médica de planta del Departamento de Patología. 2. Médica Residente del Departamento de Patología. 3. Médico de planta de la División Nefrología. 4. Jefa de la División Nefrología. 5. Médica de planta del Servicio de Patología. * Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires. CABA. ** Hospital General de Agudos Juan A. Fernández. CABA, Rep. Argentina. RESUMEN La nefropatía por IgA (N.IgA) tiene compromiso vascular frecuente, lo cual influye en la sobrevida renal y del paciente. Sin embargo, las lesiones vasculares tienden a ser subestimadas y no se incluyen en la mayoría de las clasificaciones más difundidas y utilizadas rutinariamente. Métodos. En este estudio se determinó la prevalencia y severidad de lesiones arteriolares y arteriales (hialinosis e hipertrofia medial y fibrosis intimal) en 90 biopsias renales (BR) con diagnóstico de N.IgA primaria y su relación con la edad, tiempo de evolución hasta la BR, creatininemia (Cr), proteinuria/24 horas, tensión arterial diastólica (TAD) y sistólica (TAS), esclerosis glomerular segmentaria y global (%), score histológico total (SHT; Radford y cols.) y grado histológico (GH; Lee HS, 2005). Resultados. La prevalencia colectiva de lesiones vasculares intrarrenales en la N.IgA fue del 81,1% (27,8% sólo arteriolares, 4,4% arteriales puras y 48,9% ambas). Las mismas fueron leves en el 32,2%, moderadas en 35,6% y severas en 13,3%. De los pacientes con cualquier grado de compromiso vascular, 38% tenían hipertensión arterial o recibían medicación antihipertensiva. Hubo diferencias significativas en la edad, Cr, TAS, obleas, esclerosis segmentaria, GH y SHT entre aquellos con y sin lesión arterial y en la Cr, TAS, obleas, grado y score histológico total entre aquellos con y sin lesiones arteriolares. El tiempo promedio de evolución hasta la BR fue de 21,7 meses, no encontrándose relación positiva con el grado de lesión vascular. La edad en los pacientes con compromiso vascular fue significativamente mayor con respecto a aquellos sin lesión (33,7 vs. 21,2 años). Conclusiones. La prevalencia de lesiones vasculares en nuestros casos de N.IgA es muy elevada (81,1%), mucho mayor que la referida en otros trabajos. Dada su correlación significativa con factores clínicos e histológicos de pronóstico adverso, debería ser evaluada apropiadamente por los patólogos y especialmente considerada por los nefrólogos al implementar las medidas terapéuticas. INTRODUCCIÓN La nefropatía por IgA (N.IgA), descripta por primera vez en 1968 por Berger e Hinglais, 1 es considerada la enfermedad glomerular primaria más frecuente en el mundo. Su potencial evolutivo en un porcentaje significativo de casos2 ha convocado a nefrólogos y patólogos a la investigación de predictores clínicos y patológicos de progresión. Entre los factores clínicos indiscutibles se hallan la proteinuria, la creatinina sérica (Cr) y la hipertensión arterial (HTA), y dentro de los histopatológicos, resultan inobjetables la esclerosis glomerular, las alteraciones tubulointersticiales crónicas, la presencia de semilunas y las alteraciones vasculares. 3,4 Sin embargo, hay pocos estudios que destaquen la importancia de las lesiones vasculares en la N.IgA, 5-8 y tanto la clasificación de Lee HS de como la de Haas M 10 y la de Oxford, 11,12 probablemente las más utilizadas en la actualidad, no las incluyen entre los parámetros predictores de pronóstico, aunque reconocen su relación y efecto adverso sobre la sobrevida renal y del paciente. Las complicaciones renovasculares en el contexto de una N.IgA pueden ser subestimadas y el significado del compromiso arteriolar y arterial como hallazgo histológico no es claro. El objetivo de este trabajo es analizar la prevalencia, tipos y grados de severidad de las lesiones arteriolares y arteriales en biopsias renales (BR) con diagnóstico de N.IgA, determinar su relación con la edad, sexo, tiempo de evolución hasta la BR, Cr, proteinuria, tensión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD), esclerosis glomerular, grado histológico (GH) y scores histopatológicos. MATERIAL Y MÉTODOS Se estudiaron retrospectivamente 90 N.IgA primarias diagnosticadas entre 2008 y 2011, cuyos parámetros clínicos e histopatológicos fueron analizados y relacionados con las lesiones vasculares. a. Parámetros clínicos y de laboratorio En todos los pacientes se consignaron la edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad renal (lapso transcurrido entre la comprobación de hematuria, proteinuria con o sin insuficiencia renal y la fecha de la BR), cifras de Cr obtenidas por el método de Jaffe [valores normales (VN) a 1,2 mg/dl en mujeres y 1,3 mg/dl en hombres], proteinuria de 24 hs por el método del ácido sulfosalicílico 3% (VN 150 mg/24 hs), TAS y TAD. Se consideró HTA a las cifras de TAS y TAD 140/90 mmhg o al uso de medicación antihipertensiva. b. Patología Las muestras fueron procesadas para microscopía óptica (MO) e inmunofluorescencia (IF) mediante técnicas convencionales. Para la MO se realizaron cortes seriados de 3 μm de espesor y tinciones con hematoxilina-eosina (H&E), ácido peryódico de Schiff (PAS), tricrómico de Masson (T. Masson) y metenamina 8

2 Prevalencia y correlación clinicopatológica de lesiones vasculares renales en la nefropatía por IgA Figura 1. Depósitos mesangiales globales de IgA. IF directa, Ac anti- IgA, 200X. Figura 2. Hialinosis arteriolar leve (flecha). PAS, 200X. Figura 3. Hialinosis moderada. PAS, 400X. Tabla 1. Clasificación de Lee HS. Grado I: normal o proliferación mesangial focal. Grado II: proliferación mesangial difusa o < de 25% de los glomérulos con semilunas, esclerosis segmentaria o global. Grado III: 25-49% de glomérulos con semilunas, esclerosis segmentaria o global. Grado IV: 50-75% de glomérulos con semilunas, esclerosis segmentaria o global. Grado V: > 75% de glomérulos con semilunas, esclerosis segmentaria o global. plata (M.Ag). El material fue considerado representativo cuando se obtuvieron mínimamente 8 glomérulos. Los cortes en crióstato para IF directa fueron incubados con anticuerpos marcados con isotiocianato de fluoresceína, dirigidos contra IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y fibrinógeno (Dako). El diagnóstico de N.IgA se basó en la dominancia mesangial de IgA con IF (Figura1), excluyéndose todos los casos con enfermedades sistémicas o asociadas. Figura 4. Hialinosis severa. PAS, 100X. Clasificación de N.IgA Se utilizaron la clasificación de Lee HS en grados histológicos I a V (Tabla 1) y el score histopatológico de Radford y cols., 13 que surge de la sumatoria de 20 parámetros histológicos, tasados de 0 a 3 puntos cada uno (máximo total: 60), e incluye 6 lesiones glomerulares, 8 tubulointersticiales y 6 vasculares, atribuyendo un valor predictivo altamente significativo de progresión a enfermedad renal terminal a la sumatoria de lesiones glomerulares > 5, tubulointersticiales > 8, vasculares > 5 y al total > 11 (Tabla 2). Las lesiones glomerulares y tubulointersticiales fueron evaluadas por los métodos cuantitativos o semicuantitativos indicados para cada sistema de clasificación o score histopatológico empleado. Tipos de lesiones vasculares y grados de severidad Se consideraron 2 lesiones arteriolares, hialinosis intimal (Figuras 2 a 4) e hipertrofia medial (Figuras 5 a 7), y una arterial, fibrosis intimal en arterias interlobares y arcuatas (Figuras 8 a 10). La determinación del grado lesional en todos los vasos se estableció de acuerdo al porcentaje de reducción de la luz (0: ausente, 1: <25%; 2: 25-50%; 3: >50%), tal como se ejemplifica en las figuras a continuación. 9

3 De Rosa GE, von Stecher F, Falcón MF, Robaina J, Marini A, Alberton V. Figura 5. Hipertrofia medial leve. PAS, 400X. Figura 6. Hipertrofia medial moderada. H&E, 400X. Figura 7. Hipertrofia medial severa. PAS, 200X. Figura 8. Fibrosis intimal leve. T. Masson, 400X. La tasación de cada lesión fue realizada en forma independiente por 3 patólogos y los resultados finales fueron consensuados. Microangiopatía trombótica Los casos con necrosis fibrinoide, oclusión trombótica, fibrosa o hiperplasia intimal concéntrica de la microvasculatura fueron diagnosticados como microangiopatía trombótica (Figuras 11 y 12), independientemente de la existencia o no de anemia hemolítica, trombocitopenia o cifras muy elevadas de presión arterial. c. Análisis estadístico Las variables numéricas fueron expresadas como promedios (X) y como medida de dispersión se utilizó el desvío estándar (DE). La relación entre los parámetros clínicos e histopatológicos se obtuvo a través del test del Chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para las variables categóricas, mientras que para las variables continuas se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney y de Kruskal-Wallis. Se consideró significativo p<0,05. Tabla 2. Scores histopatológicos de Radford y cols. Score Definición Puntaje Glomerular Tubulointersticial Vascular Arterias Arteriolas Hipercelularidad mesangial Aumento matricial Disrupción capilar Esclerosis glomerular Semilunas celulares Adherencias fibrosas Atrofia tubular Dilatación tubular Vacuolización tubular Cilindros hialinos Cilindros eritrocíticos Fibrosis intersticial Infiltrados intersticiales Edema Fibrosis intimal Engrosamiento íntima/media * Hipertrofia de la media * Hialinosis arteriolar/reducción de la luz * 0: ausente 1: <25% de glomérulos 2: 26-50% de glomérulos 3: >50% de glomérulos Máximo: 18 0: ausente 1: <25% del área TI 2: 26-50% del área TI 3: >50% del área TI Máximo: 24 0: ausente 1: <25% 2: 26-50% 3: >50% * ausente, leve, moderado, severo Máximo: 18 10

4 Prevalencia y correlación clinicopatológica de lesiones vasculares renales en la nefropatía por IgA Figura 9. Fibrosis intimal moderada. T. Masson, 100X. Figura 10. Fibrosis intimal severa. PAS, 200X. Los datos se procesaron con STATA/IC versión 10.1 para Windows (STATA Corp LP, College Station, Texas). RESULTADOS Hallazgos clínicos al momento de la BR La población estudiada incluyó 55 varones (61,1%) y 35 mujeres (38,9%) con N.IgA, cuya edad promedio fue 30,8 años (rango: años), 47 de los cuales (52%) eran mayores de 30 años (Tabla 3). El tiempo transcurrido desde el hallazgo de anormalidades urinarias hasta la BR varió entre 15 días y 14 años. Se halló insuficiencia renal al momento de la BR en 21 casos (23,3%). La proteinuria promedio fue 2,6 g/24hs, estuvo por debajo de 1 g en 31 casos (34,4%) y en el 23,3% fue de rango nefrótico. Las cifras promedio de TAS y TAD fueron 127,9 y 80 mmhg, respectivamente. Hubo 34 pacientes hipertensos (37,8%), 23 masculinos y 11 femeninos, cuya edad promedio fue mayor que la de los no hipertensos (36,1 vs. 28,4 años). La microscopía óptica mostró glomérulos normales o con proliferación mesangial focal (GH I) sólo en 2 casos; los GH II y III fueron los más frecuentes y representaron en conjunto casi 2/3 del total. No obstante, 34,4% de los pacientes tenía GH IV y V al momento de la BR (Tabla 4). Tanto la glomeruloesclerosis global (glomérulos en oblea) como la segmentaria fueron hallazgos muy comunes, la primera estuvo presente en 81,1% de los casos, con un promedio de glomérulos afectados del 19,3%. Se identificó esclerosis segmentaria en 72 BR (80%), comprometiendo el 15.9% (X) de la población glomerular. El score histológico total promedio fue elevado (15,7), al igual que el glomerular (X = 6,2). El túbulointersticial y el vascular (X: 6,1 y 3,6, respectivamente), estuvieron por debajo de los valores considerados de alto riesgo. La prevalencia de lesiones vasculares en estos 90 pacientes fue del 81,1%. En la Tabla 5 se describen las diferentes lesiones halladas en arteriolas y arterias y el grado de severidad de las mismas. En 27,8% de los casos, las lesiones fueron exclusivamente arteriolares, en 4,4% sólo arteriales y en 48,9% estuvieron comprometidos ambos tipos de vasos. El grado de afectación vascular en conjunto fue leve en el 32,2%, moderado en 35,6% y severo en 13,3%. La lesión más frecuente fue la hialinosis arteriolar, que estuvo presente en el el 69% de los casos, mientras que el 42% mostró hipertrofia medial en arteriolas y arterias pequeñas, de grado moderado o severo en el 24%. La fibrosis intimal arterial fue evidente en más de la mitad de las BR (53%), con grados moderado o severo en 24%. Para investigar el impacto de las lesiones vasculares sobre las diferentes variables clínicopatológicas, se compararon en primer término los pacientes con vasos normales con aquellos con lesiones de cualquier tipo y grado de severidad. Los resultados se expresan en la Tabla 6. La distribución por género fue de 12 hombres y 5 mujeres en el grupo sin lesión (n = 17casos) y 43 hombres y 30 mujeres en los que tenían vasos anormales (n = 73). La edad promedio de los pacientes con lesiones vasculares fue significativamente mayor que la de los que tenían vasos normales 33,7 vs. 21,2 años (p < 0,0001). El tiempo de evolución hasta la BR fue menor en presencia de compromiso vascular que en su ausencia (X: 20,3 vs. 26,7 meses; p no significativa). La Cr promedio en los pacientes con y sin lesión vascular fue 1,5 mg/dl y 1,1 mg/dl, respectivamente (p = 0,0389). No se hallaron diferencias significativas en las cifras de TAS, TAD y proteinuria al considerar en conjunto los tipos y grados de severidad de las alteraciones vasculares. Los GH en las BR con vasos normales fueron GHI: 1; II: 9; III: 4; IV: 1; V: 2 y en aquellas con lesión vascular GHI: 1; II: 22; III: 22; IV: 17; V: 11 (p = 0,0264). La esclerosis glomerular, especialmente la global, el score histológico total y obviamente el vascular, mostraron diferencias significativas entre los dos grupos. El score tubulointersticial y el glomerular no arrojaron diferencias significativas, aunque él último estuvo muy cercano al límite (p = 0,0595). En una segunda instancia, se efectuó la comparación entre los parámetros clínicos y patológicos de los pacientes con vasos normales y con lesiones leves, moderadas y severas (Tablas 7). Al subdividir las lesiones vasculares según su grado de severidad, la TAS y la TAD mostraron diferencias significativas, la edad las mantuvo, pero no la Cr, si bien sus valores fueron as- 11

5 De Rosa GE, von Stecher F, Falcón MF, Robaina J, Marini A, Alberton V. Tabla 3. Hallazgos clínicos al momento de la BR en 90 pacientes con N.IgA. Parámetros clínicos Edad (años) X ± DE 30,8 ± 11,8 Masculino:femenino (n de casos) 55:35 Tiempo hasta la BR (meses) X ± DE 23,6 ± 30,8 Cr (mg/dl) X ± DE 1,4 ± 1,2 Proteinuria (g/24hs) X ± DE 2,6 ± 2,9 < 1 n casos (%) 31 (34,4) 1 < 3,5 n casos (%) 38 (42,2) >3,5 n casos (%) 21 (23,3) TAS (mmhg) X ± DE 127,9 ± 17,9 TAD (mmhg) X ± DE 80 ± 10,4 Tabla 4. Hallazgos histopatológicos en 90 BR de pacientes con N.IgA. Hallazgos histopatológicos Glomeruloesclerosis (%) X ± DE global 19,3 ± 20,5 segmentaria 15,9 ± 14,9 Score histológico total 15,7 ± 5,6 Score glomerular 6,2 ± 2,3 Score tubulointersticial 6,1 ± 2,1 Score vascular 3,6 ± 2,9 Grado histológico Número de casos (%) I 2 (2,2) II 31 (34,4) III 26 (28,9) IV 18 (20) V 13 (14,4) Tabla 6. Comparación de datos clínicos y patológicos entre pacientes con vasos normales y con lesiones vasculares en general. Sin lesión vascular n=17; X ± DE Con lesión vascular n=73; X ± DE Edad (años) 21,2 ± 5,7 33,7 ± 11,2 <0,0001 Tiempo hasta la BR (meses) 26,7 ± 33,7 20,5 ± 27,3 0,4435 Cr (mg/dl) 1,1 ± 0,5 1,5 ± 1,3 0,0389 Proteinuria (g/24hs) 2,6 ± 3,3 2,6 ± 2,8 0,2369 TAS (mmhg) 122,9 ± 15,3 129,1 ± 18,3 0,0619 TAD (mmhg) 76,5 ± 11,7 80,8 ± 10,0 0,1019 Glomeruloesclerosis global % 8,9 ± 13,7 21,9 ± 21,4 0,0021 Esclerosis segmentaria % 13,3 ± 19,3 16,5 ± 13,8 0,0444 Score histológico total 11,5 ± 4,0 16,9 ± 5,3 0,0002 Score glomerular 5,7 ± 2,7 6,4 ± 2,1 0,0595 Score tubulointersticial 5,7 ± 2,3 6,2 ± 2,1 0,4021 Score vascular 0,1 ± 0,5 4,4 ± 2,6 <0,0001 p Tabla 5. Distribución de lesiones vasculares por tipo y severidad. Lesiones vasculares intrarrenales N de casos (%) Arteriolas Hialinosis Ausente 28 (31,1) Leve 32 (35,6) Moderada 23 (25,6) Severa 7 (7,8) Hipertrofia Ausente 52 (57,8) Leve 16 (17,8) Moderada 17 (18,9) Severa 5 (5,5) Arterias Fibrosis intimal Ausente 42 (46,7) Leve 26 (28,9) Moderada 20 (22,2) Severa 2 (2,2) Tabla 7. Comparación de datos clínicos y patológicos entre pacientes con vasos normales y con lesiones vasculares leves, moderadas y severas. Parámetros clínicos Sin lesión vascular n=17 Edad (años) 21,2 ± 5,7 Lesiones leves n=29 29,7 ± 10,7 Lesiones moderadas n=32 34,8 ± 11,3 Lesiones severas n=12 40,4 ± 9,0 12:5 22:7 15:17 6:6 26,7 ± 33,3 21,8 ± 33,4 19,3 ± 23,0 20,3 ± 23,2 p 0,0011 0,9978 Cr (mg/dl) 1,1 ± 0,5 1,1 ± 0,3 1,6 ± 1,6 2,1 ± 1,6 0,0647 Proteinuria (g/24hs) 2,6 ± 3,3 1,8 ± 1,4 3,1 ± 3,7 3,5 ± 2,6 0,1143 TAS (mmhg) 122,9 ± 123,4 ± 129 ± 142,9 ± 15,3 11,8 19,9 20,7 0,0150 TAD (mmhg) Masculino: femenino Tiempo hasta la BR (meses) Glomeruloesclerosis global (%) Esclerosis segmentaria (%) Score histológico total 76,4 ± 11,7 8,9 ± 13,7 13,3 ± 19,3 77,8 ± 8,8 80,5 ± 9,9 11,4 ± 12,1 12,8 ± 11,3 23,6 ± 21,1 18,9 ± 16,8 11,5 ± 4,0 13,3 ± 2,7 18,0 ± 5,5 89,2 ± 9,0 42,8 ± 24,6 19,04 ± 9,0 22,3 ± 3,7 0,009 <0,0001 0,1030 <0,0001 Score glomerular 5,7 ± 2,7 5,7 ± 1,8 6,6 ± 2,4 7,3 ± 1,9 0,0504 Score tubulointersticial 5,7 ± 2,3 5,4 ± 1,4 6,3 ± 2,3 7,4 ± 2,2 0,0627 Score vascular 0 2,1 ± 0,9 5,2 ± 2,04 7,7 ± 1,4 <0,0001 cendiendo de acuerdo al grado de afectación vascular. El promedio de la Cr resultó igual (1,1 mg/dl), en pacientes con vasos normales y alteraciones leves, mientras que en aquellos con lesiones moderadas fue 1,6 mg/dl y en los casos severos 2,1 mg/dl. En los pacientes con vasos normales y en aquellos con compromiso leve, la proteinuria estuvo por debajo de los 3 g/24 hs (promedio 2,2 g/24 hs), a diferencia de los que tenían daño vascular moderado y severo, cuya proteinuria promedio fue 3,3 g/24 hs (p no significativa). El número de casos con GH I, II, III, IV y V para las lesiones leves fue 0, 14, 10, 4 y 1, respectivamente; la distribución en las moderadas fue I: 1; II: 8; III: 10; IV: 7 y V: 6, mientras que en las severas no se hallaron GH I y II (n = 0), hubo 2 GH III, 6 GH IV y 4 GH V. En el resto de los parámetros histopatológicos, hubo diferencias significativas entre el porcentaje de esclerosis glomerular global, el score histológico total y el vascular. Otro de los objetivos de este trabajo fue investigar si las variables clínicas y/o patológicas analizadas mostraban diferencias según el tamaño del vaso comprometido (arteriolas o arterias) y el tipo de lesión histológica (hialinosis e hipertrofia arteriolar y fibrosis intimal arterial). Se efectuó la comparación entre hialinosis intimal (Figuras 13 y 14) e hipertrofia medial 12

6 Prevalencia y correlación clinicopatológica de lesiones vasculares renales en la nefropatía por IgA Fig. 11. Oclusión microvascular (dentro del recuadro), glomerulo-esclerosis y atrofia tubular. PAS, 40X. Figura 12. Arteriolas con luces ocluidas. PAS, 400X. Figura 13. Hialinosis arteriolar leve; no obstante, nótese el colapso isquémico de los capilares glomerulares y la fibrosis pericapsular. PAS, 200X. (Figuras 15 y 16), hallándose diferencias significativas sólo en el tiempo de evolución hasta la BR (p = 0,0006) y en las cifras de Cr (p = 0,0240), que resultaron mayores en los casos con hipertrofia muscular. En los subsiguientes análisis ambas lesiones fueron consideradas en conjunto. La Tabla 8 expone las diferencias clínicopatológicas entre los pacientes con y sin lesiones arteriolares y permite observar diferencias significativas entre ambos grupos en la edad, Cr, TAS, porcentaje de esclerosis global, GH, score histológico total y vascular. La distribución por GH en los pacientes con arteriolas normales fue GH I: 1, II: 10; III: 6; IV: 2 y V: 2 y en aquellos con lesiones I: 1, II: 21, III: 20; IV: 16 y V: 11 (p=0.0030). En 48 casos de N.IgA se halló fibrosis intimal arterial (Figuras 17 y 18). La comparación de los grupos con y sin lesión arterial mostró diferencias significativas en todos los parámetros, excepto el tiempo de evolución hasta la BR y la TAD (Tabla 9). En el grupo sin patología arterial, el número de casos por GH fue I: 1, II: 19; III: 14; IV: 5 y V: 3 y en aquellos con fibrosis intimal I: 1, II: 12, III: 12; IV: 13 y V: 10 (p=0.0034). Figura 14. Hialinosis arteriolar y esclerosis global del glomérulo adyacente. PAS, 100X. Al momento de la BR, 34 pacientes (23 hombres, 11 mujeres) eran hipertensos y se investigó la relación entre HTA, presencia y severidad de las lesiones vasculares. El 20.6% de los que tenían lesiones vasculares leves, el 38.2% de aquellos con compromiso moderado y 29.4% de los grados severos, tenían HTA. Por otra parte, 23.5% de los pacientes sin lesiones vasculares también eran hipertensos. La comparación de las variables clínicas y patológicas entre los pacientes con HTA y los normotensos mostró diferencias significativas en todos los parámetros analizados (Tabla 10). Se investigó si la hialinosis intimal o la hipertrofia muscular arteriolar tenían mayor influencia sobre las cifras de presión arterial, no hallándose diferencias significativas. La distribución de GH en los pacientes normotensos fue GH I: 1, II: 23; III: 19; IV: 8 y V: 5, mientras que en los hipertensos los GH fueron I: 1, II: 8, III: 7; IV: 10 y V: 8 (p = 0,0076). También se exploró si el score de daño vascular y la presión arterial sufrían modificaciones de acuerdo a la magnitud de la proteinuria (< 1 g, 1 g < 3,5 g o 3,5 g/24 hs), hallándose di- 13

7 De Rosa GE, von Stecher F, Falcón MF, Robaina J, Marini A, Alberton V. Figura 15. Severa hipertrofia muscular arteriolar. PAS, 400X. Figura 16. Oclusión de la luz arteriolar. M.Ag, 400X. Figura 17. Arteria interlobar con leve fibrosis intimal. T. de Masson, 100X. Figura 18. Segmento arterial con severa fibrosis intimal. PAS, 400X. Tabla 8. Comparación de parámetros clínicos y patológicos entre pacientes con N.IgA con y sin lesiones arteriolares. N.IgA sin lesión arteriolar (n=21) N.IgA con lesión arteriolar (n=69) Edad (años) 21,7 ± 5,8 34,3 ± 11,2 <0,0001 Masculino:femenino 15:6 40:29 Tiempo hasta la BR (meses) 25,8 ± 31,8 20,4 ± 27,6 0,3928 Cr (mg/dl) 1,1 ± 0,5 1,5 ± 1,3 0,0367 Proteinuria (g/24hs) 2,4 ± 3,1 2,7 ± 2,9 0,1175 TAS (mmhg) 122,8 ± 16,2 129,5 ± 18,1 0,0409 TAD (mmhg) 77,1 ± 12,3 80,9 ± 9,7 0,1092 Glomeruloesclerosis global % 11,4 ± 16,2 21,9 ± 21,5 0,0068 Esclerosis segmentaria % 13,2 ± 17,3 16,7 ± 14,2 0,0586 Score histológico total 12,6 ± 5,4 16,8 ± 5,2 0,0015 Score glomerular 6 ± 2,8 6,3 ± 2,1 0,1660 Score tubulointersticial 5,7 ± 2,3 6,2 ± 2 0,3089 Score vascular 0,9 ± 2,2 4,4 ± 2,5 <0,00001 p Tabla 9. Comparación de parámetros clínicos y patológicos entre pacientes con N.IgA con y sin compromiso arterial. N.IgA sin lesión arterial (n=42) N.IgA con lesión arterial (n=48) Edad (años) 28,8 ± 2,3 35,2 ± 11,1 <0,0001 Masculino:femenino 29:13 26:22 Tiempo hasta la BR (meses) 27,0 ± 35,3 16,9 ± 20,1 0,1414 Cr (mg/dl) 1,1 ± 0,4 1,7 ± 1,6 0,0128 Proteinuria (g/24hs) 2,2 ± 2,6 3,0 ± 3,2 0,0491 TAS (mmhg) 123,9 ± 15,4 131,4 ± 19,2 0,0147 TAD (mmhg) 78,7 ± 10,4 81,2 ± 10,4 0,1925 Glomeruloesclerosis global % 11,0 ± 13 26,8 ± 23,4 <0,0001 Esclerosis segmentaria % 13,3 ± 15,9 18,1 ± 13,9 0,0157 Score histológico total 12,6 ± 3,3 18,7 ± 5,5 <0,0001 Score glomerular 5,8 ± 2,2 6,6 ± 2,2 0,0133 Score tubulointersticial 5,5 ± 1,8 6,5 ± 2,2 0,0198 Score vascular 1,3 ± 1,2 5,6 ± 2,3 <0,0001 p 14

8 Prevalencia y correlación clinicopatológica de lesiones vasculares renales en la nefropatía por IgA Figura 19. Arteriola con hiperplasia intimal concéntrica. PAS, 400X. Figura 20. Arteriola con trombosis de la luz. PAS, 400X. ferencias significativas en las cifras de TAS, Cr, GH, score histológico total, glomerular y túbulointersticial, pero no en el vascular (Tabla 11). En 7 pacientes, cuyos datos se consignan en la Tabla 12, la BR mostró lesiones vasooclusivas, que fueron interpretadas como microangiopatía trombótica (Figuras 19 y 20). El rango de edad de estos pacientes varió entre 22 y 56 años, 5 presentaban HTA y el tiempo de evolución hasta la BR fue inferior a 1 año, excepto en uno de ellos. Se halló insuficiencia renal en 6/7 casos y sólo uno tenía proteinuria <1 g/24 hs. El 57% tenía GH V y 28,6% GH IV, con esclerosis glomerular global promedio del 55,6% y scores histológicos muy elevados. El único caso con proteinuria leve, función renal conservada, TAS y TAD normales, correspondió a una mujer de 42 años, cuya BR mostró un GH II y oclusión trombótica de una arteriola, cuya causa no se logró determinar. DISCUSIÓN Tabla 10. Comparación de parámetros clínicos y patológicos entre pacientes normotensos e hipertensos con N.IgA. Sin HTA (X ± DE) (n=56) Con HTA (X ± DE) (n=34) Edad (años) 28,4 ± 9,7 36,1 ± 12,7 0,0028 Masculino:femenino 32:24 23:11 Tiempo hasta la BR (meses) 20,7 ± 25,1 23,3 ± 34,3 0,4007 Cr (mg/dl) 1,08 ± 0,4 1,9 ± 1,8 0,0027 Proteinuria (g/24hs) 2,2 ± 2,4 3,4 ± 3,6 0,0143 Glomeruloesclerosis global % 15,7 ± 15,9 29,1 ± 25,6 0,0056 Esclerosis segmentaria % 13,9 ± 14,9 19,6 ± 14,5 0,0118 Score histológico total 14,3 ± 4,0 18,4 ± 6,7 0,002 Score glomerular 5,9 ± 2,04 6,8 ± 2,5 0,0228 Score tubulointersticial 5,7 ± 1,7 6,6 ± 2,5 0,0459 Score vascular 2,7 ± 2,4 4,9 ± 3,1 0,0005 La N.IgA es la glomerulopatía (GP) primaria más frecuente en el mundo. 14 La presentación clínica característica es hematuria macroscópica coincidiendo con un episodio infeccioso, 15 aunque es más frecuente la microhematuria con proteinuria asintomática, 16 que en ausencia de controles periódicos puede retrasar el diagnóstico de la enfermedad, impidiendo un tratamiento precoz y apropiado o la aplicación de medidas de nefroprotección. La hematuria aislada no es considerada en todos los centros o instituciones una indicación para la BR, la cual junto con la IF todavía resulta indispensable para el diagnóstico. Quienes están a favor de esta conducta, argumentan que la BR brinda la posibilidad de detectar precozmente la enfermedad y que la ausencia de proteinuria significativa no excluye patología glomerular severa. La historia natural de la enfermedad es la progresión clínica y patológica en aproximadamente el 40% de los casos, en un lapso de tiempo que puede variar desde unos pocos años hasta más de 50 años. 2,17 Los tres principales factores de riesgo clínicos son la proteinuria 1 g/24 hs, HTA y Cr elevada, mientras que entre los histopatológicos se destacan la esclerosis glomerular, semilunas, atrofia tubular, fibrosis intersticial e hialinosis arteriolar Sin embargo, las lesiones vasculares suelen ser subestimadas y no se las incluye dentro de las clasificaciones más utilizadas, como la de Lee, Haas u Oxford Para la clasificación de la N.IgA hemos adoptado el sistema de GH propuesto por Lee HS en 2005, por ser un método simple, fácil de reproducir y útil para predecir la evolución. Aunque su aplicación ha demostrado que junto con la HTA, Cr elevada y proteinuria/24 hs 1 g se asocian significativamente con enfermedad renal progresiva, esta clasificación sólo toma en cuenta lesiones glomerulares, a diferencia de la de Lee MSK de 1982 (21), que incluía la hialinosis arteriolar. El score de Radford y cols. 13 fue utilizado como un complemento de la clasificación de Lee, ya que considera las alteraciones arteriales y arteriolares graduadas semicuantitativamente, además de las glomerulares y tubulo-intersticiales. En estas N.IgA también se calculó el score MEST [hipercelularidad mesangial (M) y endotelial (E), esclerosis segmentaria (S) y atrofia tubular/fibrosis intersticial (T)] de la reciente clasificación de Oxford, 11,12 pero como en la cohorte que integró dicho estudio las lesiones vasculares fueron excluidas por no estar presentes en la mayoría de los casos, no se incluyó en los resultados ni será materia de discusión. P 15

9 De Rosa GE, von Stecher F, Falcón MF, Robaina J, Marini A, Alberton V. Tabla 11. Comparación de hallazgos clínicopatológicos entre pacientes con N.IgA según la magnitud de la proteinuria (Prot). Prot <1 g/24 hs (n=31) (X ± DE) Prot 1 g <3,5 g (n=38) (X ± DE) Prot 3,5 g/24 hs (n=21) (X ± DE) Edad (años) 28,3 ± 10,9 34,6 ± 12,1 29,8 ± 10,1 0,0867 Masculino: Femenino 19:12 20:18 16:5 Tiempo hasta la BR (meses) 27,2 ± 37,2 18,3 ± 21,4 19,3 ± 24,8 0,4345 Cr (mg/dl) 1,01 ± 0,3 1,4 ± 1,02 1,9 ± 2 0,0177 TAS (mmhg) 119,9 ± 17,2 132,2 ± ,9 ± 16,9 0,0046 TAD (mmhg) 77,1 ± 10,2 81,1 ± 10,3 82,4 ± 10,4 0,2518 Glomeruloesclerosis global % 10,9 ± 10,8 22,0 ± 20,8 27,5 ± 27,4 0,0454 Esclerosis segmentaria % 8,2 ± 7,9 18,1 ± 12,5 22,9 ± 21,3 0,0029 Grado histológico 2,5 ± 0,7 3,2 ± 1,1 3,7 ± 1,1 0,0004 Score histológico total 12,9 ± 3,3 16,7 ± 5,7 18,8 ± 5,7 0,0003 Score glomerular 5,1 ± 1,6 6,4 ± 2,4 7,6 ± 2,1 0,0001 Score tubulointersticial 5,3 ± 1,8 6,3 ± 2,0 6,7 ± 2,4 0,0415 Score vascular 2,5 ± 1,9 3,9 ± 2,9 4,5 ± 3,5 0,0681 p Tabla 12. Hallazgos clínicos y patológicos en 7 pacientes con N.IgA y microangiopatía trombótica. Parámetros clínicos y patológicos X ± DE Edad (años) 35,8 ± 13,1 Masculino:femenino 5:2 Tiempo hasta la BR (meses) 9,4 ± 9,0 Cr (mg/dl) 3,3 ± 2,1 Proteinuria (g/24hs) 4,49 ± 3,3 TAS (mmhg) 145 ± 26,6 TAD (mmhg) 86,6 ± 12,1 Grados histológicos II, V, V, IV,V, V, IV Glomeruloesclerosis global (%) 55,6 ± 28,9 Glomeruloesclerosis segmentaria (%) 13,7 ± 12,9 Score histológico total 24,3 ± 4,2 Score glomerular 7,4 ± 1,9 Score tubulointersticial 9,3 ± 2,2 Score vascular 7,6 ± 1,8 La prevalencia de alteraciones vasculares en estas 90 N.IgA fue del 81,1%, 69 pacientes tenían compromiso arteriolar y 48 fibrosis intimal arterial. La edad promedio fue 30,8 años y parece poco probable que haya sido el factor preponderante del daño vascular. El amplio rango de tiempo entre la detección de algún signo de enfermedad glomerular y la BR quizás esté en relación con las diferentes conductas en cuanto a la indicación de la misma planteadas anteriormente. Al momento de la BR, 23% de los pacientes tenían insuficiencia renal, 37,8% HTA y 65,5% proteinuria 1 g/24 hs. Se halló glomeruloesclerosis global en 81,1% de los casos (X = 19,3% de los glomérulos) y esclerosis segmentaria en el 80% (X = 15,9% de glomérulos). Los GH de mayor prevalencia fueron el II y el III, que representaron el 63.3%, mientras que los GH IV y V constituyeron el 34,4%. El promedio del score histológico total de todo el grupo fue 15,7, valor superior a 11, que es el punto de corte establecido en el trabajo original como indicador de riesgo de progresión a enfermedad renal terminal. Entre los scores individuales, el glomerular alcanzó un promedio mayor de 5, lo cual también ha sido asociado con pronóstico adverso, mientras que el tubulointersticial (X = 6,1) y el vascular (X = 3,6), estuvieron por debajo de los valores considerados de alto riesgo, que son 8 y 5, respectivamente. Tabla 13. HTA en pacientes con N.IgA al momento de la BR. HTA en N.IgA (%) Autor, año (Nº referencia) 9 Alamartine E, 1991 (23) 19 Bogenschultz O, 1990 (24) 22 Katafuchi R, 1994 (25) 26 Shen PC, 2010 (22) 31 Ibels LS, 1994 (26) 34,3 Li SH, 2008 (27) 35 Trimarchi H, 2007 (28) 36 D Amico G, 1986 (29) 47 Radford MG Jr, 1997 (13) 50,7 Ghani AA, 2011 (30) Las preguntas que surgen frente a estos resultados son a qué se debe la alta prevalencia de daño vascular en la N.IgA, si es consecuencia de la progresión de la GP o es un factor acelerador de la misma y si es sinónimo de nefroesclerosis hipertensiva benigna u obedece a otros mecanismos. En nuestro estudio, 37,8% de los pacientes eran hipertensos, por lo tanto no se pueden atribuir todas las alteraciones halladas a la HTA. La HTA al momento de la biopsia no es infrecuente, aún en los casos asintomáticos. Las cifras varían ampliamente según diferentes autores (Tabla 13) y un porcentaje significativo puede mostrar lesiones histopatológicas severas. 22 En nuestra serie, 61% de los pacientes hipertensos eran masculinos y se hallaron diferencias significativas con los normotensos en todos los parámetros clínicos y patológicos analizados. Un estudio realizado en China para investigar los factores de riesgo de HTA en 280 pacientes con N.IgA, demostró que 34,3% de los pacientes presentaron HTA y que la edad 40 años, el peso 60 kg, la ausencia de macrohematuria, duración de la enfermedad 60 meses, urea 80 mmol/l, Cr 133 micromol/l, hiperuricemia, proteinuria/24 hs 1,5 g, lesiones glomerulares segmentarias 25%, esclerosis glomerular global 10%, atrofia tubular, fibrosis intersticial, infiltrados intersticiales 25% e hipertrofia arteriolar, fueron todos factores de riesgo relacionados. El análisis de regresión logística multivariado mostró que la Cr, edad, hipertrofia arteriolar, peso corporal y proteinuria fueron factores de riesgo independientes. 27 Ikee R y cols. 6 en su investigación sobre el impacto de la HTA y las lesiones vasculares relacionadas con la misma en 38 pacien- 16

10 Prevalencia y correlación clinicopatológica de lesiones vasculares renales en la nefropatía por IgA tes con N.IgA que presentaban proteinuria/24 hs <0,5 g, compararon los hallazgos de la BR entre normotensos e hipertensos y encontraron esclerosis glomerular, alteraciones tubulointersticiales y arteriosclerosis más severas en los últimos. La HTA y la proteinuria fueron factores de riesgo independientes para arteriosclerosis según este estudio, que provee evidencias clínicas e histopatológicas de que la HTA afecta el pronóstico de la N.IgA con proteinuria leve a través de las lesiones vasculares. Aunque hay algunos trabajos sobre el efecto de la HTA en la injuria renal y progresión de la N.IgA, la proteinuria severa y la Cr elevada son consideradas predictores clínicos independientes más importantes. 17 Las lesiones arteriales intrarrenales son observadas frecuentemente en la N.IgA, independientemente de la presencia de HTA. Feiner y cols. 31 encontraron esclerosis vascular en un tercio de 48 BR, mientras que Wu, Cai y Chen 7,32 hallaron una prevalencia del 54,6%, mucho mayor que en las GP mesangiales no IgA (26,6%) y que en la GP membranosa (47,1%). Además, la hialinosis fue más severa y se asoció con menor edad que en los controles. El grado de afectación vascular se relacionó con varios factores clínicos y patológicos vinculados con progresión de la enfermedad (HTA, Cr, hiperuricemia, proteinuria, glomeruloesclerosis, atrofia tubular y fibrosis intersticial). Emancipator 33 en 1994 refirió un 54% de hipertrofia medial y/o arteriolo-esclerosis hialina, independientemente de la edad y no halló correlación significativa con HTA, aunque ésta estuvo presente en varios casos. Rázga y cols. 34 realizaron un estudio cuantitativo con microscopía electrónica de las arteriolas aferentes y eferentes en 25 N.IgA (14 de las cuales tenían HTA), 9 nefroesclerosis benignas y 6 controles, demostrando que la arteriolosclerosis es diferente en ambas patologías. En la N.IgA, la arteriola aferente no es el blanco principal y hay engrosamiento de las eferentes, que podría atribuirse a vasoconstricción mediada por angiotensina II. En los 73 pacientes con compromiso vascular de nuestra casuística, las lesiones fueron leves en el 32,2%, moderadas en 35,6% y severas en 13,3%; la hialinosis arteriolar fue la más frecuente (69%). Wu, 7 en su estudio de lesiones arteriales intrarrenales en 1005 N.IgA, halló un 37% de grados moderado/ severo y 43,7% de hialinosis. La edad promedio en nuestros pacientes con lesiones vasculares fue 33,7 años, significativamente mayor que la de aquellos con vasos normales (21,2 años, p < 0,0001) y la Cr también mostró diferencias significativas (1,5 mg/dl vs. 1,1 mg/dl, respectivamente; p = 0,0389). Estos resultados también coinciden con el estudio de Wu y cols., 7 en el cual la edad promedio de los pacientes con N.IgA y lesiones vasculares intrarrenales fue significativamente mayor que en las N.IgA con vasos normales. Los GH en las BR con vasos normales fueron I: 5,9%; II: 52,9%; III: 23,5%; IV: 5,9%; V: 11,7% y en aquellas con lesión vascular I: 1,4%; II: 30,1%; III: 30,1%; IV: 23,3%; V: 15,1% (p = 0,0264). La glomeruloesclerosis global, segmentaria, el score histológico total y el vascular mostraron diferencias significativas entre el grupo con y sin lesión vascular. Al comparar los parámetros clínicos entre las lesiones vasculares leves (n = 29), moderadas (n = 32) y severas (n = 12), se hallaron diferencias significativas en la edad, TAS y TAD. La distribución de los GH I, II, III, IV y V para las lesiones leves fue 0%, 48,3%, 34,5%, 13,8% y 3,4%, en las moderadas fue 3,1%, 25%, 31,2%, 21,9% y 18,7% y en las severas 0%, 0%, 16,6%, 50% y 33,3%, respectivamente (p = 0,0003). Entre los pacientes con lesiones leves, moderadas y severas hubo diferencias significativas en el porcentaje de esclerosis glomerular global, el score histológico total y el vascular. La hialinosis y la hipertrofia medial arteriolares tuvieron diferencias significativas en el tiempo de evolución hasta la BR (p = 0,0006) y Cr (p = 0,0240), que fueron mayores en los casos con hipertrofia muscular. Los pacientes con hialinosis e hipertrofia medial arteriolar mostraron diferencias significativas en la edad, Cr, TAS, porcentaje de esclerosis global, GH, score histológico total y vascular con respecto a aquellos sin lesión. Por su parte, la comparación de hallazgos clinicopatológicos entre los casos con y sin fibrosis intimal arterial mostró diferencias significativas en todos los parámetros, excepto el tiempo de evolución hasta la BR y la TAD. De acuerdo con la magnitud de la proteinuria (< 1 g, 1 g <3,5 g o 3,5 g/24 hs), hubo diferencias significativas en las cifras de Cr, TAS, GH, score histológico total, glomerular y tubulointersticial, pero no en el vascular. Finalmente, hubo 7 pacientes con lesiones histológicas de microangiopatía trombótica, no asociadas al cuadro clínico conocido de anemia hemolítica, trombocitopenia, HTA severa e insuficiencia renal aguda o de rápida progresión. La morfología de la microvasculatura fue idéntica a la descripta en esos casos y tuvieron una edad promedio de 35,8 años, HTA el 71%, tiempo de evolución relativamente corto hasta la BR (X = 9,4 meses) y el 86% mostró insuficiencia renal, proteinuria > 1 g/24 hs y GH V y IV, hallándose esclerosis global en el 55,6% de los glomérulos. El significado de la microangiopatía trombótica en la N.IgA no es claro, 35 en general se la vincula con estadios avanzados, proteinuria que puede llegar a ser severa e HTA. De Serres e Isenring 36 consideran que la microangiopatía trombótica es una lesión histopatológica, por lo tanto debería incluir las diferentes expresiones clínicas, concepto que compartimos por ser un hallazgo no tan infrecuente en la BR y especialmente en la N.IgA. Zhang y cols. 37 demostraron asociación entre las lesiones vasculares renales con daño endotelial y destacaron la utilidad del factor von Willebrand como marcador serológico de daño vascular severo. Bravcoba y cols., 38 en un estudio reciente que investigó factores clínicos, patológicos y moleculares vinculados con la progresión de la N.IgA, demostraron que la vasculopatía crónica severa, junto con la expresión aumentada de factor de crecimiento transformante- 1, un componente clave de la cascada de fibrogénesis, fueron los únicos factores relacionados con progresión en los 24 meses de seguimiento. En conclusión, tanto las lesiones arteriolares como arteriales mostraron una prevalencia muy elevada en la N.IgA primaria y al compararse con los casos sin patología vascular, se hallaron diferencias significativas entre la mayoría de los factores clinicopatológicos relacionados con progresión de la GP. La estrecha relación entre la patología vascular y signos histológicos irreversibles, como la esclerosis glomerular y lesiones tubuloin- 17

11 De Rosa GE, von Stecher F, Falcón MF, Robaina J, Marini A, Alberton V. tersticiales crónicas, parece jugar un rol importante en la historia natural de la enfermedad y explicaría, al menos en parte, el hallazgo de GH IV y V al momento de la BR en más de un tercio de los casos. Los resultados obtenidos sugieren orientar futuras investigaciones a un conocimiento más preciso de los mecanismos moleculares que participan en la injuria vascular, que no parecen ser los mismos de la nefroesclerosis hipertensiva benigna y podrían actuar como factores precipitantes de la evolución de la GP a la enfermedad renal terminal. En la práctica rutinaria, enfatizamos la búsqueda minuciosa de alteraciones vasculares intrarrenales como indicadores de severidad y progresión de la N.IgA, aún en ausencia de HTA y proteinuria 1 g/24 hs. También creemos que sería conveniente implementar políticas de salud en Argentina para la detección precoz de la enfermedad, a través de un examen de orina obligatorio en establecimientos educativos en la infancia o adolescencia, lo cual permitiría el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes, con grandes probabilidades de mejorar la tasa de sobrevida renal. BIBLIOGRAFÍA 1. Berger J, Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG. J Urol Nephrol (Paris) 1968; 74: Soleymanian T, Najafi I, Salimi BH, Broomand B. Prognostic factors and therapy assessment of IgA nephropathy: report from a single unit in Iran. Ren Fail 2011; 33: Lv J, Zhang H, Zhou Y, Li G, Zou W, Wang H. Natural history of immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: a long-term follow up of 204 cases in China. Nephrology (Carlton) 2008; 13: Johnston PA, Brown JS, Braumholtz DA, Davison AM.: Clinicopathological correlations and long-term follow-up of 253 United Kingdom patients with IgA nephropathy: A report from the MRC Glomerulonephritis Registry. Q J Med 1992; 84: Walsh M, Sar A, Lee D, Yilmaz S, Benediktsson H, Manns B, Hemmelgarn B. Histopathologic features aid in predicting risk for progression of IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: Ikee R, Kobayashi S, Saigusa T, Namikoshi T, Yamada M, Hemmi N, Imakiire T, Kikuchi Y, Suzuki S, Miura S. Impact of hypertension and hypertension-related vascular lesions in IgA nephropathy. Hypertens Res 2006; 29: Wu J, Chen X, Xie Y, Yamanaka N, Shi S, Wu D, Liu S, Cai G. Characteristics and risk factors of intrarenal arterial lesions in patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: Myllymäki J, Syrjänen J, Helin H, Pasternack A, Kattainen A, Mustonen J. Vascular diseases and their risk factors in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: Lee HS, Lee MS, Lee SM, Lee SY, Lee ES, Lee EY, Park SY, Han JS, Kim S, Lee JS. Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome: revisiting H. S. Lee s glomerular grading system. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases.am J Kidney Dis 1997; 29: Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, Cattran DC, Coppo R, Cook HT, Feehally J, Roberts IS, Troyanov S, Alpers CE, Amore A, Barratt J, Berthoux F, Bonsib S, Bruijn JA, D Agati V, D Amico G, Emancipator S, Emma F, Ferrario F, Fervenza FC, Florquin S, Fogo A, Geddes CC, Groene HJ, Haas M, Herzenberg AM, Hill PA, Hogg RJ, Hsu SI, Jennette JC, Joh K, Julian BA, Kawamura T, Lai FM, Leung CB, Li LS, Li PK, Liu ZH, Mackinnon B, Mezzano S, Schena FP, Tomino Y, Walker PD, Wang H, Weening JJ, Yoshikawa N, Zhang H. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Int 2009; 76: Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, Roberts IS, Cook HT, Troyanov S, Alpers CE, Amore A, Barratt J, Berthoux F, Bonsib S, Bruijn JA, Cattran DC, Coppo R, D Agati V, D Amico G, Emancipator S, Emma F, Feehally J, Ferrario F, Fervenza FC, Florquin S, Fogo A, Geddes CC, Groene HJ, Haas M, Herzenberg AM, Hill PA, Hogg RJ, Hsu SI, Jennette JC, Joh K, Julian BA, Kawamura T, Lai FM, Li LS, Li PK, Liu ZH, Mackinnon B, Mezzano S, Schena FP, Tomino Y, Walker PD, Wang H, Weening JJ, Yoshikawa N, Zhang H. The Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int 2009; 76: Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Bergstralh EJ, Grande JP. Predicting renal outcome in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 1997; 8: Glassock RJ. IgA nephropathy: challenges and opportunities. Cleve Clin J Med 2008; 75: Berthoux FC, Mohey H, Afiani A. Natural history of primary IgA nephropathy. Semin Nephrol 2008; 28: Petrovic L, Curic S, Mitic I, Bozic D, Vodopivec S, Sakac V, Durdevic-Mirkovic T, Ilic T. Major characteristics of immunoglobulin A nephropathy. Med Pregl. 2003; 56: D Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: role of clinical and histological prognostic factors. Am J Kidney Dis 2000; 36: Walsh M, Sar A, Lee D, Yilmaz S, Benediktsson H, Manns B, Hemmelgarn B. Histopathologic features aid in predicting risk for progression of IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: D Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome. Semin Nephrol 2004; 24: Coppo R, D Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies. J Nephrol 2005; 18: Lee SMK, Rao VM, Franklin WA, Schiffer MS, Aronson AJ, Spargo BH, Katz AI: IgA nephropathy: Morphologic predictors of progressive renal disease. Hum Pathol 1982; 13: Shen PC, He LQ, Tang, Y, Wang Q, Wang W, Li J. Clinicopathological characteristics and prognostic factors of asymptomatic IgA nephropathy. J Investig Med. 2010; 58: Alamartine E, Sabatier JC, Guerin C, Berliet JM, Berthoux F. Prognostic factors in mesangial IgA glomerulonephritis: an extensive study with univariate and multivariate analyses. Am J Kidney Dis 1991; 18:

12 Prevalencia y correlación clinicopatológica de lesiones vasculares renales en la nefropatía por IgA 24. Bogenschutz O, Bohle A, Batz C, Wehrmann M, Pressler H, Kendziorra H, Gartner HV. IgA nephritis: on the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients. Am J Nephrol 1990; 10: Katafuchi R, Oh Y, Hori K, Komota T, Yanase T, Ikeda K, Omura T, Fujimi S. An important role of glomerular segmental lesions on progression of IgA nephropathy: a multivariate analysis. Clin Nephrol 1994; 41: Ibels LS, Gyory AZ. IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the progression of renal disease, and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994; 73: Li SH, Shi W, Wang WJ, Liang XL, Liu SX, Ye ZM, Zhang B, He CS, Xia YF, Ma JC. Risk factors of hypertension in IgA nephropathy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2008; 47: Trimarchi H, Muryan A, Young P, Forrester M, Iotti A, Pereyra H, Lombi F, Seminario O, Alonso M, Iotti R. Dual renin-angiotensin system blockade plus oral methylprednisone for the treatment of proteinuria in IgA nephropathy. Medicina (Buenos Aires) 2007; 67: D Amico G, Minetti L, Ponticelli C, Fellin G, Ferrario F, Barbiano di Belgioioso G, Imbasciati E, Ragni A, Bertoli S Fogazzi G, Duca G. Prognostic indicators in idiopathic IgA mesangial nephropathy. Q J Med 1986; 228: Ghani AA, Al Waheeb S, Al Homoud E, Al Helal B, Hussain N.Clinical and histopathological spectrum of IgA nephropathy in Kuwait. Ann Saudi Med 2011; 31: Feiner HD, Cabili S, Baldwin DS, Schacht RG, Gallo GR. Intrarrenal vascular sclerosis in IgA nephropathy. Clin Nephrol 1982; 18: Cai GY, Chen X-M. Immunoglobulin A nephropathy in China: progress and ch allenges. Am J Nephrol 2009; 30: Emancipator SN. IgA nephropathy: morphologic expression and pathogenesis. Am J Kidney Dis 1994; 23: Rázga Z, Iványi B, Zidar N, Ferluga D, Sonkodi S, Ormos J. Quantitative ultrastructural study of afferent and efferent arterioles in IgA glomerulonephritis and benign nephrosclerosis. Virchows Arch 1996; 429: Chang A, Kowalewska J, Smith KD, Nicosia RF, Alpers CE. A clinicopathologic study of thrombotic microangiopathy in the setting of IgA nephropathy. Clin Nephrol 2006; 66: De Serres SA, Isenring P. Renal thrombotic microangiopathy revisited: When a lesion is not a clinical finding. Saudi J Kidney Dis Transpl 2010; 21: Zhang JJ, Jiang L, Liu G, Wang SX, Zou WZ, Zhang H, Zhao MH: Elevation of serum von Willebrand factor and anti-endothelial cell antibodies in patients with immunoglobulin A nephropathy are associated with intrarenal arterial lesions. Nephrology (Carlton) 2008; 13: Brabcova I, Tesar V, Honsova E, Lodererova A, et al. Association of advanced vasculopathy and transforming growth factor-beta1 gene expression with immunoglobulin A nephropathy progression. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26: