MEMBRANOPATÍAS ERITROCITARIAS

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1 MEMBRANOPATÍAS ERITROCITARIAS Dra Susana M Pérez Las membranopatías Pueden clasificarse en alteraciones proteicas y lipídicas. Las proteicas a su vez se clasifican en esferocitosis, eliptocitosis, estomatocitosis y xerocitosis ESFEROCITOSIS HEREDITARIA (EH) (Enfermedad de Minkowsky Chauffard) Historia La esferocitosis hereditaria (HS) fue reconocida por primera vez hace más de 140 años por dos médicos Belgas, Vanlair y Masius, que dieron cuenta muy a fondo de la enfermedad. Ellos describieron a una mujer que sufría de los síntomas clínicos ahora conocidos como típicos de la esferocitosis hereditaria: anemia, ictericia, esplenomegalia, y dolor abdominal recurrente. Los autores señalaron que la mayoría de los eritrocitos de la mujer eran esféricos e hipotetizaron que una combinación de hiperesplenismo y atrofia hepática llevaban a la rápida destrucción de los eritrocitos y a la anemia de la paciente. En 1890, los médicos británicos Wilson y Stanley reconocieron la naturaleza hereditaria de la enfermedad y fueron los primeros en tener en cuenta la aparición patológica característica congestionada del bazo. Posteriormente, en un informe de Minkowski en 1900, en la literatura alemana, aparecieron muchos documentos adicionales, incluyendo la descripción clásica de Chauffard de fragilidad osmótica aumentada y reticulocitosis como características de laboratorio y sello de la enfermedad. La primera esplenectomía exitosa para HS fue involuntariamente realizada por Wells en Inglaterra 1920, antes de la que la esplenectomía se hiciera ampliamente aceptada, mientras operaba a una mujer con ictericia por un supuesto fibroma uterino. Wells encontró y eliminó un enorme bazo. La paciente se recuperó y su ictericia desapareció. Cuarenta años después de la esplenectomía realizada por Wells, Dawson describió el aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos durante un examen de la mujer y su hijo. Las principales características clínicas de HS fueron definidas en los años 20, aunque no se sabía nada sobre la fisiopatología de la enfermedad. 1

2 Definición Enfermedad hereditaria caracterizada por anemia hemolítica de severidad variable, presencia de esferocitos o formas similares en el frotis, aumento de fragilidad osmótica del eritrocito y respuesta clínica favorable a la esplenectomía. Prevalencia: 1/ en blancos de USA y Gran Bretaña. Se da en todos los grupos raciales y étnicos. Herencia: 70% autosómica dominante (heterocigotas), 30% autosómica recesiva (homocigotas o doble heterocigotas) y mutaciones de novo. Edad de presentación: RN, lactantes, niños, rara vez en adultos. Etiología y patogénesis: a) Defecto de las proteínas de la membrana del eritrocito y b) Retención selectiva de las células esferocíticas anormales por el bazo normal. Patología molecular. Deficiencia de ankirina asociada a deficiencia de espectrina. a) El déficit primario sería la ausencia del gen completo de ankirina ó mutaciones puntuales que alteran el splicing ó que insertan nucleótidos ó que producen deleción de pequeña cantidad de nucleótidos en uno solo de los cromosomas. Esta deficiencia se acompaña de una disminución proporcional de la espectrina asociada, es la más común y se expresa morfológicamente con presencia de esferocitos que a veces mantienen una concavidad central. En los casos de severa deficiencia combinada aparecen, además de esferocitos, muchas células de contorno irregular. Prevalencia: 50-67%. Autonómica dominante (AD) b) Deficiencia aislada y parcial de espectrina. (Mutación puntual de la β espectrina involucrada en la interacción con la ankirina, (herencia AD). La síntesis normal de espectrina alfa excede la síntesis de espectrina Sp beta en la relación 3:1. Al ser la cadena beta limitante de la formación de dímeros si su síntesis esta disminuida, el efecto es importante y por ello se hereda con carácter dominante. Los pacientes heterocigotas para el defecto de espectrina alfa son asintomáticos ya que la síntesis de la misma se realiza en exceso. Morfológicamente aparecen esferoacantocitos. (Mutación de la alfaespectrina generalmente es Autonómica recesiva (AR). Prevalencia: 15-20% 2

3 c) Deficiencia parcial de la proteína banda 3. Se produce por duplicación de 10 bases ó sustitución de 1 base en el ADN. Las alteraciones se encuentran cerca del C terminal de la banda 3 o bien debilita la unión de esta proteína con la ankirina ó reduce la expresión de banda 3. Se heredan generalmente con carácter AD y habitualmente presenta eritrocitos en forma de pince de nez. Prevalencia: 15-20%. AD d) Deficiencia de proteína 4.2. Generalmente se produce por una mutación puntual, sustitución de una base en un codón, que se relaciona con la unión de la proteína 4.2 y el dominio citoplasmático de la banda 3. Es común en el Japón. Prevalencia: < 5%. AR Fisiopatología La deficiencia de espectrina α ó β, ankirina o banda 3, proteína 4.2, produce desacoplamiento de la bicapa lipídica-citoesqueleto. Existe pérdida de membrana en forma de microvesículas, lo que lleva a una disminución del área superficial en relación al volumen produciendo la esferocitosis. El contenido de potasio y agua de los esferocitos está disminuido. La permeabilidad pasiva al Na+ está incrementada. Existe un efecto compensatorio de eliminación de Na+ por activación de la bomba Na-K que aumenta el turnover del ATP e incrementa la glicólisis. No está claro por qué los esferocitos se encuentran deshidratados a pesar del aumento de la permeabilidad al Na+. Las posibles causas incluyen el aumento del cotransporte de Cl-K activado por el ph ácido y por el daño oxidativo causado por el macrófago esplénico. El aumento de la bomba Na-K provoca que por cada 3 Na+ que salen entren 2 K+, causando pérdida de H 2 O. La disminución de deformabilidad de estas células está relacionada a la disminución de la relación S/V y secundariamente a una mayor viscosidad interna por deshidratación. La disminución de deformabilidad provoca atrapamiento de los esferocitos en los cordones esplénicos con posterior fagocitosis macrofágica que produce esplenomegalia y anemia hemolítica extravascular. Clínica: anemia, ictericia, cálculos biliares, esplenomegalia. ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA (HE) Definición 3

4 Es una enfermedad hereditaria; clínica, genética y bioquímicamente heterogénea, que se caracteriza por la presencia de GR elípticos u ovales. Se divide en tres grupos sobre la base de la morfología de los eritrocitos: 1. eliptocitosis común, caracterizada por el eliptocito discoide u ovalocito. 2. eliptocitosis esferocítica, que tiene un fenotipo híbrido entre esferocitosis y eliptocitosis. 3. eliptocitosis estomatocítica, llamada también melanesia, en la que los hematíes son más redondeados y tienen un puente transversal o longitudinal. ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA COMUN Prevalencia: 1/ a 1/ 4.000, más frecuente en individuos de ascendencia africana y mediterránea porque los protege contra la malaria. Herencia Autosómica dominante. Excepcionalmente autosómica recesiva (homocigota o doble heterocigota): piropoiquilocitosis y otros. Edad de presentación: RN, lactantes y niños, a veces en adultos. Etiología y patogénesis. Alteraciones de proteínas del citoesqueleto eritrocitario que generalmente impiden la autoasociación de los dímeros de espectrina en tetrámeros (defecto horizontal). Esto lleva a una interrupción del esqueleto y consecuentemente a una desestabilización, con formación de eliptocitos o bien a severa fragmentación mecánica y poiquilocitosis. Patología molecular a) Mutaciones de espectrina: mutaciones puntuales de α o β espectrina que se producen generalmente en la región de la cabeza dónde un heterodímero de espectrina se combina con su heterodímero complementario. También pueden ser mutaciones en las cuales se trunca el C terminal de la cadena β. b) Mutaciones de la proteína 4.1: son mucho menos frecuentes que las alteraciones de la espectrina y producen acortamiento o ausencia de la proteína 4.1. Existe una inestabilidad de la membrana debido a una interacción anormal de la espectrina-actina. c) Mutaciones de la glicoforina C: generalmente se trata de deleciones o mutaciones que llevan habitualmente a ausencia de 4

5 la glicoforina C o alteración de su estructura en los sitios de unión al complejo actina en que actúan la prot.4.1 y la prot.55. Cuadros clínicos. a) Eliptocitosis común: las alteraciones afectan la interacción horizontal, el citoesqueleto es mecánicamente inestable provocando la aparición de eliptocitos en pacientes heterocigotas para esta alteración. En ocasiones el paciente es asintomático y en otras puede presentar anemia hemolítica mínima ó moderada con aparición de esplenomegalia. b) Picnocitosis o poiquilocitosis neonatal: se produce en pacientes que presentan dos ó más mutaciones de espectrina marcadamente disfuncionales, la desestabilización del esqueleto es suficiente para producir anemia hemolítica severa con fragmentación de GR. c) Piropoiquilocitosis hereditaria (HPP): presenta anemia hemolítica severa con marcada micropoiquilocitosis y microesferocitosis e inestabilidad térmica de los GR. Estos pacientes son doble heterocigotas para una mutación de α espectrina y una deficiencia en la síntesis de α espectrina. Esto es predominante en la raza negra y más rara en caucásicos y árabes. En los casos en que existe marcada anemia hemolítica puede existir marcada esplenomegalia. Diagnóstico diferencial En anemias por deficiencia de Fe, talasemias, mielofibrosis, mielodisplasias, etc. pueden aparecer eliptocitos pero en muy baja proporción. Terapéutica La esplenectomía puede mejorar o corregir la hemólisis en pacientes con anemia hemolítica severa. ELIPTOCITOSIS ESFEROCITICA. El diagnóstico se basa en la presencia simultánea de eliptocitos, esferocitos y esferovalocitos en el frotis. Existe anemia hemolítica importante. Las bases moleculares son desconocidas. 5

6 ELIPTOCITOSIS MELANESIA O DEL SUDESTE ASIATICO. Caracterizada morfológicamente por la presencia de eliptocitos ovales, los que contienen uno o dos puentes transversales o longitudinales de Hb. Presentan fragilidad osmótica disminuida y otras anormalidades funcionales. Herencia: AD. Patología molecular Se produce por deleción de 9 codones en el gen de la banda 3 y simultáneamente en cis una mutación que produce la sustitución de Lys56Glu. Esto produce una unión más fuerte entre la banda 3 y la ankirina, aumento de la fosforilación de la banda 3, incapacidad de la misma para transportar aniones sulfato y marcada restricción al movimiento rotacional y lateral de la misma proteína que finalmente lleva a la alteración morfológica. 6