Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética

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1 Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética Volumen II Vías de administración de fármacos: aspectos biofarmacéuticos. Farmacocinética no lineal y clínica

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3 Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética Volumen II Vías de administración de fármacos: aspectos biofarmacéuticos. Farmacocinética no lineal y clínica José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) Profesor Titular de Universidad Departamento de Arquitectura de computadores y automática Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense EDITORIAL SINTESIS

4 José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) EDITORIAL SÍNTESIS, S. A. Vallehermoso, Madrid Teléfono: Depósito legal: M ISBN: ISBN obra completa: Impreso en España - Printed in Spain Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A.

5 Índice RELACIÓN DE AUTORES PRÓLOGO DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA PARTE I. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 1. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL Introducción Anatomofisiología del tracto digestivo Progresión del contenido digestivo Secreciones digestivas y ph local Lugares de absorción oral de los fármacos En intestino delgado En colon En estómago Factores influyentes en la absorción oral de fármacos Fisicoquímicos Tecnológicos Fisiológicos Genéticos Farmacoterapéuticos y clínicos Recomendaciones generales para la administración oral de fármacos Administración oral de tacrólimo: caso clínico Cuestiones y problemas... 55

6 6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II 2. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PARENTERAL Introducción Ventajas e inconvenientes de la vía parenteral Tipos de administración parenteral Administración intravascular Administración extravascular Mecanismos de absorción parenteral ph y osmolaridad de las soluciones inyectables Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BUCAL Y PERLINGUAL Anatomía y fisiología de la cavidad oral Absorción sistémica de fármacos a través de la mucosa oral Administración sublingual Administración bucal Métodos de estudio Administración de medicamentos con efecto tópico Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA Introducción Estructura de la piel y posibles vías de paso de los fármacos La vía transdérmica como alternativa a la vía oral ldoneidad de un fármaco para ser administrado por vía transdérmica Propiedades fisicoquímicas Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas Propiedades farmacológicas Métodos de estudio in vitro para el desarrollo de formulaciones transdérmicas Membranas de permeación Células de difusión para el estudio in vitro Modelos de difusión transdérmica Modelo A: Difusión de una dosis infinita de fármaco Modelo B: Difusión de una dosis finita de fármaco Parametrización de las ecuaciones Promotores de la permeación Estructura de un sistema de administración transdérmica Penetración transdérmica facilitada Controles de calidad de los sistemas transdérmicos Evaluación in vivo de sistemas transdérmicos Estudios con animales de experimentación

7 ÍNDICE Estudios en voluntarios Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍAS NASAL, OFTÁLMICA Y ÓTICA Administración por vía nasal Aspectos anatomofisiológicos Mecanismos de absorción nasal Factores que influyen en la absorción nasal Estrategias para incrementar la absorción nasal Evaluación biofarmacéutica de formas de dosificación administradas por vía nasal Fármacos administrados por vía nasal Administración por vía ocular Aspectos anatomofisiológicos de la vía ocular Factores que influyen en los mecanismos de permeación de los fármacos Factores que influyen en la retención del fármaco Vías de acceso al globo ocular Formas de dosificación utilizadas para la administración oftálmica Evaluación biofarmacéutica de las formas de dosificación oftálmicas Vía ótica Características anatomofisiológicas Alteraciones patológicas del oído Preparados óticos Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR Introducción Características anatomofisiológicas de las vías respiratorias Epitelio de las vías aéreas Absorción pulmonar de los fármacos Mecanismos de absorción de fármacos Difusión pasiva Absorción mediada por transporte y eflujo Absorción mediada pon endocitosis y transcitosis Transporte de partículas Factores que influyen en la absorción pulmonar La vía pulmonar para la administración de fármacos Retención y eliminación de las partículas inhaladas

8 8 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II 6.8. Modelos biológicos para la evaluación de la absorción pulmonar de fármacos Modelos utilizando animales in vivo Perfusión en pulmón aislado Modelos de cultivos celulares Dispositivos utilizados en la administración pulmonar de fármacos Nebulizadores Inhaladores a presión con válvula dosificadora (pmdi) Inhaladores de polvo seco (DPI) Cuestiones y problemas PARTE II. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL. TOXICOCINÉTICA 7. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL Introducción Causas de comportamiento cinético no lineal Cinética no lineal a nivel de la absorción Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos Metabolismo de capacidad limitada Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten Integración de la ecuación de Michaelis-Menten Cambios provocados por alteraciones en V M y/o K M Cambios en la proporción de metabolitos Excreción renal dependiente de la concentración Cinética de disposición tiempo-dependiente Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal Cuestiones y problemas ESTUDIOS DE TOXICOCINÉTICA Introducción Definiciones Objetivos Parámetros farmacocinéticos utilizados en toxicocinética Diseño de los estudios de toxicocinética Margen de seguridad, índice terapéutico Principios generales a considerar Factores que afectan a la exposición de un nuevo fármaco durante los estudios de toxicidad Factores que afectan a la velocidad Duración de la exposición Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas Alteraciones o diferencias en la eliminación

9 ÍNDICE Inducción e inhibición metabólica Vía de administración Presencia de metabolitos Selección de la primera dosis en humanos Cuestiones y problemas PARTE III. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 9. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Introducción Farmacocinética clínica: concepto y aplicaciones Fuentes de variabilidad Monitorización de fármacos: consideraciones teóricas Necesidad de monitorizar Conceptos de margen terapéutico y de concentración deseada Monitorización de fármacos en la práctica clínica Fármacos candidatos a la monitorización Indicaciones generales de la monitorización Metodología de la monitorización Información necesaria Condiciones de muestreo Fluidos muestreados Individualización de regímenes de dosificación Recursos informáticos Uso de métodos farmacogenéticos como complemento a la monitorización Beneficios y coste-efectividad de la monitorización Cuestiones y problemas ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOS EN POBLACIONES ESPECIALES Introducción: variabilidad en la respuesta a los medicamentos y necesidad de individualización posológica Pacientes geriátricos Pacientes pediátricos Pacientes gestantes y en período de lactancia Pacientes con obesidad Pacientes con insuficiencia cardíaca Pacientes con insuficiencia hepática Pacientes con insuficiencia renal Pacientes sometidos a técnicas de eliminación extracorpórea Otras poblaciones

10 10 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II Pacientes con polimorfismos genéticos Pacientes críticos Cuestiones y problemas FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL Introducción Concepto, objetivos y nomenclatura Objetivos del análisis farmacocinético poblacional Ventajas e inconvenientes del análisis farmacocinético poblacional Modelos de efectos mixtos no lineales Modelo estructural Modelo estadístico Métodos de estimación Simulación Covariables Tipos de covariables y clasificación Modelos de covariables Covariables continuas Covariables no continuas Selección de covariables Análisis gráfico Conocimiento de las propiedades cinéticas/dinámicas Modelos aditivos generalizados Interpretación y presentación de los resultados Selección de modelos Criterio estadístico de selección de modelos Incertidumbre en la estimación de los parámetros Gráficas de bondad de ajuste Evaluación del Shrinkage Evaluación y cualificación de un modelo poblacional Parámetros utilizados para la evaluación del modelo Métodos de evaluación interna Métodos de evaluación externa Desarrollo de un modelo poblacional Plan de análisis Presentación de resultados de un análisis poblacional Software Software de análisis Software de exploración gráfica Software de simulación Ejemplo-aplicación: utilización de un modelo farmacocinético poblacional para la propuesta de dosis iniciales e individualización de las mismas a lo largo de un tratamiento

11 ÍNDICE Antecedentes Modelo farmacocinético poblacional Simulaciones Cuestiones y problemas PARTE IV. RELACIONES PK/PD. MODELOS FISIOLÓGICOS. ALOMETRÍA 12. MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS Introducción Variables farmacocinéticas/farmacodinámicas manejadas Modelos farmacocinéticos Modelos farmacodinámicos Respuesta continua Respuesta discreta Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos Modelos directos dependientes de la concentración plasmática Modelos de compartimento efecto Modelos de efectos indirectos Procedimiento para el desarrollo de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos Cuestiones y problemas MODELOS FARMACOCINÉTICOS FISIOLÓGICOS Introducción Concepto y desarrollo histórico Diseño del modelo Selección de las regiones corporales del modelo Formulación de las ecuaciones matemáticas Modelos limitados por el flujo Modelos limitados por la permeabilidad de las membranas Validación del modelo Extrapolación del modelo Aplicaciones en farmacocinética Cuestiones y problemas ALOMETRÍA Introducción Concepto Aplicaciones farmacocinéticas Predicción del aclaramiento Predicción del volumen de distribución

12 12 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II Predicción de otros parámetros Neotenia o alometría vertical Selección y número de especies Tiempo cronológico y tiempo biológico Extrapolación alométrica intraespecie Cuestiones y problemas Bibliografía Índice de términos

13 Relación de autores EDITORES: Doménech Berrozpe, José Catedrático en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Martínez-Lanao, José Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Peraire Guitart, Concepción Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. COLABORADORES: Bermejo Sanz, María del Val Catedrática del Departamento de Ingeniería (Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica) en la Universidad Miguel Hernández de Elche. Boix Montañés, Antoni Profesor del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona Calpena Campmany, Ana Cristina Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Casabó Alós, Vicente G. Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Cendrós Carreras, José M.ª Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona.

14 14 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II Colino Gandarillas, Clara Isabel Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Colom Codina, Helena Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Díez Martín, Ignacio Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Domínguez Gil, Alfonso Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Fernández de Trocóniz, Iñaki Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Navarra. García Sánchez, M.ª José Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Garrigues Pelufo, Teresa M.ª Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. González Alonso, Isabel Profesora Titular y colaboradora del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Salamanca. González López, Francisco Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Jiménez Torres, Nicolás Víctor Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Martín Suárez, Ana Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Martín Villodre, Adela Catedrática Honoraria del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Merino Sanjuán, Matilde Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

15 RELACIÓN DE AUTORES 15 Obach Vidal, Rosendo Excedencia de profesor Titular en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Peris Ribera, José Esteban Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Ramis Juan, Joaquín Doctor en Biología y Colaborador de la Unidad de Biofarmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Sánchez Navarro, Amparo Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Sayalero Marinero, María Luisa Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Torres Molina, Francisca Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

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