PUBERTAD PUBERTAD PRECOZ PUBERTAD RETRASADA

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1 PUBERTAD PUBERTAD PRECOZ PUBERTAD RETRASADA Juan Manuel Marín Hospital Universitario Araba Bibliografía: 1 - Obstetricia y Ginecología 7º edición American College of Obstetricians and Ginecologists C.R.B. Beckmann y Cols. Wolters Kluwer/Lippincott ed Nov

2 1. INTRODUCCIÓN. PUBERTAD NORMAL A lo largo de la historia, la pubertad ha sido un periodo de celebración en muchas sociedades, que marca la transición entre la infancia y la edad adulta. Los cambios a la pubertad anuncian la llegada de la fertilidad. El proceso de maduración sexual secundaria dura unos 4 años. Durante este periodo se producen cambios que afectan a todos los órganos y estructuras corporales. Los cambios más evidentes incluyen: 1. Adquisición de la talla adulta. 2. Desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. 3. Maduración completa de las gónadas y las glándulas suprarenales. 4. Desarrollo completo de todos los órganos corporales. A - Periodo de la lactancia y la niñez: El hipotálamo, la adenohipófisis y las gónadas del feto, la recién nacida, la lactante y la niña prepuber poseen la capacidad de secretar hormonas en concentraciones propias de la edad adulta. Incluso durante la vida fetal, las concentraciones plasmáticas de hormona FSH y de LH alcanzan valores típicos de la edad adulta a mitad de la gestación. Disminuyen luego conforme la elevada concentración de hormonas esteroideas del embarazo ejercen una retoalimentación 2

3 inhibitoria. La ausencia de las fuentes maternas y placentarias de estrógenos y progesterona, libera a la FSH y LH de la recién nacida de dicha retroalimentación negativa. Sigue entonces un rápido incremento de la secreción de gonadotropinas que, en las recién nacidas, puede ocasionalmente alcanzar valores superiores a los del ciclo menstrual en la edad adulta. Esto induce una secreción transitoria de estradiol durante 2-4 meses, equivalente a la fase folicular media del ciclo menstrual. Se alcanza con rapidez una retroalimentación negativa total; los esteroides gonadales y las gonadotropinas disminuyen hacia el año de edad y, a partir de los dos años, se mantienen en concentraciones muy bajas hasta los 6-8 años. Durante dicho periodo, el sistema hipotálamo-hipofisario que controla las gonadotropinas (el Gonadostato ) es sumamente sensible a a la retroalimentación negativa ejercida por los estrógenos. B - Periodo prepuberal: Conforme se aproxima la pubertad, hacen su aparición tres cambios fundamentales en la exigua función homeostática endocrina de la infancia: 1 Adrenarquia 2 Disminución de la inhibición del gonadostato 3 Ampliación gradual de las interacciones GnRH-gonadotropinas-esteroides ováricos, que conducen a la gonadarquia. 3

4 1 - Adrenarquia: La aparición de vello púbico y axilar se debe a un aumento de la producción de andrógenos suprarrenales durante la pubertad. Al final de la infancia, desde los 6-7 años hasta la adolescencia (13-15 años) tiene lugar de forma progresiva un incremento de la función de la corteza suprarrena, que se expresa mediante un aumento de la dehidroepiandrosterona (DHA), del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHAS) y de la androstendiona circulante. Generalmente el inicio de la adrenarquia antecede en 2 años a la aceleración lineal del crecimiento, al aumento de los estrógenos y las gonadotropinas de la pubertad temprana y a la menarquia hacia la mitad de la pubertad. Hay una importante cantidad de datos en apoyo de una disociación de los mecanismos de control que inician la adrenarquia de aquellos que controlan la maduración GnRH-hipofisariaovárica. Parece que los factores que controlan la adrenarquia siguen estando poco claros, pero puede que se trate simplemente de un grado de maduración, de un proceso que requiere del periodo completo de la infancia. 2 Disminución de la inhibición del gonadostato Todas esas modificaciones aparecen por la activación del eje hipotálamo hipofisario. Por un lado disminuye la actividad inhibidora del sistema nervioso central,(s.n.c) sobre el GnRH, y por otro disminuye la sensibilidad del gonadostato a los estrógenos circulantes, con lo que se inicia una actividad pulsátil del GnRH que induce un aumento de amplitud y frecuencia de los pulsos de LH, inicialmente durante el sueño, extendiéndose posteriormente al día. 3 Ampliación gradual de las interacciones GnRH-gonadotropinas-esteroides ováricos El aumento de la amplitud y de la frecuencia de los pulsos de GnRH provoca respuestas progresivamente superiores de secreción de FSH y LH. La GnRH actua acomo autosensibilizante de las células gonadotropas de la adenohipófisis al inducir receptores de superficie celular específicos de la GnRH y necesarios para su acción (regulación al alza). Su secreción es pulsatil, primero durante el sueño, e invirtiéndose la diferencia día-noche al final de la pubertad. En general la FSH aumenta inicialmente y se estabiliza hacia la mitad de la pubertad, mientras que la LH tiende a aumentar con más lentitud y alcanza concentraciones adultas al final de la pubertad. Este aumento de actividad se traduce en una estimulación gonadal con secreción de estradiol (E 2 ) que provoca la aparición de los caracteres sexuales secundarios. Esta secreción de E 2 va aumentando progresivamente hasta conseguir la proliferación endometrial y la aparición de la primera menstruación. Los ciclos posteriores a la menarquia son anovulatorios en un alto porcentaje. Las menstruaciones ovulatorias son características de la pubertad tardía, de forma que a los 5 años de la menarquia todavía el 20 % de los ciclos son anovulatorios. 4

5 Factores determinantes del inicio del desarrollo puberal: - Genético - Alimentario - Socioeconómico - Estado de salud individual - Actividad corporal James Mourilyan Tanner ( ) endocrinólogo pediátrico británico. Desarrolló la escala que lleva su nombre, que mide las etapas del desarrollo sexual durante la pubertad. Fue profesor emérito del Instituto de Salud Infantil de la Universidad de Londres Los cambios puberales fueron descritos por Tanner en 5 estadíos de desarrollo mamario y de vello pubiano. En general, el primer signo de pubertad es la aceleración del crecimiento seguido de la aparición de botón mamario entre los 9 y 11 años de edad cronológica. La aparición de vello pubiano suele ser posterior a la telarquia, pero en aproximadamente un 20 % de las niñas la adrenarquia puede preceder a la telarquia. El estirón puberal en la niña se produce entre los estadios II y III de Tanner, alcanzando el pico máximo de crecimiento 6 12 meses antes de la menarquia. Este aumento de crecimiento 5

6 se produce por sinergismo entre estrógenos y GH (Grow Hormone). La ganancia total de talla es aproximadamente de 25 cms. La menarquia es un suceso tardío dentro del desarrollo puberal y se mantiene el momento de su aparición desde hace varias décadas a los 12,5 12,8 años de edad cronológica. La aparición de la menarquia no significa la maduración del eje hipotálamo-hipofisario, sino que ésta se va produciendo lentamente hasta conseguir ciclos ovulatorios. 2. PUBERTAD PRECOZ Definición Aparición de caracteres sexuales secundarios, con tendencia a la progresión, antes de los 8 años en las niñas. Serán objeto de estudio todas las niñas que presenten algún signo de desarrollo puberal antes de los 8 años. (Referido a los Estadíos de Tanner toda niña que a los 8 años presente un estadío 2 de Tanner). El efecto más importante de la precocidad es la baja talla en la edad adulta Tradicionalmente se ha dividido la pubertad precoz en 2 categorías: A Pubertad pecoz dependiente de GnRH. Tambien conocida como verdadera, producida por la activación temprana del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal B Pubertad precoz independiente de GnRH. Pseudopubertad pecoz o periférica:la maduración sexual, en estos casos puede ser debida a la secreción hipofisaria de cantidades excesivas de gonadotropina coriónica humana, HCG, o de la secreción de esteroides sexuales independiente de la estimulación del eje hipotálamo-hipofisario. La precocidad es 5 veces más frecuente en las niñas que en los varones y en un 75% de las niñas, la precocidad es idiopática. 6

7 Diagnóstico Hay que establecer unas prioridades diagnósticas: 1 Descartar una enfermedad potencialmente fatal: esto incluye neoplasias del SNC, ovario y glándula suprarrenal 2 Definir la velocidad del proceso. Es progresivo? Se ha estabilizado? Se deben descartar causas aisladas, no endocrinas, de hemorragia vaginal (traumatismo, cuerpo extraño, vaginitis, neoplasia genital) Anamnesis familiar - Antecedentes familiares - Endocrinopatías - Talla de progenitores Anamnesis de la paciente - Enfermedades - Valoración del crecimiento (Curva) - Tratamientos - Fecha de aparición de los caracteres sexuales Exploración física - Talla. Peso. - Valoración del estadío puberal: mama, genitales externos. - Exploración general: Fibromas en piel, manchas café con leche, aumento de tamaño tiroideo. Hirsutismo Estudio analítico - TSH, FSH, LH, E2, Test de LHRH. - Si presenta hirsutismo: Testosterona (T), androstendiona (A), dehidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S), 17-0H progesterona, Cortisol. Técnicas de imagen - Radiografía de edad ósea de mano izquierda. - Ecografía: valoración de ovarios y relación cuerpo- cuello de útero - R.M.N. - Fondo de ojo y valoración de campo visual si fuera necesario. 7

8 Radiografía de la mano y de la muñeca izquierda: edad ósea de 11 años (sesamoideo del pulgar) Causas de Pubertad Precoz Central A Idiopática % de la Pubertad Precoz en mujeres (40% en varones) Más frecuente entre 6 8 años B Problema del SNC 7% de las mujeres con pubertad precoz. (26% de varones) Tumores intracraneales: - Hamartomas - Disgerminomas - Craneofaringiomas - Astrocitomas - Pinealomas Causas infecciosas/inflamatorias - Meningitis y encefalitis Lesiones del SNC - Irradiación - Causas traumáticas - Malformaciones del S.N.C.: Hidrocefalia, macrocefalia Hipotiroidismo de larga evolución Causas de Pubertad periférica. Pseudopubertad Tumores ováricos productores de estrógenos: Representan el 11 % - De la granulosa - De la teca - Disgerminomas - Teratomas Quistes funcionales Alteraciones suprarenales - Tumor suprarenal productor de estrógenos - Hipertrofia suprarenal congénita: signos virilizantes Síndrome de Mc Cune- Albright o displasia fibrosa poliostótica: es una alteración genética localizada en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2), en el gen llamado GNAS1, implicado en la codificación de las llamadas proteínas G, involucradas en el desarrollo de las estructuras músculo-esqueléticas y hormonales. La mutación es en mosaicismo, y se encuentra al azar en todas o sólo en algunas células. Representa el 5% de los casos de precocidad femenina y consiste en múltiples lesiones óseas quísticas diseminadas que se fracturan con facilidad, puntos cutáneos color café con lecha, de diferentes tamaños y formas y precocidad sexual. 8

9 Debido a dicha mutación el ovario fabrica estrógenos sin necesidad de FSH Síndrome de Mc Cune- Albright o displasia fibrosa poliostótica ( En youtube (en Italiano)) Aporte exógeno de estrógenos - Alimentos - Fármacos - Cremas Hipotiroidismo primario: la pubertad precoz se observa en una cantidad reducida de niños con hipotiroidismo de larga evolución. Existen evidencias de que niveles elevados de TSH pueden 9

10 estimular los receptores de FSH. Además de la talla baja puede haber galactorrea; la evaluación de laboratorio de la función tiroidea está indicada en todos los casos de precocidad sexual. Algoritmo diagnóstico de pubertad precoz 10

11 Tratamiento Objetivos: - Tratamiento de la enfermedad base - Detener la maduración ósea - Frenar los caracteres sexuales aparecidos - Maximizar la talla - Reducir los problemas psicológicos y sociales que representa esta alteración en el momento de la aparición y posteriormente. Evitar el abuso sexual y el embarazo. Tratamiento quirúrgico En todos los tumores de ovario, suprarenales y cerebrales que lo requieran. En los quistes benignos de ovario: si no involucionan y persisten o se acelaran los signos puberales. Tratamiento médico Análogos de GnRH: - Involución de los caracteres sexuales secundarios - Involución de la maduración útero-ovárica - Disminución de la secreción de gonadotrofinas y esteroides - Disminución de la velocidad de crecimiento - Disminución de la maduración ósea - Mejora el pronóstico de talla final Preparados: - Intranasal: Nafarelina. - Subcutáneo o intramuscular: Leuprolide. Efectos secundarios - Dependientes de la vía de administración - Desmineralización? Suspensión del tratamiento Se desconoce el momento óptimo. Criterios más seguidos: - Cuando la edad ósea y cronológica de la niña se corresponde - Pronóstico de talla en el momento de la suspensión - Impacto personal en la reinstauración de la pubertad Control del tratamiento 11

12 - Evaluación periódica de gonadotrofinas y esteroides. Primera determinación al final del 2º-3º ciclo de tratamiento si se utilizan fármacos depot. El objetivo es mantener los niveles de Estradiol por debajo de los 10 pg/ml, en un rango prepuber. - Valoración clínica: talla y edad ósea cada 6 meses. Pronóstico Depende de la etiología del proceso - Las alteraciones del S.N.C.: Dependerá de la evolución del proceso de base. - Tumores benignos. Tras la cirugía buen pronóstico. - Tumores malignos. Depende de las características y evolución del tumor. - En hipotiroidismo primario: Normalidad tras el tratamiento. - En P.P.Central generalmente bueno si se aproxima a pronóstico de talla y no hay problemas psicológicos. 3. PUBERTAD RETRASADA Definición Se considera pubertad retrasada cuando no se ha iniciado el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios a los años de edad. (Equivalente a una edad cronológica superior a 2 desviaciones estándar por encima de la media poblacional), no hay indicio de menarquia a los años ó cuando han pasado 4-5 años desde el inicio del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios sin la aparición de la menarquia. El retraso de la pubertad es una entidad rara en las niñas, y debe sospecharse un problema genético o un trastorno hipotálamo-hipofisario. Además denben tenerse en cuenta anomalías anatómicas, si bien, son excepcionales. Se debe prestar atención a comportamientos relevantes como el ejercicio intenso o los hábitos alimentarios anormales. En el análisis de las pruebas diagnósticas, las diversas posiblidades etiológicas se clasifican mejor por el nivel de gonadotropinas hallado. Tipos A - Retraso puberal constitucional. B - Retraso puberal por hipogonadismo hipogonadotropo. C - Retraso puberal por hipogonadismo hipergonadotropo. D Eugonadismo. Causas anatómicas Diagnóstico Anamnesis familiar - Menarquia materna - Infertilidad - Enfermedad genética en parientes próximos Anamnesis personal 12

13 - Antecedentes de enfermedades - Desarrollo pondo-estatural - Capacidad olfatoria - Régimen alimenticio - Intensidad de actividades deportivas Exploración física - Peso. - Talla - Estadío puberal - Exploración genital: Descartar causas anatómicas / Grado de estrogenización - Presencia o no de signos neurológicos o signos de enfermedad orgánica Analítica - Hemograma - Pruebas hepáticas y renales - LH-FSH y test de GnRH - Prolactina - IGF1 (marcador de GH) - Cariotipo en caso de gonadotropinas elevadas - Rx de edad ósea Ecografía ginecológica. R.M.N. o TAC craneal B - Hipogonadismo Hipergonadotropo La causa más frecuente de retraso de la pubertad con elevación de la FSH (dentro del rango postmenopáusico) es la disgenesia gonadal, o síndrome de Turner (45 X0) Los pacientes tienen unas gónadas acintadas, con ausencia de folículos ováricos; como consecuencia, no se producen esteroides sexuales en la pubertad. Normalmente estas pacientes presentan amenorrea primaria, baja estatura, cuello alado (pterygium coli), torax en escudo con los pezones muy separados, paladar ojival y antebrazo hacia fuera (cubito valgo) 13

14 Son necesarios estrógenos para estimular el desarrollo de las mamas, la maduración del aparato genital y el inicio de la menstruación. Para iniciar la maduración sexual secundaria se utilizan bajas dosis de estrógenos, que se aumentan en cuanto aparecen los brotes de las mamas y la menaquia. Si inicialmente se administra una cantidad excesiva de estrógenos, podría iniciarse el cierre de los cartílagos de crecimiento, con lo cual el crecimiento de los huesos largos quedaría truncado y la estatura afectada. Un retraso en la administración de estrógenos puede llevar a la aparición posterior de osteoporosis. No hay que administrar gestágenos hasta que la paciente haya alcanzado el estadio IV de Turner, porque el tartamiento prematuro con gestágenos puede impedir el desarrollo completo de las las mamas, lo que se traduce en un contorno anómalo (mama tubular) Mamas tubulares. Sindrome de Turner 14

15 C - Hipogonadismo Hipogonadotropo La disminución de la secreción de LH (menos de 6UI/L), asociada con reducción de FSH, se observa en los casos de amenorrea hipotalámica, amenorrea y anosmia (Síndrome de Kallmann), trastornos hipofisarios (tumor), hiperprolactinemia y retraso no patológico del desarrollo fisiológico de la pubertad. El retraso fisiológico se presenta con talla baja y retraso adecuado de la maduración ósea. El retraso fisiológico sólo representa el 10-20% de los los casos de retraso de la pubertad, lo que subraya la necesidad de buscar otro diagnóstico. En el Síndrome de Maestre de San Juan-Kallmann, las cintillas olfativas presentan hipoplasia y el nucleo arqueado no segrega GnRh. Las mujeres con síndrome de Kallmann tienen poco o ningún sentido del olfato. Una vez que la afección se ha identificado y tratado, el pronóstico de la maduración sexual es y reproducción satisfactoria es excelente. Otras causas de amenorrea hipotalámica comprenden la pérdida de peso, el ejercicio agotador, la anorexia nerviosa o la bulimia. El Craneofaringioma es el tumor más frecuente asociado al retraso puberal. Es un tumor del saco de Rathke, un tumor congénito que se origina en restos embrionarios que conectan el cerebro con la faringe (restos de la bolsa de Rathke) y suele aparecer en el tallo hipofisario con extensión supraselar. La carácterística radiológica fundamental de este tumor es la aparición de un quiste calcificado en la silla turca o por encima de ella. Aproximadamente en el 70% de los craneofaringiomas hay calcificaciones presentes. Tratamiento Objetivos del tratamiento: - Eliminación de la causa que origina el retraso - Corrección de las alteraciones hormonales - Conseguir el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios - Inducir la maduración de los órganos genitales internos - Proteger la masa ósea - Prevenir las alteraciones cardiovasculares Tipos 15

16 Quirúrgico - En tumores - Corrección de anomalías genitales Médico - De la enfermedad de base - Retraso constitucional: - Preferible la conducta expectante. - Si provoca problemas sicosociales: Estradiol: 0,5-10 mg./día Estrógenos equinos conjugados: 0,3 mgs/día Inicio del tratamiento médico - A los años de edad ósea ó años de edad cronológica Duración del tratamiento - Hasta tener una edad ósea de 13 años o estadio III de Tanner Hipogonadismos - Estrogenoterapia: Oral o transdérmica - Inicio: generalmente a los años de edad ósea. Incremento de la dosis lenta y progresiva cada 6 12 meses. - Seguimiento cada 6 meses: valoración de la talla, edad ósea y estadío puberal. - Estrógenos orales - Estrógenos equinos conjugados, Estradiol, 17 beta E2 - Estrógenos transdérmicos La estrogenoterapia se administrará sóla durante un año. Si se producen sangrados en este período se puede añadir un progestágeno por ejemplo: acetato de medroxiprogesterona. La progesterona se incorporará de forma cíclica (15 al 24 del ciclo) al alcanzar la dosis adulta estrogénica. Una vez inducido el desarrollo puberal ha de establecerse un tratamiento a largo plazo. D Eugonadismo. Causas anatómicas Durante la vida fetal los conductos paramesonéfricos se desarrollan y se fusionan en el feto femenino para formar el aparato genital superior (esto es, las trompas, el útero y la porción superior de la vagina). La porción inferior y media se 16

17 desarrolla a partir de la canalización de la placa genital. La agenesia de Müller, o síndrome de Rokitansky-Küster_Hauser, es la causa más frecuente de amenorrea primaria en las mujeres con desarrollo normal de las mamas. En este Síndrome hay una ausencia congénita de vagina y normalmente, una ausencia del útero y las trompas uterinas. La función ovárica es normal, porque los ovarios no tienen su origen en las estructuras paramesonéfricas; por lo tanto, todas las características sexuales secundarias de la pubertad aparecen en el momento apropiado, salvo la menarquia. En el 40-50% se dan anomalías renales. El tratamiento es mecánico-quirúrgico y es posible que esta mujer tenga un hijo genético utiizando sus ovocitos. La anomalía más simple del aparato genital es la imperforación del himen. En esta afección, la canalización de la placa genital es incompleta y, por lo tanto, el himen está cerrado. El síntoma inicial es el dolor en la zona del útero en el momento de la menarquia, observándose un orificio vaginal, abultado y azulado. El tratamiento es la himenectomía. Características clínicas y analíticas. PUBERTAD RETRASADA Talla LH-FSH Esteroides Cariotipo Edad ósea Retraso Constitucional Baja Estirón tardío Prepuberal Prepuberal Normal Retrasada Secundario a Enfermedades crónicas Hipogonadismos Hipogonadotropos Generalmente baja No estirón puberal. Baja Bajas Bajos Normal Retrasada Bajas Bajos Normal Retrasada Hipogonadismos No estirón Altas Bajos XX / XY Variable Hipergonadotropos puberal mosaicismos Bibliografía: 1 - Obstetricia y Ginecología 7º edición American College of Obstetricians and Ginecologists C.R.B. Beckmann y Cols. Wolters Kluwer/Lippincott ed 17

18 2 - Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 8º edición Marc A. Fritz, Leon Speroff, Wolters Kluwer/Lippincott ed 3 - Protocolos Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia 4 Video resumen (en Inglés)