11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Dávila Baz, Ángel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/198 A61K 31/277 A61K 31/19 A61P 2/16 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Preparado farmacéutico de levodopa/carbidopa/entacapona. Prioridad: FI Titular/es: ORION CORPORATION Orionintie, Espoo, FI 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Kallioinen, Sari; Kervinen, Lasse; Laaksonen, Marja; Lintulaakso, Jarmo; Niskanen, Mervi; Partanen, Marja; Ritala, Marja; Vahervuo, Kari y Virkki, Matti 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Dávila Baz, Ángel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Preparado farmacéutico de levodopa/carbidopa/entacapona. Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y a un procedimiento de preparación de las composiciones. La invención se refiere también al uso de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de una combinación sólida oral en dosis fijas. Antecedentes de la invención Los nombres químicos de los compuestos entacapona, levodopa y carbidopa son como sigue (E)-2-ciano-3-(3,4- dihidroxi--nitrofenil)-n,n-dietil-2-propenamida, ácido (-)-L-α-amino-β-(3,4-hidroxibenceno)propanoico y ácido (-)- L-α-hidrazino-α-metil-β -(3,4-dihidroxibenceno)propanoico, por ejemplo, como el monohidrato, respectivamente. La entacapona se describe en la Patente US No como un inhibidor de catecol-o-metiltransferasa (COMT). En la Patente US No se exponen las vías de administración enteral y parenteral de entacapona. Una composición oral compacta que contiene entacapona y croscarmelosa sódica puede encontrarse comercialmente en el mercado europeo con las marcas registradas COMTESS y COMTAN, producidas por Orion Corporation, Finlandia. La levodopa y la carbidopa son los fármacos más comúnmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa y la carbidopa se encuentran comercialmente disponibles en estado combinado en comprimidos comercializados en Europa bajo, por ejemplo, las siguientes marcas registradas: NACOM (distribuido por DuPont Pharma), ISICOM (distribuido por Isis-Chemie), SINEMET (distribuido por DuPont Pharma), SINEMET PLUS (distribuido por DuPont Pharma en UK) y SINEMET LP 2 (distribuido por DuPont Pharma). La medicación contra el parkinson ha de ser tomada varias veces al día para mantener a los pacientes sin síntomas. Por tanto, la comodidad del paciente se puede mejorar de manera importante utilizando una combinación en dosis fijas de entacapona, levodopa y carbidopa en lugar de tomar dos comprimidos separados, es decir, un comprimido de entacapona y un comprimido de levodopa-carbidopa, varias veces al día. Especialmente, esto es importante para pacientes de Parkinson con temblores y de edad avanzada. La entidad solicitante ha comprobado que la entacapona, la levodopa y la carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, se liberan preferentemente de la composición oral tan pronto como es posible después de ingerirla. Por otro lado, es muy difícil ajustar la absorción de tres agentes activos diferentes desde la misma y única composición oral sólida. Normalmente, en la práctica, la absorción de uno de los agentes activos puede disminuir al tiempo que aumenta la del otro. A la hora de seleccionar los excipientes farmacéuticos, desintegrantes y otros agentes auxiliares a utilizar en una composición farmacéutica en combinación con varios agentes activos, deberán considerarse numerosos factores, por ejemplo, las características químicas y físicas de los agentes activos y de los agentes auxiliares, las biodisponibilidades de los agentes activos, el método de preparación de la composición, la estabilidad de la composición, etc. Ninguna de las patentes antes citadas ni cualquier otra patente o publicación, salvo que pueda demostrarse lo contrario, describe una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas. Resumen de la invención La entidad solicitante ha descubierto que la entacapona, la levodopa y la carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar en una sola composición sólida oral con propiedades particularmente interesantes. De este modo, la invención proporciona una composición sólida oral en dosis fijas que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa o de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (referida de aquí en adelante como una composición según la invención) que tiene, inter alia, características preferibles de estabilidad y biodisponibilidad y que es fácil de ingerir. En particular, la presente invención proporciona una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable consiste en un alcohol de azúcar, almidón o alcohol de azúcar y almidón. Preferentemente, el alcohol de azúcar es manitol y el almidón es almidón de maíz. La presente invención proporciona también una composición sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable distinto de celulosa microcristalina. 2

3 La entidad solicitante ha comprobado que una forma particularmente interesante de aumentar la biodisponibilidad de carbidopa a partir de una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, consiste en añadir carbidopa por separado, por ejemplo granulando en primer lugar la levodopa y la entacapona de manera conjunta y añadiendo entonces la carbidopa a estos gránulos por separado. En consecuencia, la invención proporciona además una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una porción sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y/o de la levodopa. Existen varias técnicas diferentes para conseguir la separación de la carbidopa de la entacapona y de la levodopa, por ejemplo, mezclando, por ejemplo granulando, la entacapona y la levodopa entre sí y añadiendo la carbidopa por separado. La carbidopa se puede añadir como tal o en forma de gránulos. Por tanto, la invención proporciona también un procedimiento para producir una composición farmacéutica sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende mezclar primeramente entacapona y levodopa por separado y añadir entonces carbidopa por separado. La composición sólida oral según la invención incluye un comprimido, una cápsula o similar. Preferentemente, la composición sólida oral según la invención se encuentra en forma de un comprimido. La enfermedad de Parkinson puede ser tratada, por ejemplo al término del decaimiento de la dosis, por administración a un paciente necesitado de la misma de una composición sólida oral según la invención, por ejemplo hasta 8- veces al día. La invención proporciona también el uso de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en la preparación de una composición sólida oral para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en diferentes fases de la enfermedad. Otros aspectos y ventajas de la invención quedarán expuestos en parte en la siguiente descripción y en parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o podrán deducirse mediante la puesta en práctica de la invención. Los objetos y ventajas de la invención se conseguirán por medio de los elementos y combinaciones que de forma particular se indican en las reivindicaciones adjuntas. Ha de entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ejemplificativas y explicativas y no constituyen de manera alguna una limitación de la invención, tal y como es aquí reivindicada. Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra las concentraciones de entacapona en plasma después de una sola dosis oral de Formulación 1, Formulación 2 y de una referencia, consistente en un comprimido compacto de 0 mg de entacapona, COMTESS, junto con un comprimido de SINEMET PLUS 0/2. La figura 2 muestra las concentraciones de levodopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación 1, Formulación 2 y de una referencia, consistente en un comprimido compacto de 0 mg de entacapona, COMTESS, y un comprimido de SINEMET PLUS 0/2. La figura 3 muestra las concentraciones de carbidopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación 1, Formulación 2 y de una referencia, consistente en un comprimido compacto de 0 mg de entacapona, COMTESS, y un comprimido de SINEMET PLUS 0/2. La figura 4 muestra las concentraciones de entacapona en plasma después de una sola dosis oral de Formulación 3, Formulación 4 y de una referencia, consistente en un comprimido compacto de 0 mg de entacapona, COMTESS, y un comprimido de SINEMET PLUS 0/2. La figura muestra las concentraciones de levodopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación 3, Formulación 4 y de una referencia, consistente en un comprimido compacto de 0 mg de entacapona, COMTESS, y un comprimido de SINEMET PLUS 0/2. La figura 6 muestra las concentraciones de carbidopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación 3, Formulación 4 y de una referencia, consistente en un comprimido compacto de 0 mg de entacapona, COMTESS, y un comprimido de SINEMET PLUS 0/2. 3

4 Descripción detallada de la invención La entidad solicitante ha descubierto de manera sorprendente que puede conseguirse una composición oral que permite una absorción suficiente de agentes activos mediante la combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en una única formulación. Esto ha sido logrado, inter alia, al mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad de la composición y al mejorar el procedimiento de preparación de la composición. La entidad solicitante ha comprobado que las absorciones de levodopa, carbidopa y entacapona desde el tracto digestivo son altamente variables. Las biodisponibilidades de levodopa y de carbidopa varían intra- e inter-individualmente. La entidad solicitante ha estudiado también de forma extensiva la biodisponibilidad de entacapona para llegar a la presente invención. Ha constituido un reto el poder armonizar las absorciones de los tres agentes activos desde una sola y misma composición sólida oral. La entidad solicitante ha comprobado que el procedimiento de preparación de la composición tiene un efecto importante sobre la biodisponibilidad de carbidopa. Por ejemplo, la biodisponibilidad de carbidopa a partir de la Formulación 1 (véase ejemplo 1, tabla 1), en donde todos los agentes activos son granulados en húmedo entre sí, es demasiado baja en comparación con el producto de referencia, comprimido de SINEMET PLUS 0/2 mg. Por otro lado, la biodisponibilidad de carbidopa a partir de la Formulación 2 (véase ejemplo 1, tabla 1), en donde todos los agentes activos son granulados en seco entre sí (granulación por compactación) es aceptable. Sin embargo, se ha comprobado que el polietilenglicol usado en la Formulación 2 como un auxiliar de la compresión causa problemas de estabilidad como más abajo se indica. Los datos de absorción surgidos de los estudios de biodisponibilidad de las Formulaciones 1 y 2 se muestran en las figuras 1-3. La entidad solicitante ha comprobado que una forma preferida de aumentar la biodisponibilidad de carbidopa a partir de una composición sólida oral que comprende entacapona, levodopa y carbidopa consiste en mezclar, por ejemplo, granular, levodopa y entacapona conjuntamente y luego añadir carbidopa a esta mezcla, por ejemplo, gránulos, por separado. Por tanto, la invención proporciona una composición sólida oral de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una porción sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y de la levodopa. La composición de la invención, en donde una porción sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y de la levodopa, se puede obtener preferentemente mezclando, por ejemplo, granulando, partículas de entacapona y de levodopa por separado y añadiendo partículas de carbidopa por separado, como tales o en forma de gránulos, añadiendo opcionalmente uno o más excipientes y formulando la mezcla así formada a una composición sólida oral, por ejemplo, un comprimido, de la invención. En consecuencia, se proporciona también un procedimiento de preparación de una composición sólida oral de la invención, en donde la carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, se añade por separado a la composición, por ejemplo, se mezclan en primer lugar por separado la entacapona y la levodopa, junto con uno o más excipientes, se añade la carbidopa por separado a la mezcla obtenida y la mezcla se formula, opcionalmente junto con uno o más excipientes, a una pluralidad de formas de dosificación. La entacapona y la levodopa se granulan preferentemente en primer lugar, pudiendo ser granuladas bien por separado o bien de forma conjunta. La carbidopa se puede separar de la entacapona y de la levodopa usando gránulos separados o añadiendo la carbidopa en forma extragranulada como tal (en forma de polvo) a la mezcla que ha de ser formulada, por ejemplo a una masa que se somete a compresión para formar comprimidos. Se puede emplear tanto una granulación en húmedo como en seco, pero preferentemente el método de granulación se efectúa en húmedo. Métodos de granulación adecuados son ya conocidos en la técnica. La granulación en húmedo se efectúa preferentemente usando, por ejemplo, povidona. La povidona se añade como tal o como una dispersión coloidal acuosa de la misma. Ejemplos de estos tipos de formulaciones según la invención se describen en el ejemplo 2. Se estudió la absorción de entacapona, levodopa y carbidopa a partir de las Formulaciones 3 y 4. Los resultados ofrecidos en las figuras 4-6 demuestran que la absorción de las formulaciones ensayadas es comparable a la de las formulaciones de referencia comerciales. En cuanto a la compatibilidad de los ingredientes de las composiciones de la invención, la entidad solicitante ha comprobado que la entacapona, la levodopa y la carbidopa son como tales compatibles entre sí, por ejemplo, tal como se ha determinado empleando técnicas físico-químicas diferentes, por ejemplo, HPLC o determinación microcalorimétrica. Sin embargo, también se comprobó que muchos de los excipientes habitualmente utilizados no son adecuados para emplearse en composiciones sólidas orales que contienen entacapona, levodopa y carbidopa. La mayoría de las formulaciones de levodopa- carbidopa disponibles en el mercado contienen celulosa microcristalina como vehículo. Igualmente, las formulaciones de entacapona COMTESS y COMTAN, que recientemente han llegado a Europa, contienen cantidades considerables de celulosa microcristalina. En el estado de la técnica, la celulosa microcristalina 4

5 parece ser un excipiente aceptable. Para las composiciones de la invención, la entidad solicitante ha comprobado de forma sorprendente que la celulosa microcristalina desestabiliza a las formulaciones tras el almacenamiento a largo plazo, cuando los tres agentes activos se combinan entre sí. Por tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable distinto de la celulosa microcristalina. Además, el uso de polietilenglicol como excipiente se tradujo en comprimidos que resultaron ser inestables en un ensayo de estabilidad estándar (véase la Formulación 2 en el ejemplo 1). La entidad solicitante cree que un motivo de estos problemas de estabilidad reside en la actividad superficial del polietilenglicol, el cual puede potenciar la degradación de las sustancias activas. También se ha comprobado que otras sustancias de superficie activa, por ejemplo, polisorbato y laurilsulfato sódico, son incompatibles con la combinación en dosis fijas, por ejemplo como ha quedado demostrado mediante ensayos de estabilidad estándar. Los ensayos físico-químicos mencionados anteriormente han revelado también incompatibilidades de la combinación de fármacos con óxido de silicio coloidal, copolividona y las sustancias anteriormente mencionadas con propiedades de superficie activa, es decir, polietilenglicol, polisorbato y laurilsulfato sódico. Por tanto, como una modalidad preferida de la invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida oral estable que comprende cantidades eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable distinto de celulosa microcristalina y/o agentes de superficie activa y/o sílice. A pesar de las diversas incompatibilidades encontradas, la composición sólida oral según la invención puede prepararse todavía de manera sorprendente mediante el uso de unos pocos excipientes compatibles, por sí solos o mezclados entre sí. Los excipientes compatibles incluyen, por ejemplo, alcoholes de azúcares, preferentemente manitol, y almidón, preferentemente almidón de maíz, así como otros excipientes adecuados aquí mencionados. En consecuencia, la presente invención proporciona una composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que consiste en un alcohol de azúcar, almidón o alcohol de azúcar y almidón. La cantidad del alcohol de azúcar en la composición es con preferencia de hasta 0% en peso aproximadamente, más preferentemente de alrededor de a % en peso y en especial de alrededor de 7 a 2% en peso. La cantidad del almidón en la composición es con preferencia de hasta 0% en peso aproximadamente, más preferentemente de alrededor de 2 a, por ejemplo, 3% en peso, especialmente de alrededor de a 2% en peso. La composición sólida oral según la invención puede comprender además aceite vegetal hidrogenado, preferentemente aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo, como un excipiente intragranular. En este caso, preferentemente, la cantidad del aceite vegetal hidrogenado en la composición es de hasta % en peso aproximadamente y, por ejemplo, de al menos % en peso, más preferentemente de hasta % en peso aproximadamente y en especial hasta % en peso aproximadamente. La composición según la invención contiene preferentemente un desintegrante adecuado, tal como glicolato de almidón sódico, por ejemplo de un peso molecular de Daltons, por ejemplo de Tipo A (por ejemplo, Primojel de Avebe B.A.) o croscarmelosa sódica (por ejemplo Ac-Di-Sol de FMC Corporation). Con preferencia, la cantidad de desintegrante, cuando está presente en la composición, es de hasta % en peso aproximadamente, por ejemplo de alrededor de 0, a, por ejemplo, 6% en peso, por ejemplo de alrededor de 2 a 6% en peso. La composición puede contener, inter alia, un lubricante y/o lubricante convencional adecuado en cantidades conocidas en la técnica. Ejemplos de lubricantes adecuados útiles en la presente composición incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, taco, etc. La cantidad de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la composición oral depende de numerosos factores conocidos por el experto en la materia, tales como la severidad del estado del paciente, la duración de uso deseada, etc. La composición sólida oral de la invención puede también contener uno o más agentes farmacológicamente activos adicionales. La cantidad de entacapona en la formación según la invención es con preferencia de 2 a 0 mg, por ejemplo de 2 a 0 mg, especial de 0 a 0 mg, la cantidad de levodopa es con preferencia de 2 a 0 mg, en especial de 0 a mg, y la cantidad de carbidopa es con preferencia de a 7 mg, en especial de a 0 mg. La entidad solicitante ha descubierto que la siguiente modalidad resulta particularmente preferida, por ejemplo, para una amplia variedad de pacientes, incluyendo pacientes de Parkinson tanto en la fase inicial como en la fase avanzada: a) 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y 2 mg de carbidopa.

6 Otras modalidades preferidas incluyen: b) 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y 12, mg de carbidopa c) 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y 37, mg de carbidopa d) 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y mg de carbidopa 2 e) 0 mg de entacapona, mg de levodopa y 2 mg de carbidopa. Según otro aspecto, la invención proporciona una composición sólida oral en dosis fijas que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de parkinson es comparable, por ejemplo, similar, a la lograda con las formulaciones separadas conocidas de entacapona, levodopa y carbidopa, por ejemplo, comprimidos de entacapona y comprimidos de levodopa-carbidopa aquí mencionados, que se administran de manera simultánea, a las mismas dosis de los agentes activos que la formulación combinada de la invención. En una modalidad de la composición combinada de la invención, dicha composición es farmacocinéticamente comparable a las formulaciones conocidas, por ejemplo, las formulaciones de entacapona y de levodopa-carbidopa usadas aquí como referencia, administradas de forma simultánea a las mismas dosis de agentes activos que la composición de la invención. En otra modalidad, la composición de la invención es sustancialmente bioequivalente con las formulaciones conocidas, por ejemplo, la biodisponibilidad conseguida con la composición de la invención se encuentra a niveles comparables con la conseguida con la administración simultánea de las mismas dosis de las formulaciones separadas conocidas de entacapona, levodopa y carbidopa, por ejemplo, las formulaciones de entacapona y de levodopacarbidopa usadas aquí como referencia. (Véase también los ejemplos). En modalidades preferidas: a) el efecto terapéutico, tal como farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la composición combinada de la invención con una dosis de 0 mg de entacapona/0 mg de levodopa/2 mg de carbidopa es comparable al de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación conocida de levodopa-carbidopa administrada simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la composición combinada de la presente invención; b) el efecto terapéutico, tal como farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la composición combinada de la invención con una dosis de 0 mg de entacapona/0 mg de levodopa/12, mg de carbidopa es comparable al de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación conocida de levodopa-carbidopa administrada simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la composición combinada de la presente invención; c) el efecto terapéutico, tal como farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la composición combinada de la invención con una dosis de 0 mg de entacapona/0 mg de levodopa/37, mg de carbidopa es comparable al de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación conocida de levodopa-carbidopa administrada simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la composición combinada de la presente invención; d) el efecto terapéutico, tal como farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la composición combinada de la invención con una dosis de 0 mg de entacapona/0 mg de levodopa/ mg de carbidopa es comparable al de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación conocida de levodopa-carbidopa administrada simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la composición combinada de la presente invención; e) el efecto terapéutico, tal como farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la composición combinada de la invención con una dosis de 0 mg de entacapona/ mg de levodopa/2 mg de carbidopa es comparable al de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación conocida de levodopa-carbidopa administrada simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la composición combinada de la presente invención. La entacapona sola se encuentra disponible como un comprimido en donde el método de granulación usado es una granulación por compactación, es decir, COMTESS y COMTAN. Cuando se emplea el método de granulación por compactación, se necesitan grandes cantidades de excipientes para obtener gránulos comprimibles y comprimidos que tienen el comportamiento deseado de disolución rápida de una formulación de liberación inmediata. La capacidad de compactación de entacapona es suficiente para permitir la preparación de un comprimido de 0 mg que puede ser ingerido todavía de un modo relativamente fácil. La entidad solicitante ha comprobado que la capacidad de compactación de los comprimidos de la combinación en dosis fijas es sorprendentemente peor que la de entacapona por sí sola. El uso de polietilenglicol como auxiliar de la compresión mejora la capacidad de compactación pero, por otro lado, como se ha indicado anteriormente, se comprobó que el uso de dicho agente de superficie activa produce comprimidos 6

7 que son inestables en almacenamiento. Igualmente, el tamaño del comprimido de la combinación en dosis fijas que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, preparado mediante granulación por compactación, puede llegar a ser grande, especialmente para pacientes de parkinson que tienen dificultades para tragar De este modo, la invención proporciona un procedimiento ventajoso para preparar una composición sólida oral de la invención, en donde el procedimiento comprende a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona y de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener un primer lote de gránulos; c) mezclar una cantidad farmacológicamente eficaz de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, para obtener una segunda mezcla; d) granular la segunda mezcla para obtener un segundo lote de gránulos; e) mezclar el primer lote de gránulos, el segundo lote de gránulos, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una tercera mezcla; f) formular la tercera mezcla a una pluralidad de formas de dosificación, por ejemplo mediante compresión de la tercera mezcla a una pluralidad de comprimidos y opcionalmente revestimiento de los comprimidos. La composición sólida oral según la invención también se puede preparar mediante un procedimiento que comprende a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona y de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener una pluralidad de gránulos; c) añadir a los gránulos una cantidad farmacológicamente eficaz de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una segunda mezcla; d) formular la segunda mezcla a una pluralidad de formas de dosificación, por ejemplo mediante compresión de la segunda mezcla a una pluralidad de comprimidos y opcionalmente revestimiento de los comprimidos así obtenidos. La etapa de mezcla antes de la granulación se puede efectuar, por ejemplo, en un mezclador tamboreador o en un lecho fluidificado, pero preferentemente se efectúa en un mezclador de alto esfuerzo cortante de un modo ya conocido en la técnica. Cuando se emplea la granulación en húmedo para preparar los gránulos, los gránulos obtenidos se secan, si es necesario, antes de la siguiente etapa. Los gránulos pueden ser secados, por ejemplo, en un lecho fluidificado. Los comprimidos se revisten preferentemente, por ejemplo, con un revestimiento de HPMC. Preferentemente, el revestimiento contiene pigmentos de color, por ejemplo, óxido de hierro. Mediante el uso del procedimiento de la invención se pueden preparar composiciones en comprimidos de la invención que son particularmente pequeños para las dosis contenidas en los mismos y que son cómodos de administrar. Dichos comprimidos pueden encontrarse en una amplia variedad de formas, aunque se prefiere la forma ovalada. El pequeño tamaño resulta particularmente sorprendente a la vista del tamaño del comprimido de entacapona COMTAN /COMTESS actualmente comercializado y a la vista del hecho de que la entacapona es difícil de comprimir y proporciona todavía una liberación aceptable especialmente en presencia de levodopa y carbidopa. Además, la entidad solicitante ha comprobado que la composición de la invención presenta de manera sorprendente propiedades de capacidad de flujo especialmente buenas. En otro aspecto, la presente invención proporciona un comprimido farmacéutico oral que comprende 0 mg de entacapona, 0-0 mg de levodopa y -37, mg de carbidopa y que tiene con preferencia sustancialmente las siguientes características: peso: 0-70 mg, por ejemplo, 0-90 mg; 0 dimensiones en volumen para el comprimido ovalado: preferentemente de 0 a mm 3, por ejemplo, a 800 mm 3, tal como 0 a 0 mm 3, por ejemplo, 0 a 0 mm 3. Según otro aspecto, la presente invención proporciona un comprimido farmacéutico oral que comprende 0 mg de entacapona, 0-0 de levodopa y -37, mg de carbidopa y que tiene sustancialmente las siguientes características: peso: 0-70 mg, por ejemplo, 0-90 mg; dimensiones en volumen para el comprimido ovalado preferentemente: longitud: mm, por ejemplo mm, ancho: 6-9 mm, altura: 4-7 mm, por ejemplo -6 mm. 6 La forma del comprimido de la invención no queda limitada, como es lógico, a la forma ovalada, sino que dicha forma puede variar, por ejemplo, dentro del intervalo dado de dimensiones en volumen. 7

8 2 En tanto en cuanto que los detalles de los excipientes farmacéuticos no sean descritos aquí de forma específica, ha de entenderse que tales detalles se encuentran descritos en los manuales de excipientes farmacéuticos conocidos en la técnica, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, Ed. A.H. Kiev, American Pharmaceutical Association, 1994 y, además, en los folletos de los fabricantes. La invención resultará aún más clara a través de los siguientes ejemplos no limitativos. Los excipientes usados en las formulaciones de los ejemplos son comercialmente disponibles: por ejemplo, la croscarmelosa sódica es de la marca Ac-Di-Sol (de FMC Corporation); el glicolato de almidón sódico es de la marca Primojel (de Avebe B.A.); la povidona es de la marca Kollidon K (de Basf AG); y el dióxido de silicio coloidal es de la marca Aerosol 2 (de Degusta AG). El almidón de maíz fue de Cerestar Scandinavia y el manitol fue de Roquette Freres. Ejemplo 1 Después de una sola dosis oral en voluntarios sanos, se ensayaron las absorciones de entacapona, levodopa y carbidopa a partir de formulaciones en comprimidos de entacapona/levodopa/carbidopa 0/0/2 mg que contienen diferentes excipientes y preparadas por diferentes métodos. Los comprimidos se prepararon mediante granulación en húmedo de todos los agentes activos al mismo tiempo (Formulación 1) y mediante formulación por compactación de todos los agentes activos al mismo tiempo (Formulación 2). Las formulaciones fueron las descritas en la tabla 1. El estudio de absorción se diseñó para poder evaluar la absorción de las sustancias activas entre dos comprimidos de la combinación en dosis fijas y un comprimido de 0 mg de entacapona administrado junto con un comprimido de levodopa/carbidopa 0/2 mg, es decir, SINEMET PLUS distribuido en Europa por DuPont Pharmaceuticals Ltd. El estudio se realizó de acuerdo con un diseño cruzado aleatorizado y abierto. Las concentraciones en plasma de entacapona, levodopa y carbidopa se determinaron mediante dos métodos separados de HPLC en fase inversa, es decir, las concentraciones de entacapona se midieron por un método y las concentraciones de levodopa y de carbidopa por otro método. Los resultados se muestran en las figuras 1-3. (Tabla pasa a página siguiente)

9 TABLA 1 Composiciones de las formulaciones en comprimidos de entacapona/levodopa/carbidopa 0/0/2 mg en el primer estudio piloto de absorción Ejemplo 2 En la tabla 2 se describen ejemplos de formulaciones adecuadas en comprimidos de entacapona/levodopa/carbidopa 0/0/2 mg. Los comprimidos se prepararon añadiendo carbidopa por separado como gránulos (Formulación 3) y como tal en forma de polvo (Formulación 4) a la formulación. Por tanto, para preparar la Formulación 3, la entacapona y la levodopa se granularon en húmedo de forma conjunta con almidón de maíz, manitol, croscarmelosa sódica y povidona en un mezclador convencional de alto esfuerzo cortante. La carbidopa fue granulada en húmedo por separado con almidón de maíz, manitol, croscarmelosa sódica y povidona en un mezclador de alto esfuerzo cortante. Los gránulos secos de entacapona/levodopa, los gránulos secos de carbidopa, la croscarmelosa sódica, el manitol y el estearato de magnesio se mezclaron conjuntamente y la masa obtenida se comprimió a comprimidos de una forma ovalada los cuales se revistieron con un revestimiento de HPMC que contiene un pigmento de color. La Formulación 4 fue preparada de forma análoga a la Formulación 3 excepto que la carbidopa se añadió como tal en forma de polvo. Después de una sola dosis oral, se ensayaron las absorciones de las formulaciones 3 y 4 en voluntarios sanos. La referencia fue un comprimido de 0 mg de entacapona, COMTESS, administrado junto con un comprimido de levodopa/carbidopa 0/2 mg, SINEMET PLUS, distribuido en UK por DuPont Pharmaceuticals Ltd. El estudio se realizó de acuerdo con el diseño cruzado aleatorizado y abierto. Las concentraciones en plasma de entacapona, levodopa y carbidopa se determinaron mediante dos métodos separados de HPLC en fase inversa, es decir, las concentraciones de entacapona se midieron por un método y las concentraciones de levodopa y de carbidopa se midieron por otro método. De acuerdo con los resultados mostrados en las figuras 4-6, las absorciones de las dos formulaciones ensayadas son comparables a las de las formulaciones de referencia comerciales. Las cantidades disueltas de entacapona, levodopa o carbidopa son de al menos 0% en minutos, cuando se midieron mediante un aparato de disolución USP. 6 9

10 TABLA 2 Composiciones de las formulaciones en comprimidos de entacapona/levodopa/carbidopa 0/0/2 mg (carbidopa por separado en las formulaciones) Los comprimidos ovalados obtenidos por compresión de las mezclas de los comprimidos tenían las siguientes dimensiones: Formulación 3 (longitud de 16,4 mm; ancho de 7,7 mm y altura de,7 mm) y Formulación 4 (longitud de 16,4 mm; ancho de 7,7 mm; y altura de,1 mm). Ejemplo 3 Se prepararon las siguientes Formulaciones y 6 mostradas en la tabla 3 de acuerdo con el procedimiento de la Formulación 3, pero usando entacapona/levodopa/carbidopa en cantidades de 0 mg/0 mg/12, mg (Formulación ) y, respectivamente, cantidades de 0 mg/0 mg/37, mg (Formulación 6). De manera similar, se puede preparar también una formulación de entacapona/levodopa/carbidopa en cantidades de 0 mg/0 mg/ mg. TABLA 3 0 Nombre del ingrediente Formulación (mg) Formulación 6 (mg) Entacapona 0,0 0,0 Levodopa 0,0 0,0 Carbidopa monohidratada, 13, Almidón de maíz,0 6,0 Manitol 113,0 9, Croscarmelosa sódica 28, 17,7 Povidona 46,6 31,9 6 Estearato de magnesio, 6, Peso del núcleo

11 Los comprimidos con núcleo se revisten con un revestimiento de HPMC provisto de color hasta una ganancia de peso de 2-3%. Los expertos en la materia reconocerán que sin bien se han ilustrado y descrito modalidades específicas, pueden efectuarse modificaciones y cambios sin desviarse por ello del alcance de la invención. Para los expertos en la materia serán evidentes otras modalidades de la invención teniendo en cuenta la descripción y la práctica de la invención tal y como aquí se describe. Ha de entenderse que la descripción y los ejemplos serán considerados únicamente como ejemplificativos, viniendo indicado en las siguientes reivindicaciones el verdadero alcance de la invención

12 REIVINDICACIONES Composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una parte sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y de la levodopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis de los agentes activos que en dicha composición sólida oral. 2. Composición según la reivindicación 1, en donde la entacapona y la levodopa se encuentran en forma de gránulos y la carbidopa se encuentra en forma de polvo. 3. Composición según la reivindicación 1, en donde la entacapona y la levodopa se encuentran en forma de primeros gránulos y la carbidopa se encuentra en forma de segundos gránulos. 4. Composición según la reivindicación 1 que tiene dosis de 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y 2 mg de carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis.. Composición según la reivindicación 1 que tiene dosis de 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y 12, mg de carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis. 6. Composición según la reivindicación 1 que tiene dosis de 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y 37, mg de carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis. 7. Composición según la reivindicación 1 que tiene dosis de 0 mg de entacapona, 0 mg de levodopa y mg de carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis. 8. Composición según la reivindicación 1 que tiene dosis de 0 mg de entacapona, mg de levodopa y 2 mg de carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis. 9. Composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable consistente en un alcohol de azúcar o almidón, o bien en un alcohol de azúcar y almidón.. Composición según la reivindicación 9, en donde el alcohol de azúcar es manitol. 11. Composición según la reivindicación 9, en donde el almidón es almidón de maíz Composición según la reivindicación 9, en donde la composición comprende además un aceite de ricino hidrogenado. 13. Composición según la reivindicación 9, en donde el aceite vegetal hidrogenado es un aceite de ricino hidrogenado. 14. Composición según la reivindicación 9, en donde la composición comprende además un desintegrante.. Composición según la reivindicación 9, en donde el desintegrante es croscarmelosa sódica Composición sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable distinto de celulosa microcristalina. 17. Procedimiento para preparar una composición sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, que comprende añadir carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, por separado al resto de la composición. 12

13 Procedimiento para preparar una composición sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, que comprende mezclar primeramente entacapona y levodopa por separado, añadir carbidopa por separado y formular la mezcla a una pluralidad de formas de dosificación. 19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en donde la carbidopa se añade en forma de polvo de modo extra-granular a gránulos de entacapona y de levodopa.. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en donde la carbidopa se añade en forma de gránulos a un lote de gránulos de entacapona y de levodopa. 21. Procedimiento para preparar una composición sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, cuyo procedimiento comprende: a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona y de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener un primer lote de gránulos; c) mezclar una cantidad farmacológicamente eficaz de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, para obtener una segunda mezcla; d) granular la segunda mezcla para obtener un segundo lote de gránulos; e) mezclar el primer lote de gránulos, el segundo lote de gránulos, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una tercera mezcla; y f) formular la tercera mezcla a una pluralidad de formas de dosificación. 22. Procedimiento para preparar una composición sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, cuyo procedimiento comprende: a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona y de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un desintegrante, para obtener una primera mezcla; b) granular la primera mezcla para obtener un lote de gránulos; c) añadir al lote de gránulos una cantidad farmacológicamente eficaz de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una segunda mezcla; d) formular la segunda mezcla a una pluralidad de formas de dosificación Procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, en donde el método de granulación es una granulación en húmedo. 24. Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1 que comprende 0 mg de entacapona, 0-0 mg de levodopa y -37, mg de carbidopa y que tiene sustancialmente las siguientes características: peso: 0-70 mg; y dimensiones en volumen del comprimido: 0 a mm Comprimido farmacéutico oral según la reivindicación 1 que comprende 0 mg de entacapona, 0-0 mg de levodopa y -37, mg de carbidopa y que tiene sustancialmente las siguientes características: peso: 0-70 mg; y 6 dimensiones en volumen del comprimido: longitud mm; ancho 6-9 mm; y altura 4-7 mm. 13

14 26. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 ó 24 a 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 14

15

16 16 ES T3

17 17

18 18 ES T3

19 19

20 ES T3