19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 246 034 1 Int. Cl. 7 : A61K 9/ A61K 47/02 A61K 31/22 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 028222.2 86 Fecha de presentación : 09.12.03 87 Número de publicación de la solicitud: 141133 87 Fecha de publicación de la solicitud: 1.06.0 4 Título: Formulación farmacéutica de valaciclovir. 73 Titular/es: Helm AG. Nordkanalstrasse 28 097 Hamburg, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: 01.02.06 72 Inventor/es: Lieb, Sonja y Löffler, Uwe 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 01.02.06 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio ES 2 246 034 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
Formulación farmacéutica de valaciclovir. DESCRIPCIÓN 1 2 3 4 0 6 Esta invención se refiere a una formulación farmacéutica de valaciclovir. El compuesto 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina, también conocido como aciclovir posee actividad antivírica potente y se emplea mucho en el tratamiento y profilaxis de infecciones víricas en humanos, en particular infecciones causadas por virus del grupo herpes (véase, por ejemplo, Schaeffer et al., Nature, 272, 83-8 (1978), patente del Reino Unido nº 12386, patente de EE.UU. nº 4.199.74). Sin embargo, aciclovir se absorbe mal en el tracto gastrointestinal tras la administración oral y esta baja biodisponibilidad significa que puede ser necesario administrar múltiples dosis altas de fármaco oral, especialmente para el tratamiento de virus o infecciones menos sensibles para lograr y mantener niveles antivíricos eficaces en el plasma. El éster de L-valina de aciclovir L-valinato de (2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxopurin-9-il)metoxi]etilo (denominado en esta memoria valaciclovir) ha demostrado poseer biodisponibilidad muy mejorada mientras que conserva las propiedades antivíricas de aciclovir. Una forma preferida de este compuesto es su sal hidrocloruro que en esta memoria se denomina hidrocloruro de valaciclovir. Valaciclovir y sus sales incluyendo la sal hidrocloruro se describen en la patente de EE. UU. Nº 4.97.924, la patente europea nº 0806 y en Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 17-164 (1992). Comprimidos de valaciclovir también se describen en general en la patente de EE.UU. nº 4.97.924 y en la patente europea nº 0806. La patente internacional WO 96/282 describe comprimidos de valaciclovir que contienen dióxido de silicio coloidal. El dióxido de silicio coloidal se añade para proporcionar una formulación de comprimido robusta que sea capaz de proporcionar consistentemente comprimidos substancialmente exentos de grietas y que tengan una dureza tal que el comprimido no tiene sólo una fuerza de aplastamiento aceptable si no que también no se rompe cuando cae. El dióxido de silicio coloidal también se conoce como agente regulador del flujo (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag, Aufl. 02; Schmidt, Christin, Wirk-und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und Gro3herstellung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 1999). Un buen flujo es un requisito previo para una fabricación exitosa de por ejemplo comprimidos y cápsulas llenas de polvo a una escala de producción. Las propiedades físicas de flujo y densidades en particular de polvos para comprimir son de gran importancia técnica ya que las máquinas de comprimidos normalmente se llenan volumétricamente. El peso del comprimido resultante es por tanto dependiente de las matrices de la máquina de comprimidos y las densidades de los polvos relacionados. Si el polvo muestra diferencias grandes entre la densidad aparente y la densidad de polvo vibrado, se producirán grandes variaciones en el llenado/dosificación de las máquinas de comprimidos (Bauer, Frómming, Führer: Pharmazeutische Technologie, 1993, Georg Thieme Verlag, Stuttgart). Por tanto, en la preparación de formulaciones farmacéuticas son deseables propiedades físicas de flujo buenas y diferencias pequeñas entre la densidad aparente y la densidad de polvo vibrado de las composiciones usadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Durante el desarrollo de formulaciones farmacéuticas que contienen valaciclovir, se encuentran a menudo dificultades en las propiedades físicas de flujo de las composiciones. Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que no encuentre los problemas anteriores. En particular, la formulación debe ser preparable a partir de una composición que tenga buenas propiedades físicas de flujo y pequeñas diferencias entre la densidad aparente y la densidad de polvo vibrado. Se ha encontrado ahora que los problemas anteriores pueden solucionarse añadiendo dióxido de titanio a la composición en la preparación de la formulación farmacéutica. Así, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una mezcla con dióxido de titanio. La formulación farmacéutica de la presente invención es un sólido, preferiblemente una composición oral, tal como comprimidos, cápsulas, granulados, pastillas o sobrecitos. Particularmente se prefiere que la formulación farmacéutica sea en forma de comprimidos. El dióxido de titanio está presente preferiblemente en la formulación farmacéutica en una cantidad de 0,0 a 3% en peso, más preferiblemente en una cantidad de 0, a 1,% en peso del peso total de la formulación. Se ha encontrado que pueden obtenerse propiedades ventajosas en lo que respecta a densidad, compresibilidad y flujo de la mezcla de ingredientes antes de convertirla en comprimidos y respecto a dureza y disgregación de los comprimidos resultantes si se emplea dióxido de titanio altamente dispersado. Tal dióxido de titanio altamente dispersado tiene por ejemplo un tamaño de partículas inicial medio en el intervalo de 16 a 26 nm, preferiblemente alrededor de 21 nm. La superficie específica (BET) del dióxido de titanio puede estar típicamente en el intervalo de a 70 m 2 /g, 2
preferiblemente 0 ± 1 m 2 /g. La densidad de polvo vibrado del dióxido de titanio según la norma DIN ISO 787/XI, agosto 1983, puede estar en el intervalo de 1 a 1 g/l, preferiblemente alrededor de 1 g/l. El dióxido de titanio puede ser un dióxido de titanio de pirólisis hidrófilo. 1 2 3 4 0 Un dióxido de titanio preferido con las propiedades físicas anteriores es un dióxido de titanio de pirólisis hidrófilo vendido por Degussa con la marca comercial AEROXIDE TiO 2 P 2. Otra calidad de dióxido de titanio que puede emplearse en la formulación farmacéutica de la presente invención es TiO 2 P 2 S. Se pueden emplear dos o más calidades diferentes de dióxido de titanio en una formulación. La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender cualquier cantidad adecuada del ingrediente activo, valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ventajosamente la formulación contiene una proporción alta de valaciclovir, tal como al menos 0% en peso, más preferiblemente al menos 7% en peso del peso total de la formulación. Preferiblemente la formulación farmacéutica comprende una sal de valaciclovir farmacéuticamente aceptable, en particular hidrocloruro de valaciclovir. La formulación farmacéutica de la presente invención puede además comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, agentes aglutinantes, lubricantes y agentes disgregantes. Como cargas deben emplearse cargas convencionales conocidas por el experto en la técnica. Cargas adecuadas son por ejemplo lactosa, almidón y varias celulosas. La cantidad de cargas presentes en la formulación farmacéutica no está limitada particularmente y puede ser, por ejemplo, en el intervalo de 0 a % en peso, preferiblemente a % en peso del peso total de la formulación. Los agentes aglutinantes sirven, por ejemplo, para aglutinar las partículas entre sí y mejorar la dureza del comprimido. Preferiblemente el agente aglutinante está presente en una cantidad de 1 a % en peso, más preferiblemente de 2 a 4% en peso del peso total de la formulación. El agente aglutinante puede ser por ejemplo metilcelulosa o más preferiblemente povidona. La calidad de povidona es ventajosamente K. El agente aglutinante tal como povidona puede añadirse seco al fármaco y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y luego se puede añadir un disolvente para granulado (como agua o un alcohol, en particular etanol), pero preferiblemente se disuelve en el disolvente para granulado antes de añadirse al fármaco. El lubricante está presente adecuadamente en una cantidad de 0,1 a 2% en peso, preferiblemente alrededor de 1% en peso del peso total de la formulación. Aunque lubricantes tales como talco o lauril sulfato de sodio son adecuados, preferiblemente el lubricante es un estearato, más preferiblemente un estearato de metal alcalino, tal como estearato de magnesio. Aunque valaciclovir es muy soluble, especialmente en forma de sal, es preferible si está presente un agente disgregante en la formulación farmacéutica, adecuadamente en una cantidad de 0,1 a % en peso, más preferiblemente a alrededor de 0, a 7% en peso del peso total de la formulación. Por ejemplo, croscarmelosa de sodio puede emplearse como un agente disgregante o cualquier otro agente disgregante conocido por el experto en la técnica. La presente invención proporciona también el empleo de dióxido de titanio como agente regulador del flujo en la fabricación de una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende añadir valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con dióxido de titanio y opcionalmente con excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables. Ventajosamente valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se mezcla con al menos parte de los excipientes farmacéuticamente aceptables, la mezcla se granula y los granulados se mezclan con el dióxido de titanio y, si es pertinente, con el resto de excipientes farmacéuticamente aceptables. La mezcla obtenida puede después convertirse en comprimidos. En una realización preferida del procedimiento de la presente invención se forman gránulos mezclando valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con la carga y una solución del agente aglutinante en un disolvente para granulado tal como agua o un alcohol (preferiblemente etanol) y se granula la mezcla obtenida para formar gránulos; se secan los gránulos; se mezclan los gránulos secos con el lubricante, el potenciador de disgregación y el dióxido de titanio; y se comprime la mezcla para formar un comprimido. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o marcarse y pueden formularse de forma que proporcionen una liberación lenta o controlada de los componentes activos de su interior. 6 La invención se ilustra ahora en los ejemplos siguientes que no han de interpretarse como limitantes. 3
Ejemplos Se prepararon comprimidos de las siguientes formulaciones 1-3 granulando 1, 2 y 3 con una solución de 4 en. Después de secar se añadieron 6, 7 y, donde era aplicable, 8. La mezcla final se convirtió además en comprimidos con un peso final de 700,0 mg. Formulación 1 1 1) Hidrocloruro de valaciclovir 6,24 mg 2) Almidón pregelatinizado 70,0 mg 3) Lactosa monohidrato 34,26 mg 4) Povidona K 21,00 mg ) Alcohol 378,0 mg 6) Croscarmelosa de sodio 4,0 mg 7) Estearato de magnesio 7,00 mg 8) TiO 2 P 2/TiO 2 P 2 S 7,00 mg Formulación 2 2 1) Hidrocloruro de valaciclovir 6,24 mg 2) Almidón pregelatinizado 70,0 mg 3) Lactosa monohidrato 41,26 mg 4) Povidona K 21,00 mg ) Alcohol 378,0 mg 6) Croscarmelosa de sodio 4,0 mg 7) Estearato de magnesio 7,00 mg 3 4 Formulación 3 1) Hidrocloruro de valaciclovir 6,24 mg 2) Almidón pregelatinizado 70,0 mg 3) Lactosa monohidrato 34,26 mg 4) Povidona K 21,00 mg ) Alcohol 378,0 mg 6) Croscarmelosa de sodio 4,0 mg 7) Estearato de magnesio 7,00 mg 8) SiO 2 7,00 mg Se midieron los siguientes parámetros físicos de las mezclas finales y de los comprimidos obtenidos: 0 Factor Hausner El factor Hausner se calcula por la fórmula siguiente: densidad aparente densidad de polvo vibrado La densidad aparente se mide según la Ph Eur 2.9.1 (European Pharmacopoeia, 4. Ed., publicada por Directorate for the Quality of Medicines of the Council of Europe) como densidad de vertido. La densidad de polvo vibrado se mide según Ph Eur 2.9.1. El factor Hausner es una medida del flujo/compresibilidad de polvos y debería ser alrededor de 1. Preferiblemente mezclas para preparar comprimidos deberían tener un factor de Hausner <1,16. 6 4
Índice de compresibilidad El índice de compresibilidad se calcula por la fórmula 1 0 (V 0 V 0 ) V 0 en la que V 0 es el volumen aparente y V 0 es el volumen de la mezcla vibrada, ambos se miden como se describe en W.A. Ritschel and A. Bauer-Brandl, Die Tablette, p. 3f, 2. Ed, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 02. Una compresibilidad por debajo de 1% indica un flujo bueno, por encima de 2% un flujo difícil. Fluidez La fluidez se mide según Ph Eur 2.9.16. Ángulo de apilado 2 Se toman aproximadamente 0 g de muestra y se aplica el ensayo de fluidez como se describió anteriormente. La muestra que sale del embudo se recoge sobre un papel limpio sin que cambie la forma cónica de la muestra recogida. En primer lugar se dibujan en el papel los alrededores de este cono para determinar el diámetro. En segundo lugar, se mide la altura (=h) de este cono mediante un tubo delgado. El diámetro del círculo en el papel se mide y registra (=D). Para obtener el radio del círculo se divide el diámetro por dos (D/2=r). Después de obtener los valores r y h se emplea la siguiente ecuación para calcular el ángulo de apilado: Ángulo de apilado(tan α) = Altura (h) Radio (r) Un ángulo de apilado α º indica buen flujo, un ángulo de apilado de º < α º indica flujo difícil y un ángulo de apilado de α > º indica muy mal flujo. 3 Dureza Los comprimidos deben tener una dureza alta para evitar ruptura durante la caída. La dureza se mide según Ph Eur 2.9.8. Disgregación El tiempo necesario para disgregación de los comprimidos se mide según Ph Eur 2.9.1. Para liberación inmediata de los comprimidos el tiempo debería ser < 1 min. 4 Los resultados de las medidas se resumen en la tabla siguiente: Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3 0 Factor Hausner 1,14 1,41 1,31 Índice de compresibilidad 12,61% 2,61% 23,8% Fluidez 4 s 19 s 1 s Ángulo de apilado (α),1º,º 34,2º Dureza 180 N 90 N 1 N 6 Disgregación 12 1-14 17 1-22 16-18 Los resultados anteriores muestran que añadiendo dióxido de titanio se obtiene una masa de comprimido (formulación 1) con muy buenas propiedades de flujo y por tanto muy buena conducta para formar comprimidos. Los comprimidos preparados a partir de esta masa tienen una dureza alta y a la vez un tiempo de disgregación corto. Por el contrario, como se muestra con las formulaciones 2 y 3, el agente regulador de flujo clásico SiO 2 (formulación 3) no da en comparación buenos resultados, aunque todavía son mejores que sin añadir ningún agente regulador de flujo (formulación 2).
REIVINDICACIONES 1 2 3 1. Formulación farmacéutica que comprende valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una mezcla con dióxido de titanio. 2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, estando dicha formulación farmacéutica en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, pellas o sobrecitos. 3. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dióxido de titanio está presente en una cantidad de 0,0 a 3% en peso del peso total de la formulación. 4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el dióxido de titanio está presente en una cantidad de 0, a 1,% en peso del peso total de la formulación.. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dióxido de titanio es un dióxido de titanio altamente dispersado. 6. Formulación farmacéutica según la reivindicación, en la que el dióxido de titanio tiene un tamaño de partículas inicial medio en el intervalo de 16 a 26 nm, preferiblemente alrededor de 21 nm. 7. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad de al menos 0% en peso del peso total de la formulación. 8. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, agentes aglutinantes, lubricantes y agentes disgregantes. 9. Uso de dióxido de titanio como agente regulador del flujo en la fabricación de una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.. Procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende mezclar valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con dióxido de titanio y opcionalmente con excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables. 11. Procedimiento según la reivindicación, en el que valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se mezcla con al menos parte de los excipientes farmacéuticamente aceptables, la mezcla se granula y los granulados se mezclan con el dióxido de titanio y, si es pertinente, con el resto de los excipientes farmacéuticamente aceptables. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, que comprende además la etapa de convertir en comprimidos la mezcla obtenida. 4 0 6 6