Fiebre, hepatoesplenomegalia, pancitopenia y distress respiratorio Arnal Babiloni, Manuel 1 ; Ferrás Sanz, Sara 1 ; Gómez Gómez, África 2 ; Montagud Porta, Mario 3 ; Paradís Alós, Asunción 4 ; Barrachina Albert, Ferràn 5. Hospital de Vinarós. 1.- Servicio de Medicina Interna. 2.- Servicio de Microbiología. 3.- Servicio de Hematología. 4.- Servicio de Anatomía Patológica. 5.- Unidad de Cuidados Críticos. Varón de 26 años que consultó por fiebre y síndrome constitucional. Antecedentes personales No antecedentes patológicos conocidos. Nacido en Ecuador, vivía en España desde hacía 2 años. Profesión: transportista. Promiscuidad sexual. Enfermedad actual Presentaba un cuadro de un mes de evolución de astenia, pérdida de unos 15 kg de peso, 2-3 deposiciones diarias pastosas sin productos patológicos, 1 ó 2 episodios diarios de escalofríos prolongados seguidos de fiebre de 39-40ºC y diaforesis nocturna. No anorexia ni dolor abdominal ni otros síntomas de foco infeccioso, salvo que desde hacía 6 semanas presentaba una úlcera periuretral no dolorosa. Exploración física TA 160/90 mmhg Tª 39,8ºC. BEG, ligera palidez cutáneo-mucosa, normal hidratación, eupneico en reposo. Orofaringe normal. Consciente y orientado, no focalidad neurológica, signos meníngeos negativos. ACP: tonos rítmicos, no soplos, MVC. Abdomen blando, no doloroso, se palpaba el reborde hepático liso y punta del bazo. No edemas. Adenopatías generalizadas de aprox. 1 cm. Úlcera en glande periuretral con bordes bien definidos, de aprox. 1,5 cm y con exudado blanquecino. Tacto rectal normal. Exploraciones complementarias de Urgencias Hemograma: leucos 4,6 x10 9 (74%G) - Hb 10,9 g/l Hto 31% VCM 80 fl HCM 28 pg plaquetas 430 x10 9. I. de Quick 100% - TTPa 31/30. Química hemática: glucosa 104 mg/dl creatinina 1,0 mg/dl Na 135 meq/l K 4,0 meq/l bilirrubina total 0,6 mg/dl GOT 78 UI/L PCR 13,7 mg/dl. Sistemático de orina: proteínas 25 mg/dl, resto normal. Rx tórax: normal. ECG: ritmo sinusal 85 lpm, normal. 1
Se cursó analítica general, hemocultivos, coprocultivo, parásitos en heces, cultivo de exudado uretral y serología luética, VIH, VHB, VHC, CMV, VEB, Salmonella, Brucella, Leishmania, Toxoplasma, Coxiella y Borrelia. Se solicitó ecografía abdominal y quedó ingresado en el Servicio de Medicina Interna. Exploraciones complementarias al ingreso Hemograma: leucos 3,1 x10 9 (74%G 21%L) Hb 10,7 g/l Hto 32% plaquetas 420 x10 9. Frotis de sangre periférica: anisocitosis leve. VSG 72 mm/h. Indice de Quick 82% - TTPa 35/29. Fe 61 ug/dl IST 29% CST 211 mg/dl ferritina 37920 ng/ml vit B12 212 pg/ml- folato sérico 5,2 ng/ml. Química hemática: proteínas totales 7,7 g/ dl albúmina 3,2 g/dl alfa 2 1,0 g/dl gammas 1,86 g/dl policlonal GOT 91 UI/ L GGT 75 UI/L LDH 2602 UI/L resto incluido glucosa, urea, ác. úrico, creatinina, bilirrubina, Ca, P, Na, K, GPT, FA, CK y amilasa, dentro de la normalidad. FR y ANA negativos. ECO abdominal: hepatoesplenomegalia homogénea; vía biliar, páncreas, riñones y bazo sin alteraciones. Evolución El tercer día de ingreso y dada la persistencia de fiebre séptica sin otros síntomas de foco infeccioso salvo la úlcera del glande con exudado purulento maloliente, se inició tratamiento empírico con ceftriaxona y clindamicina. En 24 horas quedó apirético pero el séptimo día empezó con tos seca y ligera disnea de reposo. En la radiografía de tórax se objetivó un patrón intersticial bilateral. Gasometría Fi02 0,21: ph 7,37 p02 67 pc02 23 HC03 13. Hemograma: leucos 5,4x10 9 (90%G 5%L) Hb 10,2 g/l Hto 29% plaquetas 311 x10 9. I. de Quick 58% - TTPa no coagula dímero D 9999 mg/l. Química hemática: glucosa 85 mg/dl - urea 71 mg/dl - creatinina 1,88 mg/dl - Na 136 meq/l K 4,8 meq/l - GOT 317 UI/ L proteínas totales 6,0 g/dl - PCR 36 mg/dl. Ac anti VIH positivo. Dada la situación se inició tratamiento con cotrimoxazol, levofloxacino y metilprednisolona, se cursó cultivo general y para micobacterias en esputo, P. jiroveci, y Ag Legionella y Neumococo en orina. A pesar del tratamiento presentó rápido empeoramiento clínico con insuficiencia respiratoria severa y patrón alveolointersticial bilateral. El 9º día de ingreso requirió intubación orotraqueal, ventilación mecánica e ingreso el la UCC. 2
Los hemocultivos, coprocultivo, parásitos en heces, cultivo de exudado uretral, Ag Legionella y Neumococo, cultivo de esputo y tinción para P. jiroveci y BAAR, fueron negativos. Se confirmó la infección por VIH con carga viral 838000 (5,92 log) y CD4 totales 110 (19%) el resto de serologías cursadas resultaron negativas o no determinantes de infección aguda. A pesar del tratamiento la evolución fue desfavorable con distress respiratorio, pancitopenia severa, coagulopatía y falleció a los 35 días de ingreso. Resultados y discusión Al ingreso en la UCC se realizó broncoscopia y lavado broncoalveolar para cultivo general, hongos, micobacterias y PCR de CMV. En el control analítico destacaba Hemograma: leucos 25,6 x10 9 (97% N 3% bandas 3% metamielocitos 4% mielocitos 6% linfocitos 1% monocitos 0% E y B 15 eritroblastos en 100 leucocitos) Hb 9,6 g/l Hto 22 % VCM 83 fl plaquetas 411x10 9. Hemostasia: I. de Quick 125% - TTPa 31/29. Bioquímica hemática: GOT 450 UI/L GPT 55 UI/L GGT 415 UI/L FA 760 UI/L amilasa 340 UI/L - LDH 12450 UI/L bilirrubina 0,2 mg/dl. Frotis de sangre periférica 3
Tanto a nivel extracelular como fagocitados por neutrófilos y monocitos se observaron estructuras levaduriformes con pseudocápsula compatibles con Histoplasma capsulatum. Con el diagnóstico de histoplasmosis diseminada se inició tratamiento con anfotericina B liposomal. En sangre, médula ósea y lavado broncoalveolar, en el medio de cultivo de agar Sabouraud se consiguió el crecimiento micelial del hongo. En agar chocolate a 37ºC se aisló en la forma de levadura. Con la tinción de azul lactofenol se observaron los micelios finos, septados y ramificados con microesporas y macroconidos esféricos verrucosos. 4
El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico térmico. A nivel intracelular y en cultivo a 37º crece como levadura ovalada-esférica de 3-5 micras; en cultivo a 28-30º y en el hábitat natural crece como un micelio fino, septado y ramificado con microesporas de 2-5 micras y macroconidios esféricos verrucosos de 10-20 micras. Es una micosis endémica frecuente de predominio en áreas templadas o tropicales húmedas de América. El Histoplasma se aisla en muestras de suelos húmedos con abundante materia orgánica y ph ácido; la presencia de excrementos de pájaros o murciélagos estimula su proliferación. La infección se adquiere por inhalación de micro y macroconidios que se transforman en levaduras a nivel pulmonar. A partir de ahí se produce una diseminación linfática y hemática a través de los macrófagos y provoca un cuadro respiratorio y febril de gravedad variable que se suele autolimitar en unas dos semanas, cuando se consigue una inmunidad celular adecuada. En los pacientes con inmunodepresión celular la infección no se detiene y puede aparecer un cuadro de histoplasmosis diseminada. En las zonas endémicas es la micosis más frecuente en los pacientes con SIDA. Los casos descritos en zonas no endémicas, como el nuestro, son debidos a la reactivación de focos latentes adquiridos durante una estancia previa en alguna zona endémica. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son fiebre, astenia, pérdida de peso, nauseas, vómitos, tos y disnea. A la exploración suele destacar la presencia de hepatoesplenomegalia, adenopatías y en ocasiones lesiones cutáneo-mucosas. Los casos más severos se manifiestan como un cuadro de sepsis con fracaso multiorgánico y/o con meningoencefalis linfocitaria. Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son la pancitopenia, aumento de transaminasas, LDH y ferritina. La radiografía de tórax es patológica hasta en el 70% de los casos aunque inicialmente puede ser normal. El patrón más frecuente el el infiltrado intersticial reticulo-nodular bilateral. El diagnóstico se realiza mediante la observación microscópica del microorganismo y también mediante el cultivo de las muestras (hemocultivos, médula ósea, hígado, BAL, piel). La determinación de antígeno de Histoplasma es un método muy sensible para el diagnóstico; se puede realizar en sangre, orina, líquido cefalorraquídeo o lavado broncoalveolar, pero sólo se dispone de esta técnica en algunos centros. La intradermorreacción con histoplasmina no es muy útil ya que la positividad no indica que haya una infección activa. 5
El tratamiento de elección es la anfotericina B liposomal durante 1 a 2 semanas, seguido de itraconazol mínimo durante 12 meses. Mientras se mantenga la inmunodepresión habrá que mantener un tratamiento supresivo con itraconazol o anfotericina. En nuestro caso, a pesar del tratamiento con anfotericina B liposomal, persistió el empeoramiento clínico con fiebre, distress respiratorio, anemia y trombopenia severa (leucos 11900 (82%G) - Hb 8,6 - Hto 25 - plaquetas 7000). Se realizó un aspirado y biopsia de médula ósea en el que se observaron signos de hemofagocitosis. En las extensiones del aspirado de médula ósea con tinción de May- Grunwald Giemsa se observan macrófagos con vacuolas y restos nucleares y de hematíes fagocitados. El síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis hemofagocítica puede ser primario, asociado a una predisposición genética, o secundario, asociado a un proceso autoinmune, tumoral o infeccioso. Se ha descrito asociado tanto a infecciones por virus (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus, herpes), bacterias (Brucella, bacilos gram negativos, tuberculosis), parásitos (Leishmaniasis) y hongos (Histoplasma). Favorecido por una predisposición genética, el proceso infeccioso o inflamatorio provoca una disfunción de citoquinas que deriva en una activación incontrolada de linfocitos T y macrófagos en muchos órganos. Las manifestaciones clínicas iniciales son parecidas a las de una infección generalizada. Los síntomas y signos más frecuentes son la fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, síntomas neurológicos, rash y linfadenopatías. El cuadro se complica con distress respiratorio, disfunción hepática, encefalitis, citopenias y fracaso multiorgánico. De forma característica se produce un aumento marcado de la ferritina. Con estos hallazgos, el diagnóstico se completa mediante la demostración tisular de hemofagocitosis. El tratamiento estándar es la administración urgente de quimioterapia con dexametasona y etopósido para intentar evitar la aparición de un fracaso multiorgánico irreversible. Nuestro paciente presentó un fracaso multiorgánico falleció el día 35 de ingreso. 6
Diagnóstico final Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico Conclusiones Los pacientes procedentes de zonas endémicas con infección por VIH e inmunodeficiencia avanzada pueden presentar histoplasmosis diseminada por reactivación de una infección latente. El síndrome hemofagocítico se puede presentar como una falta de respuesta al tratamiento con empeoramiento clínico. El diagnóstico precoz es importante pues la mortalidad es muy elevada si de demora el tratamiento. Bibliografía Guidelines For Prevention And Treatment Of Opportunistic Infections In HIV-Infected Adults And Adolescents. MMWR 2009; 58(RR4):1-207. Gil-Brusola A, Pemán J, Santos M, Salavert M, Lacruz J, Gobernado M. Histoplasmosis diseminada con síndrome hemofagocítico en un paciente con sida: descripción de un caso y revisión de la literatura española. Rev Iberoam Micol; 24 (4): 312-316. Baddley JW, Barlett JG, McGovern BH. Epidemiology and clinical manifestations of histoplasmosis in HIV-infected patients. Apr 2012. Uptodate. Baddley JW, Barlett JG, McGovern BH. Diagnosis and treatment of histoplasmossis in HIV-infected patients. Apr 2012. Uptodate. McClain KL, Boxer LA, Landaw SA. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Apr 2012. Uptodate. 7