AUTORES: Jenny Gabriela Peralta Cordero. María Gabriela Picón Coronel

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1 FRECUENCIA DE ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, DISLIPIDEMIAS E HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN EL DEPARTAMENTO DE CLÍNICA DEL HOSPITAL REGIONAL VICENTE CORRAL MOSCOSO, CUENCA, EN LOS AÑOS RESUMEN La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una alteración metabólica frecuente que se caracteriza por la acumulación de lípidos a nivel de citoplasma del hepatocito El presente es un estudio clínico descriptivo, realizado en 114 pacientes del Hospital Vicente Corral Moscoso de la ciudad de Cuenca, cuyo objetivo es determinar la frecuencia de esteatohepatitis alcohólica en pacientes diabéticos, dislipidémicos e hipertensos. Los resultados encontrados fueron: 17 casos de NASH (14,9%) entre los 114 pacientes estudiados. La frecuencia de acuerdo al diagnóstico previo fue: 12,9% entre los diabéticos, 15,22% en los hipertensos y 33,33% en los dislipidemicos. La edad en la que es más habitual NASH va de los 50 a los 79 años. No se reportaron casos en menores de 39 años. El sexo más frecuente fue el femenino con 7.5 casos por cada caso masculino. La mayoría de los pacientes provinieron del área urbana. Y la frecuencia de sobrepeso fue 29,41% igual a lo encontrado respecto a obesidad

2 SUMMARY The non alcoholic esteatohepatitis (NASH) it is a frequent metabolic alteration that is characterized by the lipids accumulation at level of cytoplasm of the hepatocyte The present is a descriptive clinical study, carried out in 114 patients of the Hospital Vicente Corral Moscoso of the city of Cuenca whose objective is to determine the frequency of alcoholic esteatohepatitis in diabetic patients, dislipidemics and hypertension patients. The opposing results were: 17 cases of NASH (14,9%) among the 114 studied patients. The frequency according to the previous diagnosis was: 12,9% among the diabetics, 15,22% in the hypertension patients and 33,33% in the dislipidemics. The age in which is more habitual NASH goes from the 50 to the 79 years. Cases were not reported in smaller than 39 years. The most frequent sex was the feminine one with 7.5 cases for each masculine case. Most of the patients came from the urban area. And the frequency of overweight was 29,41% similar to that found regarding obesity

3 ÍNDICE CONTENIDO PAGINAS CAPITULO I INTRODUCCIÓN...1 CAPITULO II MARCO TEÓRICO 2.1 ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA ETIOLOGÍA FACTORES ETIOLÓGICO Y DE RIESGO MECANISMOS PATOGÉNICOS MANIFESTACIONES CLÍNICAS HALLAZGOS DE LABORATORIO IMAGENOLOGÍA HISTOPATOLOGÍA HISTORIA NATURAL DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO NUEVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO...21 CAPITULO III OBJETIVOS...24 CAPITULO IV METODOLOGÍA...25 CAPITULO V RESULTADOS...28 CAPITULO VI DISCUSIÓN...34 CAPITULO VII CONCLUSIONES...38 CAPITULO VIII RECOMENDACIONES...40 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...41 BIBLIOGRAFÍA...44 ANEXO - 3 -

4 UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS ESCUELA DE MEDICINA FRECUENCIA DE ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS, DISLIPIDEMIAS E HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN EL DEPARTAMENTO DE CLÍNICA DEL HOSPITAL REGIONAL VICENTE CORRAL MOSCOSO, CUENCA, EN LOS AÑOS TESIS PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TITULO DE DOCTOR EN MEDICINA Y CIRUGÍA AUTORES: Jenny Gabriela Peralta Cordero. DIRECTOR: Dr. Emmanuel Coronel M. ASESOR: COLABORADORES: Dr. Jorge Luis García. Dr. Marco Barzallo. Dr. Edgar Vanegas CUENCA-ECUADOR

5 RESPONSABILIDAD Las ideas y opiniones vertidas en la presente investigación son de responsabilidad estricta de las autoras. Cordero. Jenny Gabriela Peralta - 5 -

6 DEDICATORIA A mis padres Inés y Manuel por impulsarme a ser cada día mejor. A Javier y Pablo por su inmenso cariño. A Juan Carlos por su amor y comprensión. Y a mis abuelos Roberto y María Luisa por su apoyo incondicional. Maria Gabriela - 6 -

7 DEDICATORIA A mis padres por confiar en mi y apoyarme incondicionalmente. A mi abuela Leonor por ayudarme y enseñarme a seguir adelante a pesar de las adversidades. A Marcela por ser siempre mi ejemplo, y a Miguel por su amor y comprensión. Gabriela - 7 -

8 AGRADECIMIENTO Al Dr. Emmanuel Coronel, director de este estudio, por ser nuestro guía, por brindarnos sus conocimientos, experiencia y apoyo en todo momento. Al Dr. Jorge Luis García, por su asesoramiento en parte estadística de este trabajo. A los Doctores Marco Barzallo y Edgar Vanegas por su apoyo, paciencia y colaboración en la recolección de datos

9 CAPITULO I INTRODUCCIÓN La enfermedad del Hígado Graso no Alcohólico y la forma más agresiva de esta; la Esteatohepatitis no alcohólica son problemas que están llegando a ser tema de interés en la comunidad médica en general, especialmente debido a la creciente frecuencia de diabetes y obesidad en la población mundial, condiciones a las que han sido asociados. Estas entidades se están incrementando también en nuestro medio lo que repercute en la frecuencia de NASH, a cuyo diagnóstico generalmente se llega de forma incidental durante exámenes de rutina o un chequeo general, sin embargo en la actualidad se sabe que hasta un importante porcentaje de los pacientes pueden desarrollar fibrosis hepática y cirrosis lo que obliga a cambiar la forma de manejo y diagnóstico de esta enfermedad, que tiene factores predisponentes conocidos y otros aún por conocerse. Es necesaria una nueva actitud que incluyan la búsqueda intencionada de NASH en pacientes diabético, obesos, dislipidémicos e incluso hipertensos, ya que existe nueva evidencia que parece relacionar el NASH con el síndrome metabólico o síndrome X, con la finalidad de lograr diagnósticos precoces que mejoren las posibilidades del paciente en términos de cantidad y calidad de vida

10 CAPITULO II MARCO TEÓRICO 2.1 ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA (NASH) La esteatosis hepática (EH) es la acumulación de lípidos histológicamente visibles en el citoplasma de los hepatocitos. Es la alteración metabólica más frecuente a nivel hepático. (1) Hígado con el parénquima difusamente reemplazado por nódulos pardoamarillentos que miden menos de 5 mm. de diámetro. El tinte amarillento corresponde a la infiltración grasosa. La etiología de la EH es variada pero fundamentalmente permite clasificarlas en: (1) Esteatosis alcohólica Esteatosis no alcohólica

11 La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una lesión de la que cada vez se tiene mas constancia de su incidencia, y que puede ser definida como una lesión hepática similar a la producida por el alcohol en individuos que consumen dosis menores a 200 gr. por semana. (2) Esta enfermedad representa un espectro lesional que al igual que la hepatopatía alcohólica, va desde una esteatosis simple pasando por una esteatohepatitis hasta la fibrosis y la cirrosis. Constituye probablemente la tercera causa de enfermedad hepática, tras la hepatopatía alcohólica y el virus de la hepatitis C, y por su estrecha asociación con la obesidad y la alta prevalencia de esta, hay autores que consideran al NASH como la causa más frecuente de hepatopatía en la sociedad norteamericana. (3) La prevalencia e incidencia del NASH son difíciles de determinar, estimándose frecuencias que van desde 11% en USA y Canadá, hasta 1,2% en Japón; el país con la prevalencia más baja. En cuanto a Latinoamérica la frecuencia de NASH fluctúa entre 6-11%. En cuanto al sexo, es más frecuente entre las mujeres 65-83% (4)

12 2.2 ETIOLOGÍA: La etiología y mecanismos que intervienen en la aparición de la enfermedad no son bien reconocidas, pero se reconocen una serie de condiciones asociadas, (factores de riesgo) que favorecen la aparición de lesiones de NASH por mecanismos aún no totalmente aclarados. Entre ellos, además del sexo femenino, figuran la obesidad (69-100%), la diabetes mellitus tipo II (36,75%) y la hiperlipidemia (20-81%). La coincidencia de más de un factor de riesgo parece tener un efecto acumulativo aumentando la gravedad del NASH, hecho especialmente frecuente en el caso de la obesidad y la diabetes. Existen fuertes evidencias que vincularían la enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico con el tan conocido síndrome metabólico o síndrome X, hasta el punto de aceptar esteatosis hepática y su espectro cono un elemento más de este último, acompañado de diabetes, hipertensión, hipertrigliceridemia y obesidad. Al parecer la resistencia a la insulina seria lo que estas enfermedades tendrían en común. Aunque clásicamente se ha considerado una enfermedad de mujeres de mediana edad, obesos y diabéticos, en las series más recientes se ha observado un nuevo perfil del NASH; el diagnóstico se realiza a una edad más temprana, la frecuencia en varones es mayor, y un número importante de

13 pacientes no son diabéticos, ni alcohólicos. Es más hasta en el 46% de los casos no se identifica ningún factor predisponente conocido para NASH. (3-5) Tabla N FACTORES ETIOLÓGICOS Y DE RIESGO. A continuación se exponen las causas que se reconocen como etiológicas de NASH: Causas nutricionales: Malnutrición calórica proteica Nutrición parenteral Descenso rápido de peso Anastomosis yeyuno-ileal Drogas: Glucocorticoides Estrógenos Ácido acetil-salicílico Bloqueadores de los canales de calcio Tamoxifeno Amiodarona Tetraciclina Metotrexate Ácido valproico Cocaína Agentes antivirales

14 Causa metabólicas: Lipodistrofia Enfermedad de Cristian-Weber (paniculitis no supurativa) Enfermedad de Wolman Dislipidemias Esteatosis gravídica Diabetes tipo II Misceláneas: Colitis ulcerosa Infección por HIV Sustancias hepatotóxicas (fósforo, hongos, solventes orgánicos) Síndrome de Reye Bulimia Fuente: Revista Medica del Nordeste N 2. agosto MECANISMOS PATOGÉNICOS: Desde el punto de vista patogénico, el hígado graso no alcohólico puede definirse como una enfermedad metabólica adquirida que resulta del depósito de triglicéridos dentro de los hepatocitos (esteatosis). En la actualidad se acepta que la esteatosis hepática constituye la lesión precursora necesaria para la constitución de la fase de NASH (inflamación y fibrosis). (3)

15 En esta evolución se han implicado tres mecanismos: la hiperinsulinemia e insulinorresistencia, la formación de radicales libres de oxigeno (ROS) a partir de la peroxidación de las grasas y la liberación de determinadas citoquinas. (5-6-7) Pero la patogenia de la EH, ya sea de etiología alcohólica o no alcohólica, no es del todo bien conocida, parece evidente que la solución a este dilema para por conocer el o los mecanismos implicados en la transición de una simple esteatosis hepática, de pronóstico habitualmente benigno a una EH con su potencial evolución a cirrosis. En los últimos años se han acumulado ciertas evidencias experimentales, provenientes en su mayoría del estudio de modelos animales, que sugieren que al menos uno de esos nexos patogénicos entre la esteatosis y la EH puede ser la peroxidación lipídica, lo que ha permitido desarrollar la teoría patogénica actualmente conocida como la teoría del doble impacto. (8-9)

16 > aporte de AGL > síntesis AGL < B-oxidación AGL < VLDL Acumulación intrahepática de AGL primer impacto Esteatosis Factores etiológicos Radicales libres de oxigeno Estrés oxidativo Peroxidación lipídica Segundo impacto Esteatohepatitis Endotoxinas intestinales Otros factores mediadores Malondialdehido 4 hidroxinonenal Aumento citocinas proinflamatorias Aumento de moléculas de adhesión Aumenta la inflamación y la fibrosis Aumenta la necrosis apoptosis Aumento de la producción de oxido nítrico Fuente: C, García Monzón. Esteatohepatitis no alcohólica Pessoyre et. al han comprobado que la simple esteatosis hepática en los ratones produce cierto grado de peroxidación lipídica que no es suficiente para producir daño significativo, lo que explicaría los casos que no evolucionan a esteatohepatitis, para que esta apareciese además de la esteatosis, se requiere de una fuente adicional de estrés oxidativo, capaz de inducir peroxidación lipídica en

17 un grado suficiente para activar los mecanismos de defensa celulares, lo que pondría en marcha distintos sistemas moleculares implicados en vías proapoptoicas y proinflamatorias. (10) Existen abundantes evidencias que apoyan el concepto de que la peroxidación lipídica sea uno de los mecanismos patogénicos claves de NASH, ya que muchas de las características histológicas de esta entidad pueden ser explicadas por su efecto. La peroxidación de los lípidos de membrana pueden producir necrosis celular y la formación de megamitocondrias. (9) Los productos finales de la peroxidación lipídica, como el 4- hidroxinomernal y el malondialdehido (MDD), pueden activar las células estrelladas que son las principales productoras de colágeno en el hígado y estimulan la formación de los cuerpos de Mallory y la quimiotaxis neutrofílica. (11) Continuando con la teoría del doble impacto, otros estudios han sugerido la existencia de diferentes fuentes intrahepáticas de estrés oxidativo, el denominado segundo impacto. Así, se ha descrito el aumento de expresión del citocromo P450 en modelos animales y pacientes con NASH. La expresión de este citocromo se puede inducir in vivo e in vitro, por la acción de los ácidos grasos y de los cuerpos cetónicos. Estos datos

18 pueden tener gran relevancia en la patogenia de NASH asociada a la obesidad, ya que en ella es muy frecuente encontrar valores elevados de ácidos grasos y cuerpos cetónicos en el suero y en el hígado. (9-12) Adicionalmente se ha esbozado una novedosa teoría patogénica a raíz de la publicación de resultados obtenidos tras analizar ratones obesos, en los que se encontró valores más elevados de alcohol que entre ratones delgados, y que estos disminuían en forma espectacular tras el tratamiento con neomicina, por lo cual algunos autores sugieren que se trataría de un aumento de producción endógena de alcohol, a partir de la microflora intestinal que podría desempeñar un papel clave en la patogenia del NASH asociada a obesidad. (9-11) El papel del hierro intrahepático en la patogenia del NASH sigue siendo muy controvertido y mientras que se ha publicado una serie de pacientes con NASH en los que en un elevado porcentaje se ha encontrado un incremento de la concentración hepática de hierro en relación con estadíos fibróticos avanzados, también han salido a la luz datos de otro grupo de pacientes con NASH en los que no se observó una concentración anormalmente elevada de hierro hepático. (9) Recientemente en un estudio de pacientes con NASH y obesidad se encontró que un porcentaje importante de ellos tenían valores séricos

19 altos de ferritina, pero ninguno presentaba depósitos anormales de hierro en el tejido hepático. (9-13) Finalmente un hecho bien conocido es que todos los pacientes con esteatosis simple evolucionan a EH, sugiriéndose que esto dependería de la existencia o no de una determinada predisposición genética. Así, se ha descrito en una entidad anatomoclínica de similares características al NASH, como es la EH alcohólica, la existencia de variabilidad genética en la actividad del citocromo P4502E1 y del TNFalfa, relacionado con la susceptibilidad de presentar formas avanzadas de EH, lo que permite sugerir que estos polimorfismos genéticos también podrían estar implicados en la patogenia de NASH. 2.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Las manifestaciones clínicas de esta entidad son habitualmente inespecíficas. Los signos de descompensación hepatocelular son variables de una serie a otra (10-50%). (2) Es habitual un discreto dolor en el hipocondrio derecho (14). En el 85% de las pacientes se encuentra

20 hepatomegalia, siendo el hallazgo más frecuente y en el 12% puede encontrarse esplenomegalia. (2) En la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que sigue a la anastomosis yeyuno-ileal puede aparecer un síndrome de insuficiencia hepatocelular grave con hepatomegalia dolorosa, encefalopatía, tasas elevadas de amoniaco sérico, ascitis e ictericia. (2) Este curso desfavorable puede aparecer en el 7% de los pacientes. 2.5 HALLAZGOS DE LABORATORIO: En algunas series existen alteraciones de las pruebas de función hepática, en el 85,7% de los pacientes y la más constante es la elevación de las transaminasas 82%. La fosfatasa alcalina esta elevada en el 30% de los pacientes, la hiperbilirrubinemia es detectada en casos aislados e hipoalbuminemia en solo el 4%. (2)

21 Sin embargo debe tenerse en cuenta que con la progresión de la enfermedad, la aparición de necrosis y el avance hacia la cirrosis se observan las consecuentes alteraciones bioquímicas. Adicionalmente se han realizado algunos estudios en los que analizan las características de enfermos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y se comparan con las de los pacientes con hepatopatía alcohólica, ante esto se sugiere el minucioso análisis de la biopsia hepática para tratar de descartar la ingesta de alcohol. Existen diversos marcadores que son empleados habitualmente como indicadores de consumo alcohólico y de hepatopatía alcohólica, tales como la gamma.glutamil-transpeptidasa (GGT), el volumen corpuscular medio, la GPT y el cociente TGO-TGP. (2) 2.6 IMAGENOLOGÍA: La Ultrasonografía ofrece un buen elemento de apoyo para el diagnóstico. Se observa un aumento difuso de la ecogenicidad. (15) La sensibilidad oscila alrededor del 89% y su especificidad aumenta al 93%. (2) En la tomografía axial computarizada se observa como baja densidad difusa del parénquima hepático y ocasionalmente puede ser

22 informada en forma focal. Similar información se puede obtener por RMN (Resonancia Magnética Nuclear). (2) 2.7 HISTOPATOLOGÍA: El diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica es histológico (16) y sobre estas bases asienta también la sospecha del origen etílico de las lesiones. El parentesco estructural entre ambas enfermedades es tan grande que habitualmente se pueden considerar incluso indiferenciadas. En efecto, la colagenización sinusoidal que existe en los casos de hepatopatía alcohólica se halla también en el 85% de las esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Los infiltrados por polimorfonucleares que se encuentran prácticamente en todos los casos de hepatopatía alcohólica, también se ven en el 70% de las esteatohepatitis no alcohólica, cuando los infiltrados son portales y en el 95% cuando son lobulillares. La siderosis hepatocelular es más frecuente en la etiología alcohólica, mitocondrias gigantes, degeneración hidrópica hepatocelular, colestasis y necrosis

23 erosivas son similares en ambos grupos por lo que su valor para el diagnóstico diferencial es prácticamente nulo. (17) Esteatosis hepática: Se observan dos focos de hepatocitos parcialmente disgregados, con infiltración por leucocitos. El valor y la utilidad diagnóstica de estos cambios se muestran en que la ausencia de polimorfonucleares en los espacios portales y en el lobulillo son muy específicos del NASH. Lo mismo ocurre con la ausencia de colagenización de los sinusoides. Sin embargo el valor diagnóstico de estos cambios es escaso por el hecho de que su sensibilidad es bastante baja. Son más específicos, pero menos frecuentes, la combinación de núcleos vacíos, ausencia de siderosis, de colagenización sinusoidal y de polimorfonucleares en los infiltrados. (2) En general en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se manifiestan cambios muy poco evolutivos, que contrastan con el gran potencial cirrógeno de la hepatitis alcohólica, sin embargo existen

24 informes que indican que esta entidad no debe minimizarse y que es necesario mantener bajo vigilancia su evolución. Según lo señalado la esteatohepatitis no alcohólica, es una lesión que en algunos casos progresa a lesiones más graves y hasta el momento no se dispone de medios que permitan sugerir la posibilidad de una evolución desfavorable. (18) 2.8 HISTORIA NATURAL: La historia natural de la enfermedad no ha sido aun bien establecida. Existen publicaciones en series donde 54 de 257 pacientes portadores de NASH fueron estudiadas con biopsias secuenciales durante un período de 3,5-11 años. El 28% tuvieron progresión de daño hepático, 59% no presentó cambios esenciales y un 13% mejoraron o resolvieron la injuria hepática. Algunas de las pocas muertes ocurridas entre los 257 pacientes fueron relacionadas con problemas hepáticos, incluyendo una de cáncer hepatocelular. (19) Muchos de estos pacientes con NASH tuvieron un curso relativamente benigno mientras en otros casos la enfermedad progresa a cirrosis hepática

25 Los pacientes portadores de esteatosis en la biopsia sin el espectro de esteatohepatitis no alcohólica, parecen tener el mejor pronóstico. Mientras que las características de NASH y la fibrosis más avanzada son asociadas con un peor pronóstico. (2) Matteoni y colaboradores establecen que 33% de pacientes con NASH murieron después del seguimiento de 8,3 años. La enfermedad relacionada con el hígado fue la segunda causa más común de muerte superada solo por el cáncer. (2) Respecto a la relación con el transplante hepático, no ha sido completamente definida. En una publicación de Charlton et. al, demuestran que solo el 2,9% de 546 transplantes hepáticos fueron requeridos por NASH. 2.9 DIAGNOSTICO: La esteatohepatitis no alcohólica siempre debe ser incluida entre las posibilidades diagnósticas de pacientes con hipertransaminasemia crónica, sin otra causa identificable de enfermedad hepática, especialmente en presencia de alguno

26 de los factores reconocidos como riego (obesidad, diabetes tipo II, hiperlipidemia). Hacen más probable el diagnóstico la ausencia de síntomas o que estos sean inespecíficos, la elevación predominante de ALT y la presencia de un hígado intensa y finamente hiperecogénico sin sombra acústica posterior (patrón brillante) en la ecografía abdominal. Aunque todos estos datos pueden sugerir el diagnóstico de NASH se requiere una biopsia para establecer el diagnóstico y determinara la gravedad y el pronóstico de la enfermedad. Para establecer el diagnóstico de NASH es necesario que se cumplan tres condiciones. (3) 1. Biopsia hepática con lesiones típicas: a. NASH en fase de esteatosis simple: depósito aislado de grasa en el citoplasma de los hepatocitos de predominio macrovesicular y centro lobulillar

27 b. NASH en fase de esteatohepatitis: esteatosis, degeneración hidrópica de los hepatocitos, cuerpos de Mallory, infiltrado de polimorfonucleares y grados variables de fibrosis. c. NASH en fase de cirrosis - esteatohepatitis: nódulos de regeneración rodeados de bandas de fibrosis, observándose nódulos, signos esteatohepatiticos, tales como cuerpos de Mallory e infiltrado de polimorfonucleares. Esteatosis hepática. 2. Ausencia de exposición al alcohol: este dato suele obtenerse mediante interrogatorio al paciente y familiar y utilizando los marcadores bioquímicos clásicamente reconocidos para el alcoholismo (volumen corpuscular medio de los hematíes, cociente TGO-TGP, gama - glutamil transpeptidasa)

28 3. Ausencia de otras causas de enfermedad hepática crónica: vírica, autoinmune, metabólica, endocrina TRATAMIENTO: En la actualidad no existen medidas farmacológicas específicas para el tratamiento del NASH; sin embargo dada su posible evolución progresiva hacia una cirrosis, es razonable controlar los factores etiológicos que se asocian con más frecuencia al NASH. Desafortunadamente, parece que estas medidas no son útiles en todos los pacientes. Además queda por establecer que actitud terapéutica debemos adoptar en los casos cada vez más frecuentes de NASH en los que no se identifica ninguna de las condiciones de riesgo tradicionalmente aceptadas en la literatura médica. 1. En la esteatosis hepática simple basta recomendar la reducción gradual de peso, si existe obesidad. El control de peso parece traducirse en una mejoría de la bioquímica hepática y de la esteatosis, aunque no se ha demostrado, efectos beneficiosos en la inflamación, ni en la fibrosis. O esta determinada la cuantificación exacta del grado de perdida de peso que se requiere para normalizar el perfil hepático, aunque si esta claro que debe evitarse reducciones rápidas, ya que movilizan grandes cantidades de

29 ácidos grasos, lo que empeoraría la esteatosis. Se considera un ritmo adecuado el perder 3-4 kg al mes. 2. Evitar el ayuno. Aumenta el flujo de ácidos grasos desde la periferia al hígado, deprime la síntesis de lipoproteínas y empeora el NASH. (9) 3. Tratamiento de la diabetes mellitus. Control de la glucosa con, dieta e insulina. (15-20) 4. Tratamiento del NASH asociado a fármacos. La única medida terapéutica ensayada ha sido suspender la administración del fármaco (9) 5. Tratamiento del NASH asociado a nutrición parenteral. Se debe reducir el aporte de glucosa, sustituyéndola por lípidos. La glucosa estimula la secreción de insulina y por tanto inhibe la oxidación de ácidos grasos, cuya concentración aumentaría en el hígado. 6. Tratamiento del NASH asociado a cirugía intestinal derivativa. La reconstrucción del tracto intestinal puede interrumpir el curso de las lesiones, pero esto no siempre ocurre. Se ha comprobado que el metronidazol puede prevenir la aparición de EH en algunos pacientes, al disminuir la absorción de toxinas secundarias al sobrecrecimiento bacteriano en el asa excluida. (9)

30 7. Finalmente cuando el NASH ha evolucionado a cirrosis con hipertensión portal e insuficiencia hepática esta indicado el transplante, se suele contraindicar para el transplante la utilización de un hígado con marcada esteatosis por la elevada incidencia de rechazo agudo del injerto. (21) NUEVAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO: 1. Ácido ursodesoxicolico (AUDC), se ha ensayado en el tratamiento del NASH basado en su acción citoprotectora sobre los hepatocitos, recientes estudios demuestran que el AUDC produce una clara mejora en la bioquímica e histología hepática. No obstante aún hacen falta estudios para evaluarlo. (9) 2. SAME (3-adenosil-L-metonina). Sustancia biológica sintetizada en el organismo, en particular el hepatocito, a partir de ATP y L- metonina. Diferentes, investigaciones han demostrado que es capaz de disminuir los depósitos intrahepáticos de lípidos. (9)

31 3. Colina. Los suplementos de colina se han utilizado como tratamiento del NASH asociada a nutrición parenteral por que parece que en estos casos existe un déficit de colina. (9) 4. Tocoferol. Un reciente estudio sugiere que el alfa-tocoferol podría mejorar el NASH posiblemente por la modulación de las citocinas. El alfa tocoferol es un antioxidante e inhibe la expresión intrahepática de TGF-B1 implicado en la fibrinogénesis, mejorando la bioquímica e histología hepáticas. 5. La Troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona han sido probadas en estudios no controlados en pacientes con NASH. Rosiglitazona y Pioglitazona han demostrado varios grados de mejoría en la sensibilidad frente a la insulina. Troglitazona dejó de utilizarse por su toxicidad potencial. (20-24) 6. Otra opción que aún se encuentra en estudio es la metformina que en varios pacientes ha demostrado mejoría en los valores de enzimas hepáticas, marcadores de sensibilidad a la insulina y aún en los resultados histológicos, sin embargo debido a que el número de pacientes ha sido escaso los resultados aún están en debate

32 7. La betaina es otro oxidante que previene la acumulación de grasa en el hepatocito, los estudios realizados. Aunque tienen el inconveniente de haber sido efectuados en grupos pequeños, demuestran mejoría en los niveles enzimáticos y la histología hepática, sin embargo aún se encuentra a la espera de la realización de estudios más amplios y controlados. Podríamos entonces concluir que el principal objetivo de estas medidas terapéuticas es la disminución de los depósitos intrahepáticos de grasa que constituyen la base patogénica del NASH, una enfermedad hepática de creciente diagnóstico y que puede progresar a la cirrosis

33 CAPITULO III OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL: Determinar la frecuencia de NASH en pacientes con Diabetes Mellitus, Dislipidemias e Hipertensión Arterial en el departamento de Clínica del hospital Vicente Corral Moscoso OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Establecer el diagnóstico de NASH en pacientes con Diabetes Mellitus. Establecer el diagnóstico de NASH en pacientes con Dislipidemias

34 Determinar la presencia de NASH en pacientes con Hipertensión Arterial Determinar la incidencia de NASH según edad, sexo y procedencia. CAPITULO IV METODOLOGÍA Tipo de estudio: Clínico descriptivo Área de estudio: Pacientes del departamento de Clínica del hospital Vicente Corral Moscoso. Cuenca. En el periodo de 17 marzo de 2003 hasta 31 de enero de Universo y muestra: El universo estuvo conformado por los pacientes que acudieron al departamento de Clínica del Hospital Vicente Corral Moscoso con diagnóstico previo de Diabetes Mellitus, Dislipidemia e Hipertensión Arterial

35 La muestra estuvo conformada por 114 pacientes, calculados en base a una prevalencia del 10% de la población general, con un nivel de asistencia a la consulta externa de 1000 personas por año con una precisión absoluta del 5%. Criterios de Inclusión: 1. Pacientes de ambos géneros. 2. Pacientes entre 20 y 70 años, o más. 3. Pacientes con diagnóstico establecido de Diabetes Mellitus, Dislipidemia e Hipertensión Arterial. Criterios de exclusión: 1. Pacientes con consumo crónico de alcohol. 2. Pacientes con otras causas de enfermedad hepática crónica. 3. Pacientes con hepatopatía tóxica y medicamentosa. 4. Ingesta crónica de medicamentos, excepto hipoglicemiantes, hipolipemiantes y antihipertensivos

36 MÉTODOS, TÉCNICAS E INSTRUMENTOS: Método: El método utilizado es el observacional directo. Técnica: se seleccionó los pacientes de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión, y se procedió a realizar una determinación de transaminasas y ecografía, lo cual nos permitió establecer el diagnóstico de NASH. Instrumentos: Formularios (ANEXO 1) Autorizaciones (ANEXO 2) VARIABLES: Variable dependiente: NASH Variable independiente: Diabetes Mellitus, Dislipidemia e Hipertensión Arterial. PLAN DE TABULACIÓN:

37 La tabulación y el análisis de las variables se realizaron mediante el programa estadístico EPI-INFO Las variables son presentadas con sus respectivos cuadros y gráficos. RESULTADOS CAPITULO V Del total de 114 pacientes participantes en el estudio, 17 llenaron los criterios diagnósticos de NASH. Entre ellos la distribución por diagnósticos previos fue la siguiente: Cuadro N 1 Distribución de 114 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, según diagnóstico previo y presencia de NASH. Cuenca, DIAGNOSTICO PREVIO DIABETES MELLITUS HTA DISLIPIDEMIA NASH TOTAL SI NO # % # % # % ,90 15,22 33, ,10 84,78 66, ,38 40,35 5,26 TOTAL 17 14, , P 0, , , Fuente: Formularios de recolección de datos

38 Elaborado por: Las autoras. En cada grupo de pacientes, se identifica a aquellos que reúnen criterios de NASH, resultando que la frecuencia de NASH entre los diabéticos alcanza 12,90%, de 62 pacientes diabéticos, que a su vez corresponden al 54,38% del total. Entre los hipertensos 15,22% de un total parcial de 46 que corresponde al 40,35% y finalmente entre los dislipidémicos 33,33% de un parcial de 6 que corresponde al 5,26 de 114 pacientes. Cuadro N 2 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según edad. Cuenca, EDAD FRECUENCIA % ,88 29,41 35,29 23,53 5,88 TOTAL ,00 Fuente: Formularios de recolección de datos. Elaborado por: Las autoras. En nuestro estudio se determina la ausencia de pacientes con NASH entre las edades que oscilan de años, el mayor porcentaje se observa en el intervalo comprendido entre los 50 y 79 años con un 88,23% que representa a 15 pacientes de los 17 casos

39 Cuadro N 3 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según sexo. Cuenca, SEXO FRECUENCIA % MASCULINO FEMENINO ,76 88,24 TOTAL ,00 Fuente: Formularios de recolección de datos. Elaborado por: Las autoras. Es clara la mayor frecuencia de mujeres frente a los varones, pues existen 15 pacientes de sexo femenino y tan solo 2 pacientes de sexo masculino con criterios para NASH. Lo cual equivale a una relación de 7,5:1-39 -

40 Cuadro N 4 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según procedencia. Cuenca, PROCEDENCIA FRECUENCIA % URBANA RURAL ,12 5,88 TOTAL ,00 Fuente: Formularios de recolección de datos. Elaborado por: Las autoras. En lo referente a la zona de procedencia de los pacientes, una importante mayoría se encuentran domiciliados en la zona urbana, 16 casos (94,12%) y solo 1 paciente (5,88%) proviene del sector rural, probablemente por la facilidad de acceso a los servicios de salud, más que como reflejo de una influencia de la zona de procedencia sobre la enfermedad

41 Cuadro N 5 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según índice de masa corporal. Cuenca, PESO SALUDABLE 25-29,9 SOBREPESO >30 OBESIDAD IMC FRECUENCIA % ,18 29,41 29,41 TOTAL ,00 Fuente: Formularios de recolección de datos. Elaborado por: Las autoras. El índice de masa corporal, es un indicador del peso saludable y permite reconocer la existencia de sobrepeso y obesidad. Entre los 17 casos de NASH, se encuentran 5 casos de sobrepeso con un índice de masa corporal entre y 5 casos de obesidad, es decir índice mayor a 30, en ambos casos el porcentaje equivale a 29,41%. En los restantes pacientes, 7 casos, (41,18%) se registro IMC adecuado. Cuadro N 6 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, con criterios para NASH, según diagnóstico previo e IMC

42 Cuenca, DIAGNOSTIC O PESO SALUDABLE 25-29,9 SOBREPESO # % # % # % >30 OBESIDAD TOTAL DM HTA DISLIPIDEMI A ,50 57,14 0, ,00 28,57 50, ,50 14,29 50, TOTAL 7 41, , ,41 17 Fuente: Formularios de recolección de datos. Elaborado por: Las autoras. De acuerdo al diagnóstico la distribución de IMC, mostró que entre los diabéticos el sobrepeso es de 25% y el de obesidad 37,5%, mientras que en los hipertensos el sobrepeso es de 28,57% y la obesidad 14,29%. Finalmente en los pacientes dislipidemicos la distribución fue la siguiente: 50% con sobrepeso y 50% de obesos. CAPITULO VI DISCUSIÓN La esteatosis hepática no alcohólica (NASH), se estableció en 1962 como un síndrome al que se asocian obesidad, diabetes y dislipidemia. Inicialmente esta entidad fue considerada un hallazgo patológico incidental. En la actualidad se sabe que hasta el 50% de los enfermos

43 pueden desarrollar fibrosis hepática. De ahí la importancia de establecer tempranamente el diagnóstico. Basados en el conocimiento de la asociación entre NASH, Diabetes y Dislipidemias, se incluye en la muestra, la Hipertensión arterial que es una entidad que con frecuencia se asocia a las anteriores, con la intención de establecer si de forma aislada puede relacionarse con NASH se escogieron hipertensos puros para incluirlos en el estudio. En total 114 pacientes participaron en el estudio. De ellos 17 reúnen criterios para el diagnóstico de NASH, lo que equivale al 14,9%. La distribución de acuerdo con el diagnóstico previo es la siguiente: diabéticos 54,38%, hipertensos 40,35% y dislipidémicos 5,26%. Es difícil separar los efectos hepáticos de la diabetes, de otra condición con la que frecuentemente se acompañan, la obesidad. Pero esta claro que hay una relación entre la presencia de diabetes mellitus y la enfermedad hepática, la misma que parece derivarse del fenómeno de resistencia a la insulina

44 La Diabetes Mellitus, generalmente tipo II, es la segunda entidad, en términos de frecuencia asociada con NASH, precedida solo por la Obesidad, encontrándose hasta en 75% de los pacientes. En nuestra muestra, del total de 62 pacientes diabéticos, 8 (12,9%) presentaron NASH. La Dislipidemia, ya sea trigliceridemia, hipercolesterolemia o ambas, se asocian con frecuencia a NASH, y se han comunicado cifras muy variables, que oscilan entre el 20-81% (2). Hemos encontrado en nuestro estudio que el 33,33% de los dislipidémicos tienen NASH. Entre los hipertensos puros, una patología que no se ha relacionado clásicamente con NASH, se encuentra una frecuencia que alcanza el 15,22%, lo que concuerda con los conocimientos actuales sobre la enfermedad, cuya etiología y mecanismo no son aún bien conocidos. Es más, hasta en el 46% de los casos no se identifica ningún factor predisponente conocido y nuestros resultados abren la posibilidad de investigar otras entidades, aún no reconocidos como factores de riesgo para NASH. Con ninguna de las entidades propuestas se puede establecer una asociación estadísticamente significativa para NASH en nuestro estudio

45 Aunque NASH ha sido reportada incluso entre adolescentes (5), la mayoría de los casos en estudios previos ocurrieron entre la quinta y la sexta década de vida (3-16). Nuestros resultados se relacionan muy bien con estos datos, los pacientes de años corresponden al 29,41% y los de años al 35,29% del total de pacientes con diagnóstico de NASH. Los casos ocurren más frecuentemente en mujeres (65-83%) (3-16). No es claro si el efecto hormonal o la alta prevalencia de obesidad en mujeres hace a NASH, más prevalente. Hemos hallado que en nuestros pacientes 88,24% de los casos de NASH ocurre en el sexo femenino. Al establecer la zona de procedencia del paciente, el 94,12% pertenecen al área urbana. No encontramos sin embargo otros estudios que hayan considerado en sus análisis esta variable, de forma que no podemos establecer comparaciones. Es presumible que los resultados se originen por la ubicación del centro en el que se realiza el estudio, el mismo que se encuentra en un área urbana y aunque su área de influencia es muy amplia, no deja de ser más accesible para los pobladores de las zonas cercanas. Ha tomado un cierto tiempo determinar que la obesidad por sí misma ejerce con frecuencia un efecto perceptiblemente deletérea sobre

46 el hígado, incluso cuando otras variables concurrentes con frecuencia, y que pueden generar confusión, tales como alcoholismo, diabetes o hiperlipidemia están excluidas. El predominio de NASH en obesidad es difícil de reconocer, pero parece que tiende a relacionarse con el grado de obesidad (3). En este sentido, diferentes estudios epidemiológicos retrospectivos han observado signos histológicos de NASH hasta en el 60-90% de la población obesa analizada (2). El presente estudio encuentra que en relación al índice de masa corporal, el mayor porcentaje 41,18% (7 casos) corresponden a los de peso saludable, 29,41% (5 pacientes) presentaban sobrepeso y un porcentaje igual obesidad, siendo más frecuentes las alteraciones del IMC entre los diabéticos y los dislipidemicos, lo cual es importante, pues se conoce que la coincidencia de más de un factor de riego parece tener un efecto acumulativo que aumenta la predisposición y la gravedad de NASH (3)

47 CAPITULO VII CONCLUSIONES La esteatohepatitis no alcohólica es una entidad frecuente dentro de un grupo importante de pacientes: diabéticos, hipertensos y dislipidemicos, aunque en el caso de los diabéticos en porcentajes menores a los reportados en otras series. En lo relativo a la edad, la enfermedad es más frecuente después de los 50 años. Predomina el sexo femenino (88,24%) con un índice respecto al masculino de 7,5 casos en mujeres por cada caso encontrado en un varón. Un gran número de casos de NASH se encuentra entre pacientes provenientes del área urbana (94,12%) Las alteraciones del índice de masa corporal (IMC) entre los casos de NASH, se suceden en 10 casos, 5 (29,41%) con sobrepeso y 5 (29,41%) con obesidad. Encontrándose con más frecuencia entre los pacientes con diabetes

48 NASH es una entidad en la que pueden coexistir factores de riesgo, incrementando la posibilidad de padecerla

49 CAPITULO VIII RECOMENDACIONES Difundir el conocimiento sobre NASH, recalcando que no se trata de una entidad infrecuente, sino más bien sub-diagnosticada. Identificar a los pacientes portadores de factores de riesgo conocidos para NASH. Establecer protocolos de manejo para estos pacientes con la intención de mejorar el diagnóstico y el pronóstico de NASH. Promover la investigación de NASH en un número mayor de casos y con la realización de estudios histológicos con la intención de conocer más ampliamente la etiología, asociaciones a otras entidades, evolución y pronóstico en nuestro medio. Insistir en la potencial gravedad de NASH, con la finalidad de fomentar su búsqueda y tratamiento al menos entre los grupos más vulnerables

50 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFÍCAS: 1. Cohenl, H. Etiología y diagnóstico de la esteatosis hepática h00 2. Vilar, Jose. Esteatohepatitis no alcohólica h00 3. Castellano, G. esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica h00 4. Marriot, E. et. al. Detección de mutaciones del gen de Hemocromatosis en pacientes ecuatorianos con esteatohepatitis no alcohólica. Instituto de Investigaciones de la Universidad de Guayaquil. Ecuador Monton, N. et. al. Non alcoholic-steatohepatitis in children and adolescents. MJA 2000, 173: Konturek, Pc. et. al. Expression of hepatocyte growth factor, transforming growl factor alpha, apoptosis related proteins Bax and Bcl-2 and gostin in human. Aliment pharmacol ther 2001, jul; 15 (7): Brent, A. A resistance movement in NASH. East.elseiver.com/ajs/issues/9610/ajg/4571.edi.htm H00 8. Reid, A. Non alcoholic steatohepatitis. Gastroenterology sept. 121(3): Garcia Monzon. Esteatohepatitis no alcohólica. Gastroenterología. Hepatología. 2001; 24: DOYCP. Hepatic steatosis innocent bystander or guilty party? Hepatology 1998: 27: Cope, K. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis. Gastroenterology. 2000; 119:

51 12. Nehra, V. Nutritional and metabolic considerations in the etiology of nonalcoholic steatohepatitis. ncbi.rlm.nih.gov h Fargion, S. et. al. hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabolic alterations identify patients at risk for non alcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol aug, 96 (8): Agarwol, S. et. al. Clinical, biochemical and histological profile of non-alcoholic steatohepatitis. Indian. Gastroenterol September- October; 20 (5): Marchesini, G. Asociacion de estestosis hepatica no alcohólica con resistencia insulínica. www. Bago.com/Gastro.red/Gastro55web.25p h Torreblanca Nava, J. Esteatohepatitis no alcohólica h Ytah, S. Yaugel T. et. al. Comparison between non-alcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am. J. Gastroenterology 1987: 82; Marchesini, G: Non-alcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome diabetes. 50: Struben, VM. Non- alcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrosis within Kindreds. Am. J. Med 2000; 108: Caldwell, SH et. al. apilat study of a thiazolidinedione, troglitazone in non-alcoholic steatohepatitis. Am J. Gastroenterol February, 96 (2): Cheng, YF et. al. Assessment of donor fathy livers for liver transplantation. Transplantation May 15; 71 (9): Hasegawa, T. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha tocopherol in patients with non alcoholic esteatohepatitis: a pilot study. Ncbi.nlm.nlhg/query h

52 23. Lavine, J. Vitamin E, treatment of non-alcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J pediatric 2000, jun; 136 (6): Marchesini, G. Asociación de esteatosis hepática no alcohólica con resistencia insulínica. American Journal of Medicine. 107: November

53 BIBLIOGRAFÍA Agarwol, S. et. al. Clinical, biochemical and histological profile of non-alcoholic steatohepatitis. Indian. Gastroenterol September- October; 20 (5): Brent, A. A resistance movement in NASH. East.elseiver.com/ajs/issues/9610/ajg/4571.edi.htm H00 Castellano, G. esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica h00 Caldwell, SH et. al. apilat study of a thiazolidinedione, troglitazone in non-alcoholic steatohepatitis. Am J. Gastroenterol February, 96 (2): Cheng, YF et. al. Assessment of donor fathy livers for liver transplantation. Transplantation May 15; 71 (9): Cohenl, H. Etiología y diagnóstico de la esteatosis hepática h00 Cope, K. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis. Gastroenterology. 2000; 119: DOYCP. Hepatic steatosis innocent bystander or guilty party? Hepatology 1998: 27: Fargion, S. et. al. hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabolic alterations identify patients at risk for non alcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol aug, 96 (8): Garcia Monzon. Esteatohepatitis no alcohólica. Gastroenterología. Hepatología. 2001; 24: Hasegawa, T. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha tocopherol in patients with non alcoholic

54 esteatohepatitis: a pilot study. Ncbi.nlm.nlhg/query h00 Konturek, Pc. et. al. Expression of hepatocyte growth factor, transforming growl factor alpha, apoptosis related proteins Bax and Bcl-2 and gostin in human. Aliment pharmacol ther 2001, jul; 15 (7): Lavine, J. Vitamin E, treatment of non-alcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J pediatric 2000, jun; 136 (6): Marriot, E. et. al. Detección de mutaciones del gen de Hemocromatosis en pacientes ecuatorianos con esteatohepatitis no alcohólica. Instituto de Investigaciones de la Universidad de Guayaquil. Ecuador Marchesini, G. Asociacion de estestosis hepatica no alcohólica con resistencia insulínica. www. Bago.com/Gastro.red/Gastro55web.25p h00 Marchesini, G: Non-alcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome diabetes. 50: Marchesini, G. Asociación de esteatosis hepática no alcohólica con resistencia insulínica. American Journal of Medicine. 107: November Monton, N. et. al. Non alcoholic-steatohepatitis in children and adolescents. MJA 2000, 173: Nehra, V. Nutritional and metabolic considerations in the etiology of nonalcoholic steatohepatitis. ncbi.rlm.nih.gov h00 Reid, A. Non alcoholic steatohepatitis. Gastroenterology sept. 121(3): Struben, VM. Non- alcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrosis within Kindreds. Am. J. Med 2000; 108:

55 Torreblanca Nava, J. Esteatohepatitis no alcohólica h00 Vilar, Jose. Esteatohepatitis no alcohólica h00 Ytah, S. Yaugel T. et. al. Comparison between non-alcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am. J. Gastroenterology 1987: 82;

56 ANEXOS ANEXO N 1 FORMULARIO

57 NOMBRE: EDAD: NUMERO DE HISTORIA CLÍNICA: SEXO: PROCEDENCIA: PESO: TALLA: DIAGNOSTICO PREVIO: 1. VALOR DE TGO: > 45 unidades <45 unidades 2. VALOR DE TGP: > 45 unidades < 45 unidades 3. VALOR DE COLESTEROL: > 250 mg/dl < 250 mg/dl 4. VALOR DE TRIGLICÉRIDOS: > 200 mg/dl < 200 mg/dl 5. VALORES DE GLUCOSA: > 126 mg/dl < 126 mg/dl 6. VALORES DE TENSIÓN ARTERIAL: RESULTADO DE ECOGRAFÍA: ESTEATOSIS HEPÁTICA: SI NO Dr.... RESPONSABLE:... ANEXO N

58 AUTORIZACIÓN Cuenca,... Previo conocimiento informado Yo,...autorizo que mis datos, resultados y los procedimientos que se realicen sean incluidos como parte de el estudio titulado: Frecuencia De Esteatohepatitis No Alcohólica En Pacientes Con Diabetes Mellitus, Dislipidemias E Hipertensión Arterial En El Departamento De Clínica Del Hospital Regional Vicente Corral Moscoso, Cuenca, En El Periodo De Marzo De 2003 Hasta Enero De Firma CI#... ANEXO N 3 Grafico N 1 Distribución de 114 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, según diagnóstico previo y presencia de NASH. Cuenca,

59 PORCENTAJE UNIVERSIDAD DE CUENCA DIABETES MELLITUS HTA DIAGNOSTICO DISLIPIDEMIA Fuente: Cuadro N 1. Elaborado por: Las autoras. Grafico N 2 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según edad. Cuenca,

60 PORCENTAJE UNIVERSIDAD DE CUENCA EDAD Fuente: Cuadro N 2. Elaborado por: Las autoras. Grafico N 3 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según sexo. Cuenca,

61 PORCENTAJE UNIVERSIDAD DE CUENCA MASCULINO SEXO FEMENINO Fuente: Cuadro N 3 Elaborado por: Las autoras. Grafico N 4 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según procedencia. Cuenca,

62 PORCENTAJE UNIVERSIDAD DE CUENCA URBANA PROCEDENCIA RURAL Fuente: Cuadro N 4 Elaborado por: Las autoras. Grafico N 5 Distribución de 17 pacientes del departamento de Clínica del HVCM, que cumplen criterios para diagnóstico de NASH, según índice de masa corporal. Cuenca,