Consenso Nacional de Leucemia Aguda

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1 Consenso Nacional de Leucemia Aguda COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese. Coordinadores: Dras. Lilián Díaz y Laura Topolansky Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina ELABORACIÓN PRE CONSENSO Dra. Lilian Díaz. Prof. Agda. de Clínica Hematológica. Dra. Laura Topolansky. Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Daniel Pieri. Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dra. Virginia Costa. Prof. Adj. Medicina, Ex Asistente de Clínica Hematológica. Dr. Pablo Muxi. Prof. Agdo. de Clínica Hematológica. Dra. Cristina Touriño. Hematóloga Prof. Adj. del Dpto. Básico de Medicina. Dra. Susana Perdomo. Jefe. Serv. Hemoterapia IMPASA. Dr. Agustín Dabezies. Ex Prof. Adj. de la Clínica Hematológica. Dra. Cecilia Canesa. Asistente Laboratorio de Patología Clínica. Dra. Patricia Kollar. Serv Hemat. Hospital Maciel, Ex Asistente de la Clínica Hematológica. Dra. Silvia Pierri. Prof. Adj. de la Clínica Hematológica. Dra. Martha Nese. Prof. de Clínica Hematológica LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA (LMA) INTRODUCCIÓN La leucemia mieloblástica aguda (LMA), es una hemopatía clonal caracterizada por una alteración en la proliferación y diferenciación de los mieloblastos. (1) La división en subtipos de las LMA se realiza desde el punto de vista citomorfológico y citoquímico con la clasificación FAB. (2) La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incorpora e interrelaciona morfología, citogenética, genética molecular y marcadores inmunológicos en un intento por construir una clasificación aplicable universalmente y válida para el pronóstico. (3)

2 Una de las diferencias de las clasificaciones de la OMS y FAB es el porcentaje de blastos requeridos para el diagnóstico de LMA, la OMS considera necesario > 20% en sangre o médula ósea. Se eliminó la «anemia refractaria con exceso de blastos en transformación» (AREB t) de la clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD), definida por 20% a 29% de blastos en médula ósea. Se incluye la AREB t en la categoría de LMA con «displasia multilinaje» o «derivada de SMD». (4 7) Varios estudios indican que el patrón de supervivencia para los casos con 20% a 29% de blastos es similar a los casos con 30% o más blastos en la médula ósea. (8) La evolución del sistema de clasificación en la LMA desde la basada en la morfología a la basada en la citogenética/molecular, refleja el reconocimiento de la importancia de los subtipos biológicos específicos. (9) PRONÓSTICO DE LA LMA La citogenética es uno de los factores pronósticos más importantes en la LMA. El 55% a 60% de las LMA de novo presenta alteraciones citogenéticas. Se han determinado tres grupos de riesgo de acuerdo a los hallazgos previo a la poliquimioterapia (PQT) (9 12) Grupo de riesgo favorable: Este grupo tiene una posibilidad de recaída estimada en 25% y una posibilidad de sobrevida global (SG) a 4 años del 70%. Las aberraciones de este grupo son: t(8;21)(q22;q22); inv16(p13q22); t(16;16)(p13;q22); t(15;17)(q22;q12 21). Grupo de riesgo intermedio: con riesgo de recaída del 50% y de SG a 4 años de 40 50%. Las aberraciones en este grupo son: Y, +8; +11, +13, +21, del 9(q), del 11(q), del 20(q), t(9;11)(p22;q23), cariotipo normal. Grupo de alto riesgo: el riesgo de recaída en este grupo es del 70% y la SG a 4 años inferior al 20%. Las aberraciones determinantes son: 5, 7, inv (3)(q21;q26), t(3;3)(q21;q26) del 5(q), t(6;9)(p23;q34), t(6;11)(q27;q23), t(11;19)(q23;p13.1), t(9;22); o anomalías del cromosoma 11q23 cariotipos complejos (3 o más anomalías que no sean inv (16), t1(6;16), t(8; 21), t(15;17), y t(9;11). A la citogenética se agrega últimamente la presencia o no de aberraciones moleculares, la mutación p53, la duplicación de MLL, la mutación de c kit, la sobre expresión bcl 2 y la mutación del gen FLT3 entre otras; estos serán nuevos aportes pronósticos que incidirán en las decisiones de tratamiento. Otros factores pronósticos adversos son el compromiso del sistema nervioso central, la infección al diagnóstico, las formas hiperleucocitarias (> 100,000/mm 3 ), las LMA secundarias y los SMD previos. Las leucemias que expresan el antígeno CD34 de células progenitoras o la glicoproteína P producto del gen de la multiresistencia a las drogas (MDR1), tienen peor sobrevida. 13 CLASIFICACIÓN DE LA OMS 1. LMA con anomalías genéticas. LMA con t(8;21)(q22;q22);(lma/eto). LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16) (p13q22); (CBFb/MYH11). Leucemia promielocitica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (PML/RARa) y variantes). LMA con anomalías en 11q23 (LLM) 2. LMA con displasia multilinaje.

3 3. LMA y SMD, relacionados con el tratamiento. LMA y SMD relacionados con fármacos alquilantes. LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II. 4. LMA sin otra especificación. LMA minimamente diferenciada (FAB MO). LMA sin maduración (FAB M1). LMA con maduración (FAB M2). Leucemia mielomonocitica aguda (FAB M4). Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocitica aguda FAB M5a y M5b). Leucemia eritroide aguda (FAB M6a y M6b). Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7). LMA/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down. Leucemia basofílica aguda. Panmielosis aguda con mielofibrosis. Sarcoma mieloide. Leucemias agudas de linaje ambiguo. 1. LMA CON ANOMALÍAS GENÉTICAS CARACTERÍSTICAS LMA con t(8;21)(q22;q22); (AML/ETO) La LMA con t(8;21)(q22;q22) es una de las aberraciones genéticas más comunes y representa un 5% a 12% de los casos. La LMA, M2 es el tipo morfológico más común que se correlaciona con la t(8;21), involucra al gen LMA1 y el gen ETO 10,12 dando lugar al transcripto de fusión AML1/ETO. Suele relacionarse con buena respuesta a la quimioterapia y elevada tasa de remisión completa con supervivencia a largo plazo cuando se administra tratamiento con alta dosis de citarabina en la fase de consolidación. LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22);(cbfβ/myh11) Un 10% a 12% de casos de LMA, presentan inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), fundamentalmente en pacientes jóvenes. La mayoría se han identificado como M4 FAB variante eosinofílica. Tanto la inv(16)(p13q22) como la t(16;16)(p13;q22) producen la fusión del gen del factor β (CBFβ) de transcripción en el 16q22 al gen de la cadena pesada de la miosina del músculo liso (MYH11) en el 16p13, con lo cual se origina el gen de fusión CBFβ/MYH 11. La hibridación in situ fluorescente (FISH) y los métodos de RT PCR podrían ser necesarios para documentar este gen. Los pacientes logran tasas más altas de remisión completa cuando el tratamiento comprende altas dosis de citarabina en la fase de consolidación. Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (PML/RARα) (FAB M3) La leucemia promielocítica aguda (LPA) con t(15;17)(q22;q12)] comprende 5% a 8% de las LMA, predomina en adultos y se asocia frecuentemente con coagulación intravascular diseminada (CID). Tiene dos tipos morfológicos, la forma hipergranular y la hipogranular. En la hipogranular, el recuento leucocitario es muy alto con un tiempo de duplicación rápido. En la LPA, el gen alfa receptor del ácido retinoico (RARα) en 17q12 se fusiona con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen de la leucemia promielocítica o PML) que da como resultado un transcripto de fusión PML/RARα. En el 1% de los casos de LPA se detectan aberraciones cromosómicas en las cuales el gen RARα está fusionado con otros genes t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q32;q12) y t(11;17)(q13;q21). La LPA es específicamente sensible al tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), que actúa como fármaco diferenciador.

4 La combinación de ATRA con quimioterapia permite alcanzar altas tasas de remisiones completas. LMA con anomalías en el 11q23 (MLL) Se observa en 5% a 6% de los casos, se relaciona, en general, con características monocíticas. Es más común en los niños, las anomalías del 11q23 se ven en lactantes y leucemias secundarias al tratamiento, fundamentalmente con inhibidores de la ADN topoisomerasa. Las anomalías en el 11q23 suelen relacionarse con FAB M4, M5a y M5b, y ocasionalmente con FAB M2 y M1. El gen MLL en el 11q23, un regulador del desarrollo, participa en desplazamientos con aproximadamente 22 pares de cromosomas diferentes. Otros genes además de MLL están involucrados con las anomalías del 11q23. Podría utilizarse FISH para detectar anomalías genéticas que involucran al MLL. Se ha observado que los pacientes con t(11;19)(q23;p13.1) tienen pronóstico desfavorable. 2. LMA CON DISPLASIAS MULTILINAJE Está caracterizada por la presencia de displasia en dos o más líneas celulares mieloides, que en general incluye megacariocitos. La displasia debe estar presente en 50% de las células de al menos dos linajes y en una muestra de médula ósea antes del tratamiento. Puede aparecer de novo o después de un SMD o mieloproliferativo. Afecta principalmente a los pacientes de edad avanzada. Las anomalías cromosómicas observadas son similares a las de los SMD y predominan en los cromosomas 5 y 7. La expectativa de remisión completa esta descendida. 3. LMA Y SMD RELACIONADOS CON LA TERAPIA Comprende la LMA y los SMD secundarios a la quimioterapia y radioterapia. Los SMD secundarios se incluyen debido a sus estrechos vínculos clinicopatológicos con la LMA derivada de la terapia. LMA y SMD relacionados con fármacos alquilantes Ocurren cinco a seis años después de la exposición al fármaco mutagénico. El riesgo de aparición depende de la dosis acumulativa del fármaco y de la edad del paciente. En más de 90% de los casos, se han observado anomalías citogenéticas que involucran los cromosomas 5, 7 y anomalías cromosómicas complejas. Suelen ser refractarias al tratamiento y la supervivencia mediana es de aproximadamente 7 a 8 meses. LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II Se manifiesta en pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II (epipodofilotoxinas, etopósido y tenipósido y las antraciclinas, doxorrubicina y 4 epi doxorrubicina) El período de latencia promedio, es de aproximadamente dos años. La mayoría de los casos se clasifican como leucemia monoblástica o mielomonocítica aguda. Al igual que con las LA y los SMD relacionados con fármacos alquilantes y radiación, las anomalías citogenéticas suelen ser complejas. El hallazgo citogenético predominante involucra al cromosoma 11q23 y al gen MLL. 4. LMA SIN OTRA ESPECIFICACIÓN La clasificación dentro de esta categoría se basa en las características morfológicas, citoquímicas y de maduración de las células leucémicas. LMA, mínimamente diferenciada (FAB M0) Esta LA no muestra indicios de diferenciación mieloide por morfología y citoquímica en el microscopio óptico, comprenden el 5% de los casos. La naturaleza mieloide de

5 los blastos se pone de manifiesto por la determinación del fenotipo inmune y estudios ultraestructurales. Las células blásticas expresan uno o más antígenos panmieloides (CD13, CD33 y CD117) con negatividad para los antígenos linfoides restringidos B y T. La mayoría de los casos expresan antígenos primitivos de asociación hematopoyética (CD34, CD38 y HLA DR). Si bien no se han encontrado anomalías cromosómicas específicas, se han observado mutaciones del gen AML1 y del FLT3, en aproximadamente 25% de los casos, esta última se ha relacionado con supervivencia corta. LMA sin maduración (FAB M1) Se caracteriza por un alto porcentaje de blastos en la médula ósea con escasos indicios de maduración y comprende 10% de los casos de LMA. La mayoría de los pacientes son adultos. La determinación del fenotipo revela blastos que expresan al menos dos antígenos mielomonocíticos (CD13, CD33, CD117) y MPO. El CD34 suele ser positivo. Si bien no se ha identificado ninguna anomalía cromosómica específica, la mutación del gen FLT3 se ha relacionado con leucocitosis elevada, un alto porcentaje de células blásticas en la médula ósea y pronóstico desfavorable. LMA con maduración (FAB M2) La LMA con maduración está caracterizada por 20% de mieloblastos en sangre o médula ósea, mas de 10% de granulocitos en diferentes etapas de maduración y < 20% de monocitos. Representa 30% a 45% de los casos de LMA. Si bien aparece en todos los grupos de edades, 20% de los pacientes tienen < 25 años y 40% 60 años. Los blastos suelen expresar uno o más antígenos de asociación mieloides (CD13, CD33 y CD15). Un tercio de los casos se relacionan con la t(8;21)(q22:q22), el pronóstico en estos casos es favorable. Se ha observado que el pronóstico es malo para los casos con t(6;9)(q23:q34). Leucemia mielomonocítica aguda (FAB M4) La leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) comprende 15% a 25% de LMA. Se manifiesta comúnmente en individuos de mayor edad. Presenta marcadores de diferenciación monocítica (CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64 y CD36) y lisozima. La mayoría de los casos de LMMA presentan anomalías citogenéticas no específicas. Algunos casos tienen una anomalía genética en 11q23. Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (FAB M5a y M5b) En la leucemia monoblástica aguda y la monocítica 80% de las células leucémicas tienen un linaje monocítico. En la primera, la mayoría son monoblastos se ve en el 5% a 8% de LAM, es mas frecuente en jóvenes, en la segunda son promonocitos comprende 3% a 6% de casos y es más común en adultos. Se presenta con hemorragias, tumores extramedulares, infiltración cutánea, gingival y compromiso del sistema nervioso central. Presentan expresión de los antígenos mieloides CD13, CD33, CD117, CD14 (+), CD4, CD36, CD 11b, CD11c, CD64 y CD68. Un 30% de casos de leucemia monoblástica y 12% de leucemia monocítica aguda se relacionan con anomalías del 11q23 que involucran al gen MLL Cerca del 30% de los casos de leucemia monocítica y 7% en la leucemia monoblástica aguda presentan la mutación del FLT3. La t(8;16) (p11;p13) relacionada con la leucemia monocítica aguda, con hemofagocitosis y mala respuesta a la quimioterapia, fusiona el gen MOZ (8p11) con el gen CBP (16p13). Leucemias eritroides agudas (FAB M6a y M6b)

6 Los dos subtipos de las leucemias eritroides agudas, la eritroleucemia y la leucemia eritroide pura, se caracterizan por una población eritroide predominante y en el caso de la eritroleucemia, por la presencia de un componente mieloide significativo. La eritroleucemia (M6a) predomina en los adultos, representa el 5% a 6% de las LMA. La leucemia eritroide pura (M6b) es infrecuente y puede presentarse en todas las edades. La eritroleucemia se presenta de novo o evoluciona de un SMD. La determinación del fenotipo inmune en la eritroleucemia revela eritroblastos que reaccionan con anticuerpos a la glicoforina A y hemoglobina A y mieloblastos que expresan una variedad de antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117, c kit y MPO). En la leucemia eritroide aguda la expresión de glicoforina A y hemoglobina A se observa en las formas diferenciadas. El diagnóstico diferencial en la eritroleucemia es con la AREB y la LMA con displasia multilinaje Si los precursores eritroides son 50% y el componente blástico, no eritroide, es 20%, el diagnóstico es eritroleucemia, mientras que si el componente blástico no eritroide es menor a 20% se diagnostica AREB. El diagnóstico diferencial para la leucemia eritroide pura comprende anemia megaloblástica por deficiencia de B12 o de folato. No se describen anomalías cromosómicas específicas, son comunes los cariotipos complejos con anomalías estructurales múltiples. Los cromosomas 5 y 7 están afectados con frecuencia y se correlacionan con períodos de supervivencia breves. Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7) La leucemia megacarioblástica, con 50% o más de blastos de linaje megacariocítico, se manifiesta en todas las edades y comprende 3% a 5% de las LMA. Se caracteriza por citopenias, cambios displásicos en los neutrófilos y las plaquetas, organomegalia inusual, excepto en los niños con t(1;22). Las lesiones líticas son frecuentes en niños. Se relaciona con tumores de células germinales mediastínicas en los varones jóvenes. Expresan glicoproteínas plaquetarias: CD41 (glicoproteína IIb/IIIa) y CD61 (glicoproteína IIIa). Los marcadores mieloides CD13 y CD33 pueden ser positivos, CD36 es típicamente positivo. Los blastos son negativos para el anticuerpo anti MPO y otros marcadores de la diferenciación mieloide. En las biopsias de la médula ósea, los megacariocitos y los megacarioblastos pueden reaccionar positivamente a anticuerpos para el factor VIII. No se observan anomalías cromosómicas únicas en los adultos. En los niños, especialmente en los lactantes, se le relaciona con t(1:22)(p13;q13). 62 El pronóstico para este tipo de leucemia aguda es desfavorable. Leucemia mieloide aguda/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down Las personas con síndrome de Down (trisomía 21) tienen una predisposición a la leucemia aguda, principalmente mieloide, de tipo megacarioblástico. En los casos en que la leucemia entra en remisión espontánea, el proceso se conoce como trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. Las características clínicas comprenden presentación en el período neonatal (10% de los recién nacidos con síndrome de Down), leucocitosis marcada, porcentaje de blastos en la sangre mayor a 30% a 50% y compromiso extramedular. El fenotipo inmune es similar a los de otros casos de leucemia megacarioblástica aguda infantil. Además de la trisomía 21, algunos casos presentan otras anomalías clonales, en especial trisomía 8. La remisión espontánea ocurre dentro de uno a tres meses en los casos transitorios. La recidiva seguida por una segunda remisión espontánea o enfermedad persistente es posible. El resultado del tratamiento en los pacientes pediátricos con síndrome de

7 Down y enfermedad persistente podría ser mejor que el de los pacientes pediátricos con leucemia aguda sin la trisomía 21. Leucemia basofílica aguda La leucemia basofílica aguda, es relativamente inusual, representado menos del 1% de los casos de LMA. Puede manifestarse con compromiso cutáneo, organomegalia, lesiones líticas óseas ocasionales y síntomas secundarios a la hiperhistaminemia. Los blastos expresan los marcadores mieloides CD13 y CD33, los marcadores hematopoyéticos tempranos CD34 y HLA DR de clase II. No se ha identificado anomalía cromosómica sistemática. Panmielosis aguda con mielofibrosis La panmielosis aguda con mielofibrosis es una proliferación aguda relacionada con la fibrosis de la médula ósea, es muy inusual y se puede presentar en todas las edades. Ocurre de novo o después del tratamiento con fármacos alquilantes o con radiación. Los blastos expresan uno o más antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33,CD117 y MPO). Algunas células expresan antígenos eritroides o megacariocíticos. El principal diagnóstico diferencial comprende leucemia megacarioblástica aguda, leucemias agudas con fibrosis, tumor metastásico con una reacción plasmocelular y mielofibrosis idiopática crónica. No presenta anomalías cromosómicas específicas, responde mal a la quimioterapia y tiene una supervivencia breve. Sarcoma mieloide El sarcoma mieloide, sarcoma granulocítico o cloroma, es una masa tumoral de mieloblastos o células mieloides inmaduras, en un sitio extramedular; se ve en 2% a 8% de los pacientes con LMA. Afecta estructuras óseas subperiósticas, ganglios linfáticos, piel, mediastino, intestino delgado y el espacio epidural; se manifesta de novo o concomitante con la LMA o un trastorno mieloproliferativo. La determinación del fenotipo inmune con anticuerpos a la MPO, las lisozimas y el cloroacetato es esencial en el diagnóstico. Los mieloblastos en los sarcomas granulocíticos expresan antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Los monoblastos en los sarcomas monoblásticos expresan los antígenos de la leucemia monoblástica aguda (CD14, CD116 y CD11c) y por lo general, reaccionan con anticuerpos a la lisozima y al CD68. No hay descritas anomalías cromosómicas únicas. La presencia del sarcoma mieloide en los pacientes con LMA con t(8;21) se relaciona con una tasa de remisión completa más baja y de menor duración. Los sarcomas mieloides en los SMD o síndromes mieloproliferativos (SMP) equivalen una transformación blástica. Si bien la presentación inicial del cloroma parece ser aislada, es una manifestación parcial de una enfermedad sistémica y debe tratarse con quimioterapia intensiva. Leucemias agudas de linaje ambiguo Las leucemias agudas de linaje ambiguo, fenotipo mixto,o híbridas son tipos de LA en los cuales las características morfológicas, citoquímicas e inmunofenotípicas de la población blástica no permiten la clasificación en las categorías mieloide o linfoide. Presentan características morfológicas o inmunofenotípicas de células mieloides y linfoides o linajes B y T, leucemia bilinear aguda y leucemia bifenotípica aguda. Estas leucemias representan < 4% de las LA y puede presentarse en todas las edades, pero son más frecuentes en los adultos. Un alto porcentaje de

8 leucemias bilineares y bifenotípicas tiene anomalías citogénicas. Un tercio de los casos tienen el cromosoma Philadelphia y algunos se relacionan con t(4;11)(q21;q23) u otras anomalías del 11q23. El pronóstico es desfavorable, especialmente en los adultos; la presencia de t(4;11) o del cromosoma Philadelphia es indicadora de pronóstico desfavorable. EXÁMENES I. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS 1. Hemograma con lámina periférica. 2. Mielograma con estudio citogenético. Se puede realizar en SP (si tiene más de 5000 blastos). 3. Inmunofenotipo por citometría de flujo en MO y/o SP. Citoquímica (mieloperoxidasa, estearasas) si no fuera posible el inmunofenotipo. El inmunofenotipo por citometría de flujo, contribuye a la tipificación diagnóstica, clasificación, evaluación de la respuesta al tratamiento y a la detección de EMR Muestra: aspirado medular (no más de 2 cc, colocados en un tubo con EDTA) o sangre periférica en tubo con EDTA (tubo de hemograma). Panel de anticuerpos monoclonales (AcMO): recomendado por el 2º Consenso Latinoamericano para inmunotipificación por citometría de flujo en enfermedades hematológicas malignas, Mayo/2005, México. Se recomienda que los laboratorios que realizan fenotipos en LA sean capaces de reconocer y clasificar:1) LAL T, 2) LAL B, 3) LMA y 4) LA bifenotípicas, utilizando para las distintas patologías paneles mínimos que se describen a continuación: * LAL T: Linaje CD2, CD7, CD3 Maduración Subclasific ación TdT, CD34, CD45 Sin relevancia clínica. LAL B: Linaje CD19, CD79a intracit Maduraci ón HLADR, TdT, CD45, CD34 Subclasif icación CD10, Ig superfici e cadena µ intracit. Opcion ales CD20 CD38 LMA: Linaje Maduraci ón Subclasi ficación Opciona les

9 MPO HLA DR, intracit, CD34, CD13, CD45 CD33, CD117 CD15 CD36, CD64 II. ESTUDIOS DE SIGNIFICADO PRONÓSTICO, TERAPÉUTICO Y DE EVALUACIÓN GENERAL 1. Estudio molecular de acuerdo al caso clínico, M1 M2: AML ETO; M3: PML RAR; en LMA con cariotipo normal: FLT3/ITD, MLL/PTD. 2. Crasis sanguínea. 3. Estudio del medio interno, función renal, funcional hepático, ionograma, uricemia, glicemia 4. Estudio SNC: imagenología: resomancia magnetica (RM) en pacientes con signos o síntomas, para descartar, compromiso meníngeo, cloroma o sangrado. Punción lumbar (PL) según cuadro clínico; debe considerarse de rutina en pacientes con LMA M4, M5 o formas hiperleucocitarias > GB al diagnóstico. 5. Serología: hepatitis, toxoplasmosis, CMV, VIH. 6. Ecocardiograma según caso clínico. 7. Estudio de HLA en pacientes candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Si es una LMA secundaría, o citogenética de mal pronóstico y no tiene donante idéntico relacionado (DIR) iniciar búsqueda de donante alternativo. TRATAMIENTO DE LA LMA La decisión sobre el tratamiento de una LMA debe basarse en la edad del paciente, la citogenética, los antecedentes de SMD, los hallazgos clínicos y la evolución de la enfermedad Los adultos portadores de una LMA pueden lograr la remisión completa (RC) con el tratamiento en un 60% 70% de casos, de éstos sólo un tercio es probable que se curen. Un gran número de estudios señalan que la mayor morbilidad y mortalidad durante el tratamiento de inducción está relacionada con la edad El tratamiento de la LMA incluye quimioterapia sistémica, dado que sólo un 5% de los pacientes con LMA tiene compromiso del SNC, no se indica tratamiento profiláctico. El tratamiento se divide en: Inducción de la remisión. Tratamiento pos inducción, consolidación. Mantenimiento. La terapia de mantenimiento, no se incluye en la mayoría de los ensayos clínicos de tratamiento actuales, con excepción de M3. No existe evidencia convincente en LMA de que la terapia de mantenimiento aporte beneficios TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN Objetivo: reducir la masa tumoral al máximo nivel posible y restaurar la hematopoyesis normal.

10 Hay que tener en cuenta edad, si es una LMA de novo o secundaria 27, el estado general, si existe o no comorbilidad y la citogenética favorable o no. 13 Recomendación: 1. En pacientes < 60 años Dosis estándar de citarabina mg/m 2 en infusión continua (IC) x 7 días + antraciclinico x 3 días (daunorubicina mg/m 2 /d o idarrubicina 8 12 mg/m 2 /d) o mitoxantrona 12 mg/m 2 (7 3) puede requerir 2 ciclos (categoría 2B NCCN) Altas dosis de citarabina con antraciclinico (idarubicina o daunorubicina) o mitoxantrona 1 ciclo (categoría 2B NCCN) LAM secundarias: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo TPH) con o sin terapia previa de inducción. Si la masa tumoral es baja (formas secundarias a SMD leucopénicas) puede ir directo a trasplante. Nivel de prueba:3iiidi NCI 2. En pacientes > 60 años Con buen terreno: dosis estándar de citarabina 100 mg/m 2 en IC x 7 días + antraciclinico x 3 días (daunorubicina 45 mg/m 2 o idarrubicina 8 12 mg/m 2 ) o mitoxantrona 12 mg/m (Puede requerir 2 ciclos) categoría 1 NCCN LMA secundarias: o pacientes con problemas orgánicos asociados. PQT en bajas dosis. Tratamiento de soporte. TRATAMIENTO POST INDUCCIÓN, CONSOLIDACIÓN Recomendación: en remisión parcial (RP) de mala calidad: Altas dosis de citarabina (HDAC) Altas dosis de citarabina + Antracíclicos Dosis convencionales de Antracíclicos + citarabina. Recomendación: en remisión completa (RC) tratamiento de consolidación. < 60 años. Citogenética de buen pronóstico: Altas dosis de citarabina 3 g/m 2 en 3 h c/ 12 h x 3 días x 3 4 ciclos (1 NCCN). Dosis intermedias de citarabina x 3 días x 3 4 ciclos + Antracíclicos. 1 ciclo de altas dosis de citarabina + Auto TPH (2 B NCCN). Citogenética intermedia: Alo TPH relacionado (TIR) o auto TPH luego de 1 3 ciclo de altas dosis de citarabina + antracíclicos. Altas dosis de citarabina 3 g /m 2 en 3 h C 12h x 3 días 4 ciclos. Citogenética desfavorable (alteraciones complejas > 3, 7, 5, 7q, 5q,11q23) o LMA secundarias: Alo TPH relacionado (TIR). Alo TPH no relacionado (TINR). Auto TPH luego de 2 3 ciclo de HDAC + antracíclicos (si ERM negativa/no donante).

11 > 60 años Dosis convencionales de citarabina + antraciclinicos (7+3, 5+3). Citarabina 1 1,5 g/m 2 /día en 3 h c/12 h x 2 a 3 días; 1 2 ciclos en pacientes con buen terreno. La terapia posterior a la remisión esta indicada en el tratamiento con intención curativa. En un estudio aleatorio pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no recibieron terapia posterior a la remisión sufrieron recaída después de una duración promedio corta de remisión completa. En la terapia de consolidación sin trasplante, con regímenes en base de citarabina similares a la inducción o quimioterapia con dosis más intensas de citarabina (HDAC) la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento es de 10% 20%, la tasa de sobrevida libre de enfermedad reportadas es entre 20% 50%. 24 El tratamiento con HDAC, puede tener efectos tóxicos severos neurológicos o pulmonares. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes que habían recibido dosis altas de citarabina, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente más alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m 2 /dosis dos veces al día comparados con una dosis de 2 g/m 2 /dosis. La elección del tipo de trasplante, alogénico (alo TPH) o autólogo (auto TPH) depende, de la posibilidad de obtención de un donante, la edad del paciente y los factores pronósticos. (Anexo 1). El alo TPH tiene menor número de recaídas que el autólogo y el singénico. Esto se debe al efecto inmunológico del injerto versus leucemia (GVL), que acompaña al injerto versus huésped (GVHD). El Alo TPH en 1 era RC, está indicado en LAM de alto riesgo: Secundarias, falla al tratamiento de inducción, citogenética desfavorable. En 2 da o más RC en LMA de todos los tipos. Seguimiento Hemograma cada 1 3 meses x 2 años, cada 3 6 meses por 5 años. Mielograma si aparecen citopenias, o anomalías periféricas. Citogenética cada 6 meses, molecular si la citogenética es negativa, para investigación de EMR cada 6 meses el primer año y luego 1 por año según el caso clínico. Recaída: En pacientes < 60 años Recaída antes de los 6 meses: Alo TPH: TIR o TINR. Auto TPH si se logra 2 da RC y no es pasible de alo TPH. Luego de 6 meses: Alo TPH; TIR o TINR. Repetir tratamiento inicial, si se logra 2 da RC auto TPH. En pacientes > 60 años Recaída antes de 6 meses: Tratamiento de soporte. Gemtuzumab ozogamicin. Más de 6 meses: Repetir tratamiento inicial, si se logra 2 da RC auto TPH (entre años si buen terreno).

12 Gemtuzumab ozogamicin. Tratamiento de soporte. TRATAMIENTO PARA LEUCEMIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Citarabina 30 mg o metotrexato 12 mg intratecales + dexametasona 4 mg, 2/semana hasta negativización del LCR, luego semanal, durante 4 6 semanas. Iniciar simultáneamente el tratamiento sistémico. Radioterapia. Si hay alteraciones neurológicas focales, hallazgos imagenológicos o cloroma. TRATAMIENTO DE LMA M3 GRUPOS DE RIESGO. Según los estudios GIMEMA y PETHEMA, el recuento de leucocitos y de plaquetas son elementos de pronóstico independiente, en la supervivencia libre de enfermedad, permitiendo establecer grupos de riesgo, con implicancias terapeuticas Riesgo bajo: Leucocitos <10 x 10 9 /L y plaquetas >40 x 10 9 /L. Este grupo representa 20% de las LPA. Riesgo intermedio: Leucocitos <10 x 10 9 /L y plaquetas <40 x 10 9 /L. Este grupo representa 60% de las LPA. Riesgo alto: Leucocitos >10 x 10 9 /L. Este grupo representa 20% de las LPA. Recomendación Tratamiento de inducción, ATRA más QT (28 40). En la LMA M3 ante la sospecha diagnóstica, solicitar t(15;17) por citogenética y molecular y comenzar el tratamiento de inducción en base a un antraciclinico (idarubicina o daunorubicina) categoría 1 NCCN. Si no se confirma la t(15;17) o el rearreglo PML/RAR, suspender ATRA y tratar como las otras LAM. Tratamiento quimioterápico de inducción A. AIDA (anexo 2) Ácido todo-trans retinoico, 45 mg/m²/día vo fraccionado en 2 dosis. En pacientes < 20 años, se puede reducir la dosis a 25 mg/m²/día fraccionado en 2 dosis. Se continuará hasta la obtención de la RC o hasta un máximo de 90 días. Idarrubicina, 12 mg/m² días 2, 4, 6 y 8 i.v. en 20 minutos. En pacientes > 70 años, sólo 3 dosis de antraciclinico días 2, 4 y 6. B. ATRA + Daunorrubicina y citarabina ATRA 45 mg/m²/día v.o. día 1 hasta la RC, máximo 90 días. Daunorrubicina 60 mg/m 2 i.v. días 3-5 Citarabina 200 mg/m 2 i.v. días 3-9 Medidas de soporte Se puede asociar, Dexametasona, 2,5 mg/m²/12 h i.v. los días 1 a 15 con recuentos leucocitarios > 5 x 10 9 /L. Concentrados de plaquetas para mantener los recuentos por encima de 30 x 10 9 /L y concentrados de hematíes para mantener cifras de hemoglobina superiores a 9 g/dl En los pacientes con riesgo muy alto de hemorragia > 70 años, hiperleucocitosis > 10 x 10 9 /L, o creatinina anormal > 1.4 mg/dl o > 140

13 µmol/l se transfundirán plaquetas para mantener una cifra superior a 50 x 10 9 /L. No se recomienda el uso de heparina ni antifibrinolíticos como profilaxis. Control con mielograma a las 5 o 6 semanas de inicio de la inducción. Si está en RC pasa a tratamiento de consolidación, si no está en RC se plantea trasplante alogénico relacionado o no (alo-tph). Tratamiento de consolidación Si se logra la RC, luego de la recuperación hematológica (PMN> 1,5 x 10 9 /L y plaquetas >100 x 10 9 /L), los pacientes recibirán 2 a 3 ciclos de QT, basados en antraciclina (idarubicina o daunorubicina) categoría 1 NCCN. La terapéutica de consolidación de acuerdo al protocolo LPA 2005 (Anexo 2) varía en función de los grupos de riesgo. Pacientes con riesgo bajo Primer ciclo de consolidación Idarrubicina, 5 mg/m 2 /d i.v. días 1 4. ATRA, 45 mg/m²/día días 1 a 15. Segundo ciclo de consolidación Mitoxantrone, 10 mg/m 2 /d i.v. días 1 3. ATRA, 45 mg/m²/día, días 1 a 15. Tercer ciclo de consolidación Idarrubicina, 12 mg/m 2 /d i.v. día 1. ATRA, 45 mg/m²/día, días 1 a 15. Pacientes con riesgo intermedio Primer ciclo de consolidación Idarrubicina, 7 mg/m 2 /d iv días 1 4. ATRA, 45 mg/m 2 /d vo días Segundo ciclo de consolidación Mitoxantrone, 10 mg/m 2 /d i.v. días 1 3. ATRA, 45 mg/m 2 /d v.o. días Tercer ciclo de consolidación Idarrubicina, 12 mg/m 2 /d i.v. Día 1-2. ATRA, 45 mg//m 2 /d v.o Pacientes con riesgo alto Primer ciclo de consolidación Idarrubicina, 5 mg/m 2 /d i.v. días 1 4. Citarabina 1000 mg/m 2 iv días 1 4. ATRA, 45 mg//m 2 /d v.o. días Segundo ciclo de consolidación Mitoxantrone, 10 mg/m 2 /d i.v. días 1 5. ATRA, 45 mg//m 2 /d v.o. días Tercer ciclo de consolidación Idarrubicina, 12 mg/m 2 /d i.v. día 1. Citarabina 150 mg/m 2 / 8h iv días 1 5 ATRA, 45 mg//m 2 /d v.o Tratamiento post-consolidación/mantenimiento El tratamiento post-consolidación dependerá de los resultados del análisis por PCR del reordenamiento del gen PML/RAR, por ello es imprescindible que,

14 tras la recuperación del tercer ciclo de consolidación a todos los pacientes se les realice dicho análisis. Pacientes PML/RAR negativos En los pacientes del grupo de riesgo alto se procederá a una cosecha de precursores de SP o de MO para su criopreservación y se les someterá a un seguimiento molecular por RT-PCR más exhaustivo. Mantenimiento ATRA ± 6 mercaptopurina + Metotrexate, categoría 1 NCCN. (Duración de 3 a 5 años) Falla en la inducción Alo TPH relacionado o no relacionado Trióxido de arsénico si está disponible 1ª Recaída: alo TPH, si se logra 2ª RC auto TPH si PCR (-) o Trióxido de arsénico si no se logra RC alo TPH o Gemtuzumab ozogamicín. Complicaciones Síndrome de ATRA (SATRA): Distrés respiratorio, infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericárdico, hipoxemia, hipotensión, edemas periféricos o ganancia de peso, con presencia o no de hiperleucocitosis. Se indica suspensión temporal del tratamiento con ATRA. Dexametasona, 10 mg/12 h i.v. hasta que los signos y síntomas desaparezcan. En algunos casos es necesaria la administración de furosemide. Síndrome de pseudotumor cerebral: Cefaleas graves con náuseas, vómitos y trastornos visuales, especialmente en edades pediátricas. Suspensión temporal del ATRA y recurrir a opiáceos. Hepatotoxicidad: un aumento de la bilirrubina sérica, GOT/GPT o fosfatasa alcalina 5 veces los valores normales. Suspensión temporal del ATRA. En cuanto mejoren los síntomas y la condición clínica del paciente, se iniciará de nuevo el tratamiento con ATRA. Coagulopatía, reposición con plaquetas para mantener más de /mm 3, crioprecipitado para reponer fibrinógeno y plasma fresco congelado (PFC) para reponer factores de la coagulación. LMA EN REMISIÓN La LMA en remisión hematológica, se caracteriza por un recuento normal de glóbulos en sangre periférica, médula normocelular con menos de 5% de blastos y ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. La LMA en remisión completa (RC) se define por la remisión morfológica más: Recuento absoluto de neutrófilos > 1000 mm 3 Plaquetas > mm 3 No evidencia de enfermedad extramedular. RC morfológica independiente de transfusiones. RC citogenética (en pacientes con anomalias previas). RC molecular (en pacientes con anomalias previas). TRATAMIENTO DE SOPORTE La mielosupresión consecuencia de la leucemia y de su tratamiento, es responsable de complicaciones infecciosas y hemorrágicas, que deberán ser controladas estrechamente. Se requiere de un equipo de apoyo de hemoterapia con disponibilidad de fracciones sanguíneas, GR, plaquetas. 42,43

15 Control de complicaciones infecciosas. La terapia empírica antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad en pacientes febriles neutropénicos. La instrucción cuidadosa en higiene personal, cuidado dental y el reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes Instalaciones complejas de aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a los pacientes en procedimiento de trasplante. 47 Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados en pacientes con granulocitopenia prolongada y profunda < 100/mm. La norfloxacina y la ciprofloxacina disminuyen la incidencia de infección gramnegativa y el tiempo a la primera fiebre en ensayos aleatorizados Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes. Factores de crecimiento, factor estimulante de colonias granulocitico (G CSF) y factor estimulante de colonias granulocito/macrofágico (GM CSF), en los periodos de neutropenia después de la PQT. La administración antes y durante la terapia de inducción para aumentar los efectos de la terapia citotóxica a través del reclutamiento de blastos leucémicos en el ciclo celular ha sido un área activa de investigación clínica. De los estudios aleatorizados se obtuvieron conclusiones opuestas. ANEXO 1 Resultados de TPH en LMA y sus indicaciones eventuales «Congreso de la American Society of Hematology, Se debe valorar el riesgo citogenético y la situación de cada LMA y adecuar la indicación de TPH a las características del paciente. TPH Autólogo Alogénico No Rel Int Reducida (Rel No Rel) Consolidación 1 RC Riesgo citogenético t(15 17) no no no no t(8;21) inv 16 SLE 60 80% MRT 4 8% SLE 65% MRT 18% = no no no Intermedio SLE 42 55% MRT 4 6% SLE 48 62% MRT 16 20% s/datos Alto SLE 18 25% MRT 4 8% SLE 35 45% MRT 18 20% SLE 30 40%(5a) MRT 30% SLE 50% (2a 1RC) Salvataje 2RC SLE 30% SLE 60 80% (t(15;17) SLE 40% SLE 30% adulto SLE 40% niño SLE40/50% (2 años)

16 Recaída no SLE 20 30% MRT 40% SLE 10 15% adulto SLE 20% niño SLE 10 30% 2 a Resistencia no SLE 30 40% 3 a SLE 20 30% SLE 15 30% 1a LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA INTRODUCCIÓN La leucemia aguda linfoblástica (LAL), es una entidad heterogénea, que incluye distintas formas clínico biológicas y genotípicas, con diferentes grados de respuesta terapéutica, sitios y cinética de recaídas. Corresponden a la mayoría de las leucemias agudas (LA) en los niños y a un 20% de las LA del adulto, 75% son pre B y B maduras y 20% son T. Existen mejores progresos en LAL B madura, con más de 50% de sobrevida, que en LAL pre B y LAL con presencia de cromosoma Philadelphia (Ph+), teniendo esta última una sobrevida entre 10 y 20%. EVALUACIÓN AL DIAGNÓSTICO Historia clínica. Hemograma. Mielograma con estudio citomorfológico, citoquímico. Inmunofenotipo en Médula Ósea (MO). Estudio citogenético en MO. Crasis sanguínea. LCR. Fondo de ojo. Estudio del medio interno, ionograma, uricemia, glicemia. Función renal, examen de orina, azoemia creatininemia. Marcadores virales, hepatitis, CMV, toxoplasmosis, VIH, mononucleosis infecciosa (MNI). Ecocardiograma según caso clínico. Estudio radiológicos según caso clínico. Si fiebre cultivos. CLASIFICACIÓN CELULAR Las características morfológicas, citoquímicas, los marcadores inmunológicos de superficie celular y las características citogenéticas son importantes. En adultos, la morfología L1 de la FAB, linfoblastos de aspecto más maduro, está presente en menos del 50% de los pacientes y predomina la histología L2, más inmaduros y pleomorfos. 1 INMUNOTIPIFICACIÓN POR CITOMETRÍA DE FLUJO Permite definir estadios madurativos con implicancias pronósticas, en LAL de precursores B y T en base a la expresión de marcadores celulares, como CD19, CD79a intracitoplasmático (intrac.). y CD3 intrac, CD7 respectivamente, expresión

17 que precede incluso al reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas (Ig) y del TCR. 2,3 Clasificación de LAL B (CD19+, CD79a intrac+) Una vez asignada la línea se subclasifican de menor a mayor madurez en: a) LAL ProB o BI, caracterizada por mostrar reactividad para marcadores pan B en ausencia de CD10, cadena µ intrac. e Ig de superficie. b) LAL PrePreB o común BII, en donde además de los antígenos pan B, existe la expresión de CD10+ c) LAL PreB o BIII, caracterizada por presentar la expresión de la cadena µ intrac+ en ausencia de Ig de superficie. d) LAL B o BIV: Donde más del 20% de las células expresan Ig de superficie, y una morfología característica. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), este último subgrupo quedaría excluido de las leucemias de precursores B constituyendo, con el linfoma de Burkitt, un grupo aparte. La coexpresión de TdTn y otros marcadores asociados a células precursoras hematopoyéticas tales como CD34 y HLADR clase II, no se consideran de utilidad adicional para la subclasificación. Clasificación de las LAL T Las LAL T se subdividen en dos grandes subgrupos: LAL pro T y LAL tímica. LAL prot o TI, los blastos expresan CD3 intrac.+ y CD7+. LAL T Tímicas, junto a los marcadores más precoces de diferenciación T (CD3 intrac. y CD7), se detecta expresión de otros marcadores T: CD2, CD5, CD8. Dentro de este grupo la expresión de CD1a y CD3 de membrana definen tres subgrupos: LAL pret o TII: ausencia de CD1a y CD3 de membrana. LAL T cortical o TIII: CD1a+, en ausencia o presencia de CD3 de membrana. LAL T madura TIV: siendo CD1a, CD3 memb+, subdividiéndose a su vez de acuerdo al TCR en LAL T TCRαβ+ y TCRγδ+. La incidencia de leucemias que expresan antígenos asociados a más de una línea es 5%, de todas las LA. Es importante precisar la distinción entre LA Bilineal (donde coexisten dos poblaciones de blastos independientes: mieloides y linfoides), de las LA Bifenotípicas (LAB; una sola población de blastos que coexpresan antígenos asociados a líneas mieloide y linfoide). Para su correcto diagnóstico deben utilizarse triples y cuádruples marcajes y tener en cuenta que son muy pocos los antígenos realmente específicos de línea: CD79a, cigµ y CD19 para la línea B, CD3, TCRαβ y TCRγδ y mieloperoxidasa (MPO) para la línea mieloide. Existe así un sistema de puntuación propuesto por EGIL para la correcta identificación de leucemias bifenotípica: Punt os Línea B Línea T Línea Mieloide 2 CD79a cigµ CD3intra, TCR αβ/γδ MPO 1 CD19, CD10, D20 CD2, CD5, CD8, D10 CD13, CD33, CD65

18 0.5 Tdt, CD24 Tdt, CD7, CD1a CD14, CD15, CD117, CD64 Cuando la puntuación es mayor de 2 para la línea mieloide y para una de las líneas linfoides, puede corresponder a LBF. Correlación fenotipo genotipo en LAL Algunos subtipos de LAL se asociaban a alteraciones citogenéticas específicas reflejadas en la definición de nuevas entidades en la última clasificación de la OMS. (4) En la LAL pro B son frecuentes traslocaciones que involucran el brazo largo del cr11q23 como la t (4;11). En las LAL preb, la t(1;19). En la LAL común, la hiperdiploidía y la t(9;22) en adultos y t(12;21) en niños. En la LAL B (BIV), la t (8;14) En las LAL T la t(1;14). Estudios recientes muestran que dentro de cada uno de estos subgrupos, la presencia de algunas alteraciones citogenéticas, va asociada a la expresión de fenotipos característicos de la misma. Entre las LAL común, la presencia de t(9;22) se asocia con expresión de CD34++, homogénea, expresión débil y heterogénea de CD13 y CD38, con presencia o no de hiperdiploidía del DNA. Los casos con t(12;21) presentan débil y heterogénea expresión del CD34, en ausencia de expresión del CD20. El fenotipo puede utilizarse en las LAL, para rastrear aquellos casos con alta probabilidad de ser portadores de una alteración genética concreta que defina una entidad nosológica diferente. Paneles de AcMo recomendados para estudio de LAL según el «Consenso Latinoamericano para inmunotipificación por citometría de flujo en LAL» 2005 Se deben utilizar como mínimo, los siguientes marcajes: LAL T: CD2, CD7 y CD3 intrac. y para evaluar estadio madurativo: TdTn, CD34, intensidad de expresión del CD45. LAL B, CD19 y CD79a intrac, para asignar linaje. Estadio madurativo con utilización de: HLA DR, CD34 y TdT. Para subclasificarlas: CD10, Ig superf. y cadena µ intrac. Marcadores opcionales: CD20 y CD38. Estudio de Enfermedad mínima residual (EMR) por citometría de flujo en LAL El monitoreo de EMR en LAL es útil para evaluar efectos del tratamiento así como para identificar pacientes con distinto riesgo de recaída. Su metodología se basa en la identificación de fenotipos aberrantes definidos por la expresión inapropiada de determinados antígenos (expresión de CD33++ en blastos B). Alteraciones de los patrones normales de maduración hematopoyética al debut: asincronismos madurativos en la expresión antigénica (coexpresión CD34 y CD20). Localización tisular anómala (presencia en LCR de células B inmaduras CD34+, CD10+).

19 Cuantificar la EMR en momentos evolutivos concretos de la enfermedad, como el post tratamiento de inducción con remisión morfológica, constituye un factor pronóstico independiente para predecir la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global. FACTORES PRONÓSTICOS La edad es un factor pronóstico importante en la LAL del adulto. El pronóstico es mejor en pacientes menores de 25 o 35 años según los estudios. Estos resultados pueden, en parte, estar relacionados con una mayor incidencia del cromosoma Philadelphia (Ph) en pacientes de más edad. (5,6) La β2 microglobulina elevada se asocia con un pronóstico pobre en adultos como lo hace evidente una tasa menor de respuesta, mayor incidencia de complicación del SNC y sobrevida significativamente peor. 7 Los pacientes con LAL cromosoma Ph+, raramente se curan con quimioterapia. Muchos pacientes que tienen el gen de fusión bcr abl, tienen una proteína de fusión p190 y no tienen evidencia del cromosoma Ph por citogenética. Otra anomalía cromosómicas de mal pronóstico es la t(4;11), la cual se caracteriza por reordenamientos del gen MLL. 8 La deleción del cromosoma 7 o trisomía 8 tienen menos probabilidades de sobrevida a 5 años que los pacientes con cariotipo normal. La LAL L3 está asociada al desplazamiento del protooncogen c myc al locus del gen de inmunoglobulinas t(2;8), t(8;14) y t(8;22). TRATAMIENTO ASPECTOS GENERALES El tratamiento básico es la quimioterapia sistémica con prevención del SNC. La duración promedio del tratamiento varía entre 2,5 y 3 años. Los pacientes que sufren una recaída tienen corta expectativa de vida con la quimioterapia convencional, aun cuando se logre una segunda remisión completa (RC). Si hay donantes disponibles y el paciente es menor de 55 años de edad, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo TPH) puede ser una opción Las transfusiones con productos sanguíneos de un donante potencial deben evitarse si fuera posible, si se considera el alo TPH La terapia empírica antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad en pacientes febriles neutropénicos. 15 Instrucciones cuidadosas de higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de signos precoces de infección son esenciales. La administración de antibióticos orales profilácticos es apropiada en pacientes con granulocitopenia severa prolongada, < 100 por mm 3 en 2 semanas. 16,17 En estos pacientes los cultivos de vigilancia en serie pueden ser útiles para detectar la presencia o la adquisición de organismos resistentes. El uso de factores de crecimiento durante la terapia de inducción parece disminuir el tiempo para la reconstitución hematopoyética. 18 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN (Anexo1) El tratamiento de inducción incluye la combinación de vincristina, prednisona y antraciclicos, con o sin asparaginasa, la tasa de remisión completa es de un 60% a 80% en los adultos. Un 35% a 40% de los pacientes, sobreviven 2 años, algunos estudios que usan estrategias intensivas de agentes múltiples sugieren que se 19, 20 puede lograr una sobrevida del 50% a 3 años en pacientes seleccionados. Otras drogas como ciclofosfamida (CFM) y citarabina se usan en ciertos protocolos. Hay varios estudios que avalan el uso de éstas drogas (PETHEMA,

20 CALGB, MDACC, LALA) donde se observan remisiones completas de 80 85%, con sobrevida libre de leucemia (SLE) de 30 40% En un estudio aleatorizado en Italia (GIMEMA) se compararon dos grupos con 3 drogas con y sin CFM no mostrando diferencias en término de RC (81 vs. 82%). Sin embargo en otros estudios no aleatorizados, se vieron altas RC (85 91%) en regímenes que incluían ciclofosfamida (CFM), sobre todo en LAL T La dexametasona tiene un alto poder antileucémico, con altos niveles en el LCR. Su uso extensivo puede determinar alto riesgo de sepsis y de infecciones micóticas. PROFILAXIS DEL SNC La profilaxis del SNC se realiza en base a dexametasona (Dex), metotrexate (Mtx) y Ara C. 27 La tendencia actual de los tratamientos profilácticos es aumentar las drogas sistémicas y disminuir la irradiación, por sus efectos secundarios. 28 Los esquemas de tratamiento más usados son los siguientes: Quimioterapia intratecal, Dex, Mtx y/o Ara C. Mtx y/o Ara C en altas dosis sistémico. En algunos casos, irradiación craneal. TRATAMIENTO POST REMISIÓN Comprende: quimioterapia relativamente intensa a corto plazo (consolidación) seguida de terapia a largo plazo en dosis más bajas (mantenimiento) o trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). La consolidación se realiza en base a altas dosis de citarabina (HDAC) o altas dosis de Mtx (HDM), para vencer la resistencia a las drogas y obtener niveles terapéuticos de las mismas en el LCR. Con quimioterapia agresiva post remisión en LAL de los adultos se logra una tasa de sobrevida libre de enfermedad (SLE) a largo plazo de aproximadamente 40%. En las últimas series, se encontraron especialmente buenos pronósticos para pacientes con LAL de células T, con SLE de 50% a 70%. Se demostraron tasas pobres de curación en pacientes con LALA Ph+, LAL B L3 y LAL B con t(4;11). (Protocolos recomendados Anexo 1). Regímenes agresivos con ciclofosfamida similares a los usados en linfomas no Hodgkin agresivos han mostrado una mejoría en los resultados para pacientes con LAL L3. 29 Hoelzer y colaboradores encontraron una marcada mejoría en supervivencia, de cero sobrevivientes en un estudio de 1981 que usó terapia pediátrica estándar, a una tasa de supervivencia de 50% en dos pruebas subsecuentes que usaron quimioterapia para LNH. 9 Los pacientes con morfología L1 o L2 no se beneficiaron con este régimen Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) con tratamiento condicionante en base a quimioterapia o quimiorradioterapia ablativa de médula ósea, con rescate alogénico de células madres (alo TPH) o con rescate autólogo (auto TPH). 30 El alo TPH tiene menor porcentaje de recaídas que el TPH singénico o autólogo. Se debe al efecto inmunológico del injerto contra leucemia (GVL), similar a la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). La SLE en pacientes sometidos a alo TPH como terapia primaria post remisión está afectada, por el aumento de la morbimortalidad ocasionada por la GVHD, enfermedad veno oclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. No hubo ventaja con alo TPH para los pacientes con LAL de riesgo estándar. 31,32 Hubo beneficio significativo de sobrevida con alo TPH para pacientes con LAL de alto riesgo (CD10 ; LAL B con un recuento de leucocitos > 30,000; LAL Ph+). El alo TPH como terapia primaria post remisión está limitado por