Prevención, lesiones premalignas, diagnóstico precoz y quimioprevención

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1 Desde pgeicam Prevención, lesiones premalignas, diagnóstico precoz y quimioprevención Desde pgeicam Introducción Las lesiones premalignas mamarias son un grupo heterogéneo con un riesgo de malignidad diverso. En 1932 Broders (1) definió el termino carcinoma in situ como la lesión constituida por células malignas que no atraviesan la membrana basal, pero no fue hasta 1990 en que Tavasoli (2) diferenció la hiperplasia ductal atípica del carcinoma ductal in situ, considerando que este último debe tener un diámetro agregado mayor a 2 mm. Como consecuencia de la generalización de la mamografía de cribado, la prevalencia ha aumentado considerablemente. El lugar donde se originan la mayoría de las lesiones es en la Unidad Terminal Ductal Lobulillar (TDLU), formada por un ducto terminal y varios acinos. Ordenación de las lesiones premalignas La clasificación puede variar según la que se utilice. Según Page (3) un carcinoma ductal in situ (CDIS) precisa la afectación completa de al menos dos conductos completamente afectados por una proliferación citológica y arquitectónicamente compatible con CDIS, mientras que la definición de Tavasoli y Norris (4) requiere la participación de uno o más conductos con un diámetro asociado en más de 2 mm. Esto induce a controversia porque un conducto afectado en más de 2 mm se consideraría CDIS por los criterios de Tavasoli y Norris, pero hiperplasia epitelial atípica por los criterios de Page. La hiperplasia epitelial atípica siempre tiene receptores de estrógeno positivos, mientras que la hiperplasia lobulillar siempre es atípica, siendo una proliferación de células monomorfas en una o más unidades lobulillares, afectando más del 50% del lóbulo (5). Para unificar criterios y establecer conductas terapéuticas en las lesiones premalignas y preinvasoras, Tavasoli (6) ha realizado la clasificación Neoplasia Mamaria Intraepitelial (MIN), que incluye la clasificación Ductal Intraepitelial Neoplasia (DIN), Lobular Intraepitelial Neoplasia (LIN), y Lesiones Papilares tipo Papilar. La clasificación DIN del 2003 (6) excluye la hiperplasia intraductal siendo: DIN 1a: Hiperplasia intraductal atípica aplanada. DIN 1b: Hiperplasia intraductal atípica no aplanada. DIN 1c: CDIS Grado 1. DIN 2: CDIS Grado 2. DIN 3: CDIS Grado 3. El LIN indica un riesgo de desarrollar un cáncer infiltrante en la mama ipsilateral y contralateral, no es necesario obtener un margen quirúrgico libre, excepto en el LIN 3, CLIS pleomórfico, que se comporta como un CDIS (7). El LIN se clasifica en (8, 9) : LIN 1: Hiperplasia lobulillar y LCIS, Grado Nuclear 1. Una proliferación que llena parcial o totalmente los acinos sin distenderlos. LIN 2: CLIS con o sin necrosis, Grado Nuclear 2. Llena y distiende los acinos pero preserva los contornos. LIN 3: CLIS pleomórfico, Grado Nuclear 3. Pleomorfismo nuclear. Grado Nuclear 3. Los procesos papilares se clasifican en: Papiloma intraductal. Papiloma atípico. Carcinoma papilar intraductal. Hay un aumento del riesgo de cáncer de mama en el papiloma solitario (10, 11, 12). En la papilomatosis múltiple se debe practicar una exéresis amplia, siendo preciso en ocasiones realizar una mastectomía subcutánea (13). Las pacientes con hiperplasia tienen dos veces más riesgo de desarrollar un cáncer de mama, si la hiperplasia es atípica el riesgo es cuatro veces mayor 13 Boletín GEICAM NOV 2013

2 Desde pgeicam Dr. Màxim Izquierdo Sanz Departamento Obstetricia, Ginecología y Reproducción. Hospital Universitario Quirón Dexeus. La clasificación de las lesiones preinvasivas se basa en el riesgo de desarrollar una neoplasia invasiva. Las pacientes con hiperplasia tienen dos veces más riesgo de desarrollar un cáncer de mama, si la hiperplasia es atípica el riesgo es cuatro veces mayor (14, 15, 16). Clasificación de las lesiones mamarias benignas Globalmente las lesiones mamarias benignas las podemos clasificar en lesiones mamarias no proliferativas, las que no están asociadas a un aumento del riesgo de cáncer de mama, y las proliferativas que se asocian a un riesgo de cáncer de mama. Las lesiones proliferativas sin atípias tienen un RR y las lesiones proliferativas con atípias un RR 4-5 (17, 18). Lesiones no proliferativas: Metaplasia escamosa. Quiste. Ectasia ductal. Fibroadenoma sin cambios. Hamartoma. Galactocele. Necrosis grasa. Fibrosis focal. Lesiones proliferativas sin atípias: Adenosis. Lesiones esclerosantes y cicatriz radial. Hiperplasia ductal. Papiloma. Lesiones proliferativas con atípias: Hiperplasia ductal atípica. Hiperplasia lobulillar atípica. Prevención del cáncer de mama Para disminuir el riesgo de desarrollar un cáncer mamario se usan fármacos (quimioprevención) que bloquean el daño en el DNA que inicia la carcinogénesis o que revierte la progresión hacia la malignidad. La quimioprevención en función de la población a la que va dirigida puede ser: Primaria: prevenir el cáncer de mama en personas con alto riesgo. Ejemplo: portadores de mutación BRCA. Secundaria: Tratar a pacientes con una lesión premaligna para evitar el desarrollo de un cáncer invasivo. Ejemplo: tratamiento hormonal tras un CDIS. Terciaria: proteger a pacientes curados de un tumor mamario de un segundo tumor primario. Quimioprevención Para seleccionar a la población que precisa quimioprevención el modelo estadístico más utilizado es el Modelo de Gail o Breast Cancer Risk Assessment Tool, que estima el riesgo 14 Boletín GEICAM NOV 2013

3 Para disminuir el riesgo de desarrollar un cáncer mamario se usan fármacos que bloquean el daño en el DNA que inicia la carcinogénesis o que revierte la progresión hacia la malignidad de desarrollo de cáncer de mama a 5 años, utiliza la edad actual, la edad de la menarquia y del primer embarazo a término, la historia de cáncer de mama en familiares de primer grado, la raza y los antecedentes de biopsias mamarias previas o de lesiones premalignas. Si el riesgo es de 1,66% a los 5 años se considera población de alto riesgo subsidiaria de beneficiarse de una quimioprevención. La quimioprevención puede realizarse con moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) e inhibidores de la aromatasa: SERMs: Tamoxifeno y Raloxifeno. Tamoxifeno. Actúa compitiendo con el estrógeno circulante en la unión al receptor de estrógeno. Disminuye el riesgo de una neoplasia contralateral en un 47% (19). Esto ha dado lugar a 4 estudios fase III de quimioprevención: 1. NSABP P1. La duración del tratamiento fue de 5 años. Se observó una reducción de riesgo de cáncer de mama invasor del 49% y del 50% del carcinoma in situ. En pacientes con antecedentes de hiperplasia atípica se observó una reducción del 86% (20). 2. Estudio Royal Marsen. La duración del tratamiento fue de 8 años. Utilizó como criterio de selección la historia familiar de cáncer de mama. Hubo una alta tasa de abandono del Tamoxifeno por toxicidad. No se vio una reducción del riesgo con Tamoxifeno (21). En una actualización tras 20 años de seguimiento se demostró una disminución significativa del riesgo (22). 3. Estudio italiano. La duración del tratamiento fue de 5 años. Con 46 meses de seguimiento no se vieron diferencias significativas en el global de la población, pero si en el subgrupo que había realizado THS previamente (23). En una actualización tras 11 años de seguimiento se vio una disminución del cáncer de mama receptor de estrógeno positivo (24). 4. Estudio International Breast Cancer Intervention (IBIS-1). La duración del tratamiento fue de 5 años. Se vio una reducción del riesgo de cáncer de mama receptor de estrógeno positivo del 27% (25). Raloxifeno. Bloquea y degrada el receptor de estrógeno. Los estudios no habían sido planificados para valorar su acción quimiopreventiva, sino en el contexto de osteoporosis y patología cardiaca. 1. Estudio Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE). Se vio una reducción del cáncer de mama receptor de estrógeno positivo en un 66%, con 60 mgr y con 120 mgr (26). 2. Estudio Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE). Los resultados favorables del estudio MO- RE hicieron continuar 4 años más. Se vio una reducción del riesgo del 76% (27). 3. Estudio Raloxifene Use for the Heart (RUTH). Reducción del riesgo de cancer de mama invasivo en un 44%, pero no tuvo efecto a nivel coronario (28). 4. Estudio de Raloxifeno y Tamoxifeno (STAR). Comparó los 2 fármacos en mujeres postmenopaúsicas de alto riesgo. Duración del tratamiento 5 años. Seguimiento de 47 meses. El Raloxifeno fue igual de efectivo que el Tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama invasor, pero fue menos eficaz en la prevención del carcinoma in situ. En una actualización a 81 meses se vio una mayor prevención del cáncer invasor con el Tamoxifeno (29, 30). Inhibidores de la aromatasa (IA). Están indicados en pacientes postmenopaúsicas, su mecanismo de acción es inhibiendo la conversión de andrógenos a estrógenos. Los estudios que han comparado IA de tercera generación como tratamiento adyuvante han demostrado una superioridad respecto al Tamoxifeno en la reducción del cáncer de mama contralateral (31-35), lo que ha dado lugar a estudios de quimioprevención. 1. IBIS 2 Prevention. Anastrozol vs Placebo (5 años), en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. 2. IBIS 2 CDIS. Anastrozol vs Tamoxifeno (5 años), en pacientes con cirugía por cáncer in situ con márgenes negativos. 3. NCIC-Excel. Exemestano vs Placebo (5 años), en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama (mujeres postmenopáusicas con >1 criterio: >60 años, Gail score >1,66), antecedente de hiperplasia ductal atípica, antecedente de hiperplasia lobulillar, CLIS en biopsia de mama y CDIS tratado con mastectomia. Se excluyeron pacientes con tratamiento hormonal o BRCA1/ Stellar (NSABP P-4). Letrozol vs Tamoxifeno (5 años), en pacientes de alto riesgo de cáncer de mama. 5. ApreS. Exemestano vs Placebo (5 años), en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. 6. Liber. Letrozol vs Placebo, en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama, BRCA1/2 +, en pacientes con cáncer de mama invasor sin recurrencia en 5 años. Se apuntan nuevas estrategias de quimioprevención, Tamoxifeno a dosis bajas en mujeres que reciben tratamiento hormonal sustitutivo (THS), SERMs de tercera generación: Lasofoxifeno, Retinoides, Inhibidores de la COX2 y Gefitinib. 15 Boletín GEICAM NOV 2013

4 Bibliografía 1. Broders A.C. Carcinoma in situ contrasting with benign infiltrating epithelium. JAMA 1932; 99: Desde pgeicam 2. Tavasoli F.A., Norris H.J. A comparison of the results of long term follow up of atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast. Cancer 1990; 65: Page D.L., Rogers L.W. Combined hystologic and cytologic criteria for the diagnosis of mammary atypical ductal hyperplasia. Hum Pathol 1992; 23: Tavassoli F.A., Norris H.J. A comparision of the results of long-term follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast. Cancer 1990; 65: Izquierdo M., Tresserra F., Martínez Mº.A. Lesiones Preinvasivas. Carcinoma in Situ. Manual de Práctica Clínica en Senología. 2012; cap 8: Tavassoli, F.A., Hoeffler H., Rosai J. et. ál. Intraductal proliferative lesions. In: Tavassoli F.A, Devilee P. (eds). World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and genetics of Tumor of the breast Liebens F., Cardinael S., Schillings A.P., et. ál. Current management of Lobular in situ neoplasia. JBR-BTR 2008; 91: Apple S.K., Martin M., Moatamed N.A., et. ál. Significance of lobular intraepithelial neoplasia at margins of breast conservation specimens: a report of 38 cases and literature review. Diagnostic Pathology 2010;5: Bratthauer G.L. and Tavasoli F.A. Lobular intraepithelial neoplasia: previously unexplored aspects assessed in 775 cases and their clinical implications. Virchows Arch 2002; 440: Murad T.M., Contesso G., Mouriesse H. Papillary tumors of large lactiferous ducts. Cancer 1981; 48: Buhl-Jorgensen S.E., Fischermann K., Johansen H., et al. Cancer risk in intraductal papilloma and papilomatosis. Surg Gynecol Obstet 1968;127: Page D.L., Salban K.E., Jensen R.A., et. ál. Subsequent breast carcinoma risk afther biopsy with atypia in a breast papilloma. Cancer 1996;78: Izquierdo M., Vázquez Alvadalejo C. Lesiones premalignas y preinvasoras en patología mamaria. Generalidades y clasificación. 2013, Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H., et. ál. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2005; 353(3): Kabat G.C., Jones J.G., Olson N., et. ál. A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control 2010; 21(6): Gao X., Fisher S.G., Bahman Emami B. Risk of second primary cancer in the contralateral breast in women treated for early-stage breast cancer: a population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56(4): Dupont W.D., Page D.L. Risk factors of breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985; 312(3): Jensen R.A., Dupont W.D., Page D.L. Diagnostic criteria and cancer risk of proliferative breast lesions. J Cell Biochem. Suppl 1993;17: Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Groups. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. The Lancet 1998;351: Fisher B., Constantino J.P., Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1. J Natl Cancer Inst 1998;90: Boletín GEICAM NOV 2013

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