report De los ensayos a la práctica clínica: Temas de actualidad en mieloma múltiple en 2011

Transcripción

1 De los ensayos a la práctica clínica: Temas de actualidad en mieloma múltiple en 2011 The 16th Congress of EHA in London Londres, 9 de junio de 2011

2 ÍNDICE Introducción Jesús San Miguel. Hospital Clínico Universitario. Salamanca, España... 5 Terapia a altas dosis en 2011: en qué punto nos encontramos? Michele Cavo. Bologna University School of Medicine. Seràgnoli Institute of Hematology. Bolonia, Italia... 6 Consolidación o mantenimiento: qué opciones hay? Hermann Einsele. Medizinische Klinik und Poliklinik II. Universitätsklinikum Würzburg. Alemania Enfermedad ósea en el mieloma múltiple: qué posibilidades de tratamiento tenemos para influir en los resultados? Evangelos Terpos. University of Athens School of Medicine. Atenas, Grecia Eficacia frente a toxicidad en el mieloma múltiple de diagnóstico reciente: es preciso alcanzar una solución de compromiso? Thierry Facon. Centre Hospitalier Régional. Universitaire de Lille. Francia Estrategias de secuenciación, retratamiento y rescate después del tratamiento de primera línea: qué opciones tenemos? Paul G Richardson. Jerome Lipper Multiple Myeloma Center. Dana-Farber Cancer Institute. Harvard Medical School. Boston, EEUU Discusión y conclusiones Debate con los expertos

3 INTRODUCCIÓN Editado por : DRAFT EDITORES, S.L. María Tubau, 5-1º Madrid 2011 Draft Editores, S.L. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, guardada en un sistema de recuperación o transmitida en forma alguna ni por medio alguno, electrónico, mecánico, de fotocopia, de grabación o de otro tipo, sin el permiso previo del Copyright. Volumen 1. Año Coordinación editorial a cargo del Departamento Médico de Draft Editores. Editor y Director Responsable: Juan I. Castejón La editorial no asume responsabilidad alguna por los posibles perjuicios y/o daños a personas o propiedades como consecuencia de responsabilidades de productos, negligencias u otros motivos, ni por cualquier uso o aplicación de ninguno de los métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en la publicación. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, el editor recomienda que se realice una verificación independiente de los diagnósticos y las dosis y formas de administración de los fármacos. Depósito Legal: M ISSN: D.O.I: /syr.es.16EHA El propósito de esta reunión es tratar de compartir el estado actual del conocimiento en el terreno del mieloma múltiple con un único objetivo final: encontrar lo mejor para los pacientes. Este es el objetivo de todos los oradores: transmitir y compartir con todos ustedes sus pensamientos, cómo trabajan en la práctica, cómo tratan a los pacientes de mieloma, ya sean mayores o jóvenes. El objetivo educacional de esta reunión es revisar con ustedes los datos más recientes procedentes de los últimos ensayos clínicos y también de los estudios piloto. Hablaremos de pacientes trasplantados y no trasplantados; examinaremos las terapias de consolidación y de mantenimiento, cuyo papel es objeto de un apasionante debate; y del tratamiento continuo o no continuo. Ahora disponemos de datos sobre el tratamiento de mantenimiento no solo después del trasplante sino también en la población mayor. Uno de los principales problemas que afectan a la calidad de vida del paciente es la enfermedad ósea, razón por la que abordaremos también esta cuestión. Desgraciadamente, el mieloma sigue siendo una enfermedad incurable, lo que hace que el paciente sufra sucesivas recaídas. Necesitamos tener ideas claras sobre cómo tratar la recaída: si es posible el retratamiento y cuál es la mejor secuencia de tratamientos. Dr. Jesús San Miguel Hospital Clínico Universitario. Salamanca, España. Profesor de Hematología en la Facultad de Medicina, Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Clínico Universitario y Director del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (España). El profesor San Miguel es miembro del Comité Asesor del International Myeloma Fundation, The Multiple Myeloma Research Foundation, La Fundación Carreras y miembro del Grupo Español de las Fundaciones de Hematología y Genómica. Pertenece al Consejo editorial de varias revistas científicas, y es editor asociado de Haematologica. Ha recibido numerosos premios, entre los que cabe citar el Waldenström Award en 2007 y los premios españoles de Investigación en Oncología y Trasplante. Ha publicado más de 500 artículos originales en revistas internacionales. Sus principales áreas de interés son: el mieloma múltiple, la biología de las células leucémicas y su implicación pronóstica, y la enfermedad mínima residual. 4 5

4 Terapia a altas dosis: En qué punto nos encontramos? Figura 1. Valor pronóstico de la consecución de al menos respuesta parcial muy buena (RPMB) para la supervivencia libre de progresión (SLP) prolongada 2 Michele Cavo Bologna University School of Medicine. Seràgnoli Institute of Hematology. Bolonia, Italia Profesor adjunto de Hematología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Bolonia (Italia), fue nombrado en 2004 codirector de la red italiana de mieloma GIMEMA (Gruppo Italiano per lo studio delle Malattie Ematologiche dell Adulto). A principios de los 80, fue pionero en el uso de trasplante alogénico de células madre mieloablativo en el mieloma múltiple. Desde 1990, ha diseñado y dirigido ensayos clínicos multicéntricos de tratamiento del mieloma, primero a dosis convencionales y después a altas dosis requiriendo trasplante autólogo de células madre sencillo o doble. Recientemente ha investigado la incorporación de nuevos agentes al autotrasplante en pacientes con Mieloma Múltiple. El profesor Cavo es miembro del consejo editorial de Journal of Clinical Oncology y Haematologica y autor de numerosos artículos publicados en revistas científicas. En la era de los nuevos agentes, los IMiDs y bortezomib han sido incorporados al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) primero como parte de la terapia de inducción y más recientemente en la terapia de consolidación y mantenimiento tras el trasplante. Voy a ofrecer una breve revisión de los nuevos regímenes de inducción utilizados actualmente antes del TAPH con particular énfasis en la relación de su actividad con diferentes perfiles citogenéticos y su efecto en la recolección de células madre. Y al final discutiré brevemente el papel presente y futuro de la terapia de altas dosis. Nuevos regímenes de inducción utilizados actualmente antes del Trasplante Autólogo de Progenitores Hematopoyéticos (TAPH) Los principales objetivos de las terapias de inducción basadas en los nuevos agentes son maximizar la velocidad y el grado de reducción tumoral, y conseguir la respuesta máxima, con resultados favorables a largo plazo. Otros objetivos importantes son revertir las complicaciones relacionadas con la enfermedad, como la hipercalcemia, el fallo renal y anemia, mejorar los síntomas, posibilitar una recolección exitosa de células madre de la sangre periférica y usar regímenes con toxicidad mínima y manejable. Hay una fuerte relación entre la respuesta máxima a la terapia de inducción y la supervivencia global. Esta relación era ya evidente antes de que los nuevos agentes fueran accesibles en la práctica clínica diaria. Sin embargo, los resultados en algunos estudios prospectivos y retrospectivos eran contradictorios, debido principalmente al relativamente bajo número de respuestas completas obtenidas con la quimioterapia convencional 1. Más recientemente, la obtención de respuestas de alta calidad con los nuevos agentes nos ha demostrado con mayor claridad la fuerte relevancia pronóstica de la máxima respuesta a la terapia de inducción. Por ejemplo, en el estudio del Intergrupo Francófono del Mieloma (IFM) comparando VD con VAD como terapia de inducción antes de TAPH, conseguir por lo menos una respuesta parcial muy buena (RPMB) resultó un factor de pronóstico esencial, y lo que es más importante, el análisis multivariante indicó que el riesgo relativo de quienes no habían alcanzado ese importante objetivo era aún más alto que el observado para pacientes con factores citogenéticos desfavorables o con un estado clínico avanzado 2 (Figura 1). Las nuevas terapias de inducción basadas en los nuevos agentes se dividen básicamente en cuatro grupos, según el nuevo agente en el que estén basadas: bortezomib; talidomida; lenalidomida; la combinación de bortezomib con un IMiD. Todos estos nuevos agentes combinan bien entre sí y con todos los fármacos citotóxicos, en particular con ciclofosfamida y doxorrubicina. Las combinaciones de dos, tres o cuatro agentes han sido exploradas de Estimación de Kaplan-Meier 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia libre de progresión < RPMB tras la inducción RPMB tras la inducción Meses manera intensa en ensayos clínicos de Fase II y III en los últimos años. En dos amplios estudios clínicos de Fase III, talidomida y dexametasona fueron combinados con doxorrubicina 3 o ciclofosfamida 4 para intentar mejorar la respuesta subóptima obtenida previamente con talidomida-dexamentasona 5 : el triple régimen de inducción basado en talidomida provocó una tasa de respuestas de buena calidad significativamente más alta 3,4 ; si bien, se apreciaron diferencias entre los dos estudios en lo que a la tasa de respuesta completa (RC) antes y tras el TAPH se refiere (3 y 14% usando TAD 3, 16 y 55% usando CTD 4 ). Si bien la ganancia ofrecida por CTD en términos de tasa aumentada de RC no se corresponde con una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente prolongada, que, por el contrario, sí fue observada al utilizar TAD como régimen de inducción, seguido de talidomida como terapia de mantenimiento. Otra diferencia importante: la más corta supervivencia en el momento de la recaída para los pacientes que recibieron mantenimiento de talidomida. Nuestro grupo, en el estudio clínico Bologna 2002, buscó una posibilidad alternativa para intentar aumentar la actividad de talidomida cuando se incorpora al TAPH. Se dio talidomida-dexametasona desde el principio hasta el segundo TAPH y la relativamente breve exposición a talidomida-dexametasona fue asociada p<0, Variable Análisis multivariante Riesgo relativo (95% CI) t(4;14) y/o del (17p) 1,5 (1,1-2,1) 0,0621 Estadio ISS 1 versus 2 y 3 1,8 (1,4-2,4) <0,0001 Mejor respuesta al tratamiento < RPMB Respuesta a la inducción < RPMB 2,0 (1,5-2,7) <0,0001 2,3 (1,6-3,2) <0,0001 por un lado a una tasa baja de interrupción de talidomida debida a acontecimientos adversos, menos del 10%, y por otro con una muy prometedora mediana de supervivencia libre de progresión, de aproximadamente 4 años. Los estudios de regímenes de inducción basados en lenalidomida antes del TAPH son muy limitados porque en la gran mayoría la inclusión de pacientes no estaba restringida por edad y elegibilidad para recibir TAPH. Por lo tanto, en la gran mayoría de los estudios, los pacientes recibieron primariamente terapia de inducción basada en lenalidomida y el trasplante se realizó en el momento de la recaída. En el último congreso de la American Society of Hematology (ASH) fue presentado un subanálisis del ECOG E4A03, estudio que compara lenalidomida más altas dosis de dexametasona con lenalidomida más bajas dosis de dexametasona, teniendo en cuenta la edad de los pacientes y el momento del trasplante (trasplante temprano frente a trasplante tardío): en el subgrupo de pacientes con menos de 65 años de edad hubo un beneficio significativo en términos de supervivencia global prolongada desde el trasplante en el grupo que lo había recibido pronto en comparación al grupo al que se le había realizado en el momento de la recaída; en el resto de subgrupos de edad, no se observaron beneficios de supervivencia entre quienes habían recibido trasplante temprano. 6 P 6 7

5 Terapia de altas dosis: En qué punto nos encontramos? En la misma reunión, recibimos información sobre un régimen de inducción triple combinando lenalidomida con doxorrubicina y dexametasona y los resultados preliminares mostraron una tasa de respuestas parciales muy buenas superior al 40%. 7 En lo que respecta al tratamiento de inducción basado en bortezomib, bortezomib-dexametasona o el mismo régimen combinado con doxorrubicina fueron comparados prospectivamente con el estándar VAD en dos grandes ensayos clínicos Fase III. 8,9 En los dos estudios, los regímenes doble y triple de inducción basados en bortezomib supusieron una tasa de RC, o al menos de RPMB, significativamente más alta, y ese beneficio se mantuvo incluso después del TAPH: esa ganancia se tradujo en una leve mejoría de la supervivencia libre de progresión en un estudio, y en una ampliación de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el otro. Otra posibilidad de usar un triple régimen de inducción basado en bortezomib es combinar bortezomib con ciclofosfamida. En un ensayo clínico alemán realizado sobre un amplio número de pacientes de mieloma no tratados previamente, tras la terapia de inducción la tasa de RC o al menos RPMB estuvo en el rango de 15-35%. Tres grupos independientes, en Italia, España y Francia, exploraron la actividad de bortezomib combinado con talidomida y dexametasona (Tabla 1). En dos de estos ensayos, la combinación VTD fue comparada con el tratamiento estándar TD; en el otro, con VD. La tasa de RC tras terapia de inducción estuvo entre 13 y 35%; la diferencia fue relacionada con el número de ciclos de terapia de inducción, 3 en el ensayo italiano, GIMEMA (tasa de RC 19%), y 6 en el español, PETHE- MA (tasa de RC 35%). Otra observación importante que antes he subrayado está relacionada con la habilidad de la terapia de altas dosis de mejorar aún más las tasas de respuesta completa incluso ante tasas de respuesta de alta calidad alcanzadas con regímenes de inducción basados en nuevos agentes. En uno de los estudios 11, el aumento de la tasa de RC se tradujo en una supervivencia libre de progresión prolongada, el seguimiento tiene aún que aportar la demostración de un beneficio en la supervivencia global. Otra alternativa atractiva de combinar bortezomib con un IMiD es sustituir talidomida por lenalidomida basada en los dos mecanismos de acción de bortezomib y lenalidomida. En dos ensayos clínicos se está usando VRD como terapia de inducción. 14,15 En uno de estos ensayos, 14 VRD fue dado hasta un máximo de 8 ciclos, obteniendo respuestas de alta calidad (SLP en el 75% y SG en el 97% a los 18 meses). Ni talidomida ni bortezomib tienen efectos mayores sobre la recolección de células madre de la sangre periférica; sin embargo, lenalidomida es tóxica para las células hematopoyéticas de la médula ósea. Por eso, mientras tras regímenes de inducción basados en talidomida y bortezomib el International Myeloma Working Group recomienda utilizar G-CSF únicamente; tras cuatro ciclos de lenalidomida la recolección de células madre en sangre periférica precisa terapia de movilización con G-CSF más ciclofosfamida, y la misma terapia de movilización debería aplicarse a pacientes de más de 65 años. 21 Régimen de inducción RC vs. MBRP 1 RC vs. MBRP 2 RC vs. MBRP 3 tabla 1. Ensayos clínicos que valoran la eficacia de los regímenes de inducción que combinan bortezomib con un IMiD Detalles del estudio Cómo influye la presencia de anomalías citogenéticas en la eficacia de los regímenes de inducción de los nuevos agentes? La cuestión ahora es determinar si es posible identificar diferentes subgrupos de pacientes de riesgo para los que se pueda proponer diferentes regímenes de inducción. Está claro que talidomida es incapaz de mejorar el pobre diagnóstico relacionado no solo con t(4;14) y del(17p) sino también con del(13q); sin embargo, los datos actuales de lenalidomida son bastante controvertidos. En lo que respecta al uso de regímenes de inducción basados en bortezomib, en dos estudios en los que bortezomib fue combinado, uno con dexamentasona, seguido de lenalidomida en mantenimiento, y en otro combinado además con una tercera droga, doxorrubicina, seguida por bortezomib de mantenimiento, el mal pronóstico del paciente con t(4;14) fue parcialmente mejorado, porque la supervivencia libre de progresión tuvo un beneficio significativo en comparación con el grupo de control, aunque la mediana fue más baja que la observada en la población global de pacientes 22,23. En el ensayo italiano GIMEMA, VTD como terapia de inducción y de consolidación fue capaz de mejorar completamente el pobre pronóstico relacionado con t(4;14) siendo la supervivencia libre de progresión comparable a la registrada en la población global 24. Y similares resultados fueron ados en un subanálisis de pacientes alemanes incluidos en el ensayo que empleo PAD en inducción más bortezomib en mantenimiento. Al contrario, los resultados relacionados con la habilidad de los tratamientos basados en bortezomib para mejorar el pronóstico relacionado con del(17p) son muy controvertidos: positivos en un estudio, negativos en otro. En cualquier caso, hay que señalar que el número de pacientes es aún muy limitado y probablemente se necesita un análisis más profundo sobre un número mayor de pacientes. Conclusiones Fase 3: RC vs. MBRP, inducción y consolidación Fase 3: RC vs. MBRP, inducción + a-inf thal or thal/bortezomib maintenance Fase 3: RC vs. MBRP, inducción + ASCT Hay acuerdo general en que bortezomibdexametasona es la columna vertebral de la terapia de inducción para la preparación del TAPH, y en que los regímenes de inducción triples son superiores a los dobles, por lo tanto: el tratamiento triple de inducción basado en bortezomib debe ser considerado el estándar actual. Respuesta post-inducción (%) Respuesta post-taph (%) RC MBRP RC MBRP SLP (meses) 68% 56% (3 años) No alcanzado SG (meses) 86% 84% (3 años) No alcanzado Sin información La superioridad de VTD sobre TD y VD está respaldada por tres amplios estudios clínicos independientes 11-13, no obstante también han sido comunicados resultados notables de las combinaciones alternativas triples de bortezomib con ciclofosfamida, doxorrubicina o lenalidomida, y en la ausencia de ensayos clínicos de comparación directa, es difícil hacer una recomendación específica en lo que respecta a la elección de uno u otro régimen triple de inducción. La mejoría de la supervivencia libre de progresión con regímenes basados en bortezomib parece estar clara, incluso en presencia de varias características citogenéticas de alto riesgo. En la era de los nuevos agentes, cuál es el papel del trasplante en el mieloma múltiple? Dos ensayos clínicos, actualmente en marcha, han sido específicamente diseñados para comparar la realización del trasplante de manera temprana, frente a la opción de diferirlo hasta la recaída: uno llevado a cabo por el European Intergroup (EMN02), 26 los pacientes fueron randomizados para recibir terapia de altas dosis, 8 9

6 Consolidación y/o mantenimiento: Qué opciones hay? ya sea sencilla o doble, o terapia sin trasplante incluyendo VMP; en el otro, dirigido por el IFM Dana-Farber Cancer Institute (DFCI 2009), 27 se eligió VRD como terapia sin trasplante y lenalidomida para mantenimiento durante un periodo de tiempo fijo. Mientras los resultados de estos estudios son esperados con impaciencia, resultados preliminares de un estudio italiano comparando TAPH el doble trasplante en tándem temprano, frente a la combinación melfalán, prednisona y lenalidomida (MPR) fueron presentados en este encuentro y, con un seguimiento medio de aproximadamente 20 meses, los resultados preliminares muestran un supervivencia libre de progresión prolongada para pacientes que están recibiendo terapia de altas dosis precoz en comparación con pacientes que recibieron trasplante en el momento de la recaída. 28 Conclusiones El TAPH temprano sigue siendo el estándar para pacientes que son elegibles para recibir altas dosis de quimioterapia. Es necesario un seguimiento más prolongado para poder valorar los resultados de SG y determinar así el enfoque más apropiado en lo que al trasplante respecta. Bibliografía 1. Van de Velde et al. Haematologica 2007;92: Moreau et al. Blood 2011;117: Lokhorst et al. Blood 2010;115: Morgan et al. Oral presentation at IMW Zamagni et al. Blood 2009;114(22). Abstract Siegel et al. Blood 2010;116(21). Abstract 38. Presentación oral en ASH Knop et al. Haematologica 2011;96(s1):S77. Abstract P-163. Póster presentado en IMW Harousseau et al. J Clin Oncol 2010;28(30): Sonneveld et al. Blood 2010;116(21). Abstract 40. Presentación oral en ASH Einsele et al. Blood 2009;114(22). Abstract 131. Presentación oral en ASH Cavo et al. Published online December 10, 2010 DOI: /S (10) Rosinol et al. Haematologica 2011;96(s1):S69. Abstract P-138. Póster presentado en IMW Moreau et al. ASCO 2010 (abstract 8014). Presentación oral. 14. Richardson et al. Blood 2010;116: Roussel et al. Blood 2010;116(21). Abstract 624. Presentación oral en ASH Breitkreutz et al. Leukemia 2007;21: Cavo et al. Blood 2005;106: Kumar et al. Blood 2009;114: Moreau et al. Leukemia 2010;24: Cavo et al. Lancet 2010;376: Kumar et al. Blood 2009;114: Avet-Loiseau et al. Clin Oncol 2010;28(30): Goldschmidt, Neben et al. Blood 2010;116(21). Abstract Cavo et al. Lancet 2010;379(9758): Goldschmidt, Neben et al. Blood 2010;116(21). Abstract term=sonneveld&rank= term=nct &rank=1 28. Boccadoro et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl). Abstract Póster presentado en ASCO En una publicación reciente, Martínez- López 1 mostró que pacientes que logran una remisión completa (RC) como consecuencia del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y pueden ser mantenidos en esta remisión completa tienen muchas posibilidades de no progresar en el periodo posterior al trasplante. En dicho estudio, ninguno de los pacientes de los que llevan en remisión completa 11 años después del trasplante progresó en el periodo posterior al trasplante, lo cual probablemente indica que al menos una parte de estos pacientes está curada gracias al TAPH. Está claro que el objetivo del tratamiento de mieloma para todos los pacientes, y especialmente para los pacientes candidatos a trasplante, es alcanzar una remisión completa. Y hay una clara correlación entre la profundidad de la respuesta y el tiempo hasta la progresión. En un impresionante estudio, 2 el Grupo Español de Mieloma (GEM) mostró que los pacientes que obtienen una remisión completa tienen mejores resultados de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), en comparación con pacientes que alcanzan una respuesta casi completa (RcC) o solo respuesta parcial (RP) tras el TAPH (Figura 1). Y es más, este mismo grupo observó que el pronóstico de los pacientes que además de la RC alcanzaron una respuesta inmunofenotípica es aún mejor que el de los pacientes que solo alcanzaron RC. Lo cual indica que es necesario mejorar la profundidad de la respuesta para alcanzar una remisión a largo plazo. El profesor Cavo ha señalado que se puede hacer algo antes del trasplante incluyendo nuevos agentes en la terapia de inducción; después, realizamos uno o dos trasplantes y aún puedes hacer más: puedes consolidar tus pacientes y poner a tus pacientes en tratamiento de mantenimiento. Incorporación de nuevos agentes a la terapia de consolidación en el contexto de un trasplante El grupo nórdico 3 realizó un estudio en el que 370 pacientes que habían recibido terapia de inducción sin bortezomib y TAPH sencillo o doble fueron asignados aleatoriamente a un brazo de estudio (n=182) que no recibió más tratamiento o a otro (n=188) en el que se administró como terapia de consolidación bortezomib: dos ciclos de tres semanas más cuatro de cuatro, es decir, un total de unas 20 inyecciones en 21 semanas. En el grupo de pacientes que recibió bortezomib después del trasplante, hubo un ligero aumento del dolor neuropático y de la neuropatía sensorial, pero también un claro aumento de la tasa de respuesta completa o casi completa, y también, una tasa significativamente más alta de al menos muy buena respuesta parcial (MBRP). Y esta mejoría de la respuesta llevó a una significativa prolongación de la supervivencia libre de progresión de los pacientes en la rama bortezomib; aún no se ha observado ventaja en la supervivencia global. En otro estudio, 4 este italiano, del grupo del profesor Cavo, compararon la terapia de consolidación TD con VTD en pacientes que Hermann Einsele Medizinische Klinik und Poliklinik II. Universitätsklinikum Würzburg. Alemania Profesor de Medicina Interna y director de la Medizinische Klinik und Poliklinik II of the Julius-Maximilians-University, Würzburg (Alemania). Profesor invitado del Fred- Hutchinson-Cancer-Research-Center en Seattle y el City of Hope Hospital en Duarte (EEUU). Miembro de la Sociedad Americana de Hematología, del Grupo Europeo para el Trasplante de Médula ósea, y del grupo de estudio del EBMT para Enfermedad Infecciosa y Leucemia Crónica. Pertenece a la directiva de la Sociedad Alemana de Sangre y Trasplante de Células Madre de Médula ósea. En 1999, el Dr. Einsele se convirtió en el presidente del Grupo Alemán de Estudio del Mieloma Múltiple. En 2003 recibió el Premio Bekkum de la EBMT. Es autor der más de 300 artículos publicados en diferentes revistas científicas, sus áreas de investigación incluyen el mieloma múltiple y el trasplante de células madre. En abril de 2011, fue elegido Miembro Honorífico del Royal College of Pathologists

7 Consolidación y/o mantenimiento: Qué opciones hay? Pobabilidad Figura 1. Respuesta completa (RC) y respuesta casi completa (RcC) no son lo mismo: resultados según la respuesta post-trasplante (PETHEMA/GEM 2000) 2 SLP 1,0 RC vs. RcC o RP p<10-5 0,9 RcC vs. RP p=0,07 0,8 0,7 0,6 0,5 RC 0,4 0,3 RcC 0,2 RP 0,1 EP 0, Meses desde el diagnóstico SLP: Supervivencia Libre de Progresión SG: Supervivencia Global RC: Respuesta Completa habían recibido terapia de inducción y trasplante, y observaron que ambos regímenes de consolidación aumentaban el número de pacientes con PCR negativo después del trasplante, y la combinación con bortezomib fue claramente superior a la combinación con talidomida y dexametasona de los pacientes que llegaban a la consolidación con ncr; y lo que es aún más llamativo: la masa tumoral se redujo de media en 5 log en la rama VTD y sólo 1 log en la rama TD. Resumiendo, VTD como terapia de consolidación aumenta significativamente la tasa de remisión molecular y reduce la masa residual de células tumorales. Lenalidomida fue probada por el grupo francés IFM 5, y todos sus pacientes con trasplante simple o doble recibieron una consolidación con lenalidomida 25 mg durante 2 meses, lo cual aumentó claramente la tasa de RC y RPMB. En otro estudio, 6 probaron la combinación VRD tanto para la inducción previa como para la consolidación postrasplante (2 ciclos) lo que aumentó la tasa de respuesta completa estricta (RCe) en un 12%. Se han publicado 6 estudios usando talidomida tras TAPH para mantener la respuesta: en uno de ellos 7 Pobabilidad RcC: Respuesta casi Completa RP: Respuesta Parcial EP: Enfermedad Progresiva SG RC vs. RcC RC vs. RP RcC vs. RP 1,0 0,9 0,8 0,7 RC 0,6 RcC 0,5 0,4 RP 0,3 0,2 EP 0,1 0, Meses desde el diagnóstico p=0,01 p<10-6 p=0,04 se dio talidomida durante 12 meses; en el resto, hasta que hubo progresión En los 6 estudios, la supervivencia libre de progresión resultó prolongada pero sólo en 3 hubo una mejoría significativa de la supervivencia global, 7-11 lo cual podría ser debido a la aparición de resistencia a la talidomida por larga exposición a la misma. Lenalidomida fue probada para mantenimiento tras TAPH en dos estudios, IFM y CALGB , 16 con un seguimiento medio de 36 y 28 meses respectivamente. En ambos estudios hubo una mejoría altamente significativa con prolongación de la supervivencia libre de progresión de 17 meses en los pacientes que recibieron lenalinomida tras el TAPH en comparación con el grupo placebo. Pero sólo en un estudio 15 se observó beneficio también en la supervivencia global. Por otra parte, hubo más casos de neoplasias hematológicas secundarias en los grupos que recibieron lenalidomida de mantenimiento que en el grupo placebo, y también un aumento de los tumores sólidos. En otro estudio, el HOVON 65 MM/GMMG-HD4 17, se comparó el mantenimiento con bortezomib con el mantenimiento con talidomida y la tolerabilidad de bortezomib administrado cada dos semanas fue mejor la de talidomida; además, el mantenimiento con bortezomib tras TAPH estuvo claramente asociado a una supervivencia libre de progresión más prolongada. En resumen, tras TAPH: Talidomida de mantenimiento mejora la supervivencia libre de progresión, pero no siempre la supervivencia global, y tras la recaída hay una reducción de la supervivencia. Lenalinomida en la consolidación lleva a un aumento de la profundidad de la respuesta; y en el mantenimiento aporta una mejoría importante de la supervivencia libre de progresión y del tiempo hasta la progresión; pero solo en uno de los estudios realizados (CALGB) se observó un aumento de la supervivencia global, y en ambos se registró un aumento de neoplasias secundarias. Con bortezomib, la terapia de consolidación supone claramente una mejoría de la profundidad de la respuesta y la supervivencia libre de progresión; y la de mantenimiento aumenta además la profundidad de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Incorporación de los nuevos agentes a la terapia de mantenimiento en situación de no trasplante Se han realizado 5 estudios que investigaron talidomida, lenalidomida, o bortezomib ± talidomida, y en los cinco, en situación de no trasplante, el tratamiento de mantenimiento claramente indujo a una prolongada supervivencia libre de progresión. De nuevo en el estudio que usaba lenalinomida hubo un aumento de las neoplasias secundarias. Conclusiones La terapia post-trasplante se asocia con una mejoría de la profundidad de la respuesta y la supervivencia libre de progresión; y, en algunos estudios, también con una prolongada supervivencia global. En situación de no trasplante, la terapia de mantenimiento supone una mejoría en la supervivencia libre de progresión pero hay que esperar la publicación de los datos globales, porque podría haber un aumento de neoplasias secundarias. Cuestiones que permanecen abiertas: Hacemos consolidación y/o mantenimiento? Cuál es el agente ideal o la combinación ideal? Qué dosis, qué pauta? Si vamos a exponer a los pacientes durante un tiempo prolongado a fármacos potencialmente tóxicos, habrá que discutir qué impacto tiene en la calidad de vida. Qué consecuencias tienen las terapias de consolidación para las terapias subsiguientes? Bibliografía 1. Martínez-López et al. Blood 2011 Apr 11 [Epub previa a impresión]. 2. Lahuerta et al. JCO 2008;26: Mellqvist et al. Haematologica 2011;96 (s1):s31. Abstract O-11. Presentación oral en IMW Terragna et al. Haematologica 2011;96 (s1):s96. Abstract P-224. Póster presentado en IMW Attal et al. Haematologica 2011;96 (s1):s23. Presentación oral en IMW Roussel et al. ASH Abstract 624. Presentación oral. 7. Spencer et al. J Clin Oncol 2009;27: Attal et al. Blood 2006;108: Barlogie et al. N Engl J Med 2006;354: Barlogie et al. Blood 2008;112: Barlogie et al. J Clin Oncol 2010;28: Lokhorst et al. Blood 2010;115:

8 Enfermedad ósea en el mieloma múltiple: qué posibilidades de tratamiento tenemos para influir en los resultados? 13. Morgan et al. ASH 2010 (Abstract 623). Presentación oral. 14. Stewart et al. ASH 2010 (Abstract 39). Presentación oral. 15. Attal et al. ASH 2010 (Abstract 310). Haematologica 2011;96(s1): S23. Presentación oral en IMW McCarthy et al. ASH 2010 (Abstract 37). Haematologica 2011;96(s1):S23. Presentación oral en IMW Zweegman et al. Haematologica 2011;96 (s1):s97 (Abstract P-226 bis). Póster presentado en IMW Palumbo et al. Blood 2008;112: Davies et al. Presentación oral en IMW Palumbo et al. ASH 2010 (Abstract 622). Presentación oral. 21. Mateos et al. Lancet Oncol 2010;11(10): Palumbo et al. ASH 2010 (Abstract 620). Presentación oral. Como saben, la enfermedad ósea es la complicación más frecuente del mieloma múltiple. Presente en hasta el 80% de los pacientes en el momento del diagnóstico, se caracteriza por la presencia de lesiones líticas secundarias debidas al aumento de resorción ósea y la disminución de la formación ósea. Como consecuencia, si no se da ninguna terapia específica a estos pacientes, pueden producirse fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, hipercalcemia y dolor óseo severo, presente en aproximadamente dos tercios de los pacientes en el momento del diagnóstico. 1 El factor más importante para la enfermedad ósea relacionada con el mieloma proviene del microambiente, y la adherencia de las células de mieloma al estroma de la médula ósea es crucial para la activación de los osteoclastos, porque lideran la producción de varias citoquinas, muy importantes para la actividad osteoclástica. Es muy bien conocido el papel de la interleucina-6 pero también las proteínas inflamatorias de los macrófagos son quimioatractantes para los macrófagos, solo mencionar que el precursor del osteoclasto es originado por líneas de macrófagos. Más importante aún es la producción del ligando de receptor activador para el factor nuclear κ B, que es el activador de osteoclastos más potente. Por otra parte, la actividad osteoclástica puede tener lugar en ausencia de RANKL, mediada por las citoquinas que son producidas en exceso por las células madre de médula ósea y en menor medida por las células de mieloma. Más aún, osteoprotegerina, receptor señuelo de RANKL, es regulada a la baja en el microambiente de mieloma y las bajas cantidades de osteoprotegerina se reducen aún más porque las células del mieloma ligan osteoprotegerina con CD138. Así que la proporción RANKL /osteoprotegerina es a favor de RANKL en el microambiente de mieloma y vamos a destruir la activación de osteoclastos que puede destruir el hueso. La destrucción ósea se puede medir mediante la cuantificación de productos de degradación del colágeno en la orina y el suero de los pacientes. Pero las células de mieloma no sólo activan los osteoclastos, también inhiben la función de los osteoblastos produciendo inhibidores de Wnt que son inhibidores de los osteoblastos como los inhibidores Dickkopf-1 y la proteína soluble relacionada con el Frizzled 2 (sfrp-2). Y en lo que se refiere a otras células del microambiente, tales como los osteocitos, es importante la producción de citoquinas como esclerostina que es también un inhibidor de señal Wnt, e inhibe los osteoblastos. El Dkk1 además aumenta la producción de RANKL, así que indirectamente activa también los osteoclastos. Las células de mieloma gastan mucha energía activando los osteoclastos porque produce muchos factores como interleucina-6, factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1), VCAM-1, el factor de activación de células B y el APRIL, todos estos factores son factores de crecimiento para la célula de mieloma. 2 Evangelos Terpos University of Athens School of Medicine. Atenas, Grecia Profesor adjunto de Hematología en el departamento de Terapias Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Atenas (Grecia). Ha sido nombrado Lector Senior Honorífico del Departamento de Hematología de la Facultad de Medicina del Imperial College London el Reino Unido. Miembro del Fellowship Panel de la Asociación Europea de Hematología (EHA), ha impartido conferencias en numerosos foros internacionales y publicado más de 200 artículos originales en revistas científicas. Es revisor en más de 50 revistas médicas. Su principal área de investigación es la biología de la enfermedad ósea en el mieloma múltiple

9 Enfermedad ósea en el mieloma múltiple: qué posibilidades de tratamiento tenemos para influir en los resultados? Figura 1. Enfoque terapéutico de la enfermedad ósea en el mieloma 6 Inhibidor de proteasoma Anti-Dkk1 Osteoblastos Hueso Inhibición de la formación Incremento de la resorción Llamo la atención sobre RANKL, que activa el osteoclasto, y las tres moléculas que inhiben la función del osteoblasto (Dkk1, esclerostina y activina-a) fundamentalmente porque ahora hay una molécula cuyo objetivo son estas citoquinas específicas. Tal y como hemos presentado en ASH, 3,4 en comparación con los controles, los niveles de esclerostina están aumentados en los pacientes con mieloma múltiple en recaída, pero también en los asintomáticos e incluso en las gammapatías monoclonales de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés); y es probablemente ese nivel elevado de esclerostina uno de los factores que continuamente inhiben la función del osteoblasto en el mieloma múltiple. Los niveles de activina-a en pacientes con mieloma múltiple en recaída están aumentados, pero también en los pacientes recién diagnosticados y en los asintomáticos, comparados con controles. Tratamiento de la enfermedad ósea relacionada con el mieloma múltiple Por supuesto, podemos hacer un tratamiento paliativo con analgesia pero la piedra angular del manejo Células de mieloma IMiDs Anti-RANKL Bifosfonatos Osteoclastos son los bifosfonatos (Figura 1). Se puede realizar vertebroplastia o cifoplastia a algún paciente y radioterapia en casos de compresión de médula espinal con dolor incontrolable; y es muy importante el tratamiento antimieloma con cualquiera de las nuevas drogas que tienen influencia en el metabolismo del hueso. 5 Bifosfonatos Los bifosfonatos inhiben la proliferación y la diferenciación de los precursores de los osteoclastos pero también induce la apoptosis del osteoclasto maduro e inhibe su migración al hueso, lo que es crucial para su acción. 7 El estudio más importante en el campo de la enfermedad ósea relacionada con mieloma múltiple procede del estudio MRC IX 8, que compara acido zoledrónico con clodronato oral en casi pacientes. El resultado de este estudio muestra que con un seguimiento medio de 3,7 años, el ácido zoledrónico produjo una reducción relativa del número de acontecimientos relacionados con el esqueleto del 24% (27% frente a 35%, p=0,0004); y lo que es más importante: se observó una ventaja de supervivencia en la rama del ácido zoledrónico de 5,5 meses (supervi- vencia global: 50 meses con ácido zoledrónico frente a 44,5 con clodronato, p=0,04) independientemente del tratamiento antimieloma que estuvieran recibiendo los pacientes. Esta es una evidencia indirecta de que podemos obtener un efecto antimieloma en pacientes con mieloma múltiple. Los bisfosfonatos inhiben la resorción osteoclástica pero no tienen impacto en la formación de hueso, causan algunos problemas de toxicidad renal (no se recomiendan para pacientes con CrCl por debajo de 30 ml/min ni pamidronato ni ácido zoledrónico) y tienen una incidencia de osteonecrosis de la mandíbula de aproximadamente 1% por año, en dos importantes estudios prospectivos. Además hay cuestiones sin resolver sobre el uso del fármaco: Dosis. El grupo de estudio nórdico compararó 30 mg frente a 90 mg de pamidronato mensual, y los dos grupos resultaron iguales en lo que concierne a la reducción de acontecimientos relacionados con el esqueleto 9. Tiempo de inicio del tratamiento. En un estudio que acaba de ser aceptado en Lancet Oncology, 10 los pacientes que no tienen lesiones líticas en la radiografía convencional en el momento basal con ácido zoledrónico experimentan una reducción de aproximadamente un 15% en lo que respecta a acontecimientos relacionados con el esqueleto, en comparación con clodronato. Basado en este estudio podemos cambiar nuestro enfoque terapéutico de los pacientes de mieloma múltiple sin enfermedad lítica del hueso y podemos darles ácido zoledrónico desde el momento en que son sintomáticos y por tanto necesitan terapia. Duración del tratamiento. Todos los estudios tienen en este momento una duración media de 24 meses, pero en el MCR IX 10 el ácido zoledrónico se da hasta 44 meses. Antes de cambiar las líneas maestras debemos ver los resultados en sus pacientes. La recomendación es que biofosfonato se administre durante 2 años y se reanude el tratamiento en la recaída. No obstante, es posible que los resultados del ensayo MCR IX hagan cambiar esta recomendación en un futuro cercano. Anti-RANKL Hemos usado un anti-rankl, denosumab, a una dosis de 120 mg por vía subcutánea, en comparación con ácido zoledrónico, en un estudio aleatorizado que incluía aproximadamente un 10% de pacientes con mieloma múltiple (unos 90 pacientes en cada brazo), siendo el criterio de valoración primario el tiempo hasta el primer acontecimiento relacionado con el esqueleto 11. Ambos agentes fueron igual de eficaces a la hora de reducir tiempo hasta el primer acontecimiento relacionado con el esqueleto y los subsiguientes. En cuanto a otros efectos adversos de interés no parece que denozumab ofrezca ventajas sobre ácido zoledrónico: el fallo renal es comparable entre los dos brazos, y la osteonecrosis de la mandíbula a los dos años fue de 1,3 con ácido zoledrónico y 1,1 con denosumab. Terapia antimieloma y su efecto en la remodelación del hueso Los dos IMiDs, talidomida y lenalidomida, reducen el número de osteoclastos en experimentos in vitro 12 y los marcadores de resorción ósea CTX e incluso la tasa RANK/OPG en pacientes en recaída/refractarios del mieloma que los tenían elevados. 13 Pero Talidomida y lenalidomida no tienen impacto en la formación del hueso. Sin embargo, bortezomib no solo tiene un buen efecto sobre la resorción ósea sino que, principalmente porque inhibe la expresión Dkk1, induce la diferenciación de los osteoblastos y aumenta su actividad, lo cual es muy importante. Además, tal y como ha sido observado en muchos estudios in vitro, bortezomib, como los IMiDs, reduce los niveles de RANKL e inhibe la diferenciación y la actividad de los osteoclastos. 14 En pacientes con mieloma en recaida/refractario tras 4 y 8 ciclos de terapia con bortezomib más dexametasona se observó una importante reducción de Dkk1 y un incremento en ambos marcadores de formación de hueso: la fosfatasa alcalina específica de hueso (balp), que en el ciclo número 8 aumentó casi un 50%, y la osteocalcina sérica (OC)

10 Enfermedad ósea en el mieloma múltiple: qué posibilidades de tratamiento tenemos para influir en los resultados? Figura 2. Cambios de esclerostina tras el tratamiento del MM en recaida con Bortezomib 16 Esclerostina (ng/ml) 1 0 0,62 0,61 Todos p< 0,01 0,32 0,32 Respondedores n=16 Post VD Después del tratamiento con bortezomib, en recaída/refractario, tanto en pacientes respondedores como no respondedores a bortezomib dexametasona, se observa una importante reducción, casi el 50%, de los niveles de es en esclerostina lo cual seguramente es muy importante para la consolidación y el mantenimiento con bortezomib y su efecto en la remodelación del hueso (Figura 2). 16 En un estudio que comparaba el efecto de RD y VRD sobre RANKL en pacientes con mieloma múltiple en 0,65 0,30 No respondedores n=9 Figura 3. Modificación de lesiones líticas tras 8 ciclos de tratamiento VMP 20 Basal Durante el ciclo 8 Radiografía lateral de cráneo A C Radiografía anteroposterior de cráneo B D Antes Después de 4 ciclos Basal Durante el ciclo 8 recaída o refractario 17, se observó que la administración de RD apenas provoca cambios en los niveles de RANKL, mientras VRD se relaciona con una reducción de aproximadamente 15%; RD incrementa Dickkopf1 (Dkk1) porque lenalidomida puede activar la expresión del gen correspondiente pero la dexametasona es un factor crucial para aumentar Dkk1, si bien cuando entra bortezomib se reduce un 55% lo que hace que aumente la formación de hueso como muestra el incremento de los marcadores fosfatasa alcalina específica de hueso (balp) y osteocalcina sérica (OC) aproximadamente en un 50% y 100% respectivamente. Y eso lleva a un aumento del volumen óseo como se observó en un estudio 18, en el que el aumento de la densidad mineral ósea tras 4 ciclos de terapia aumentó un 10% en aproximadamente el 14% de los pacientes, un aumento muy significativo que no se observa con mucha frecuencia. Recientemente se publicó el caso de un paciente que respondió a bortezomib y aumentó su fracción de volumen óseo (BV/TV) de 13% a 90%, es decir, registró un 600% de aumento. 19 Y por último, en un subanálisis del estudio VISTA publicado recientemente, 20 los pacientes que recibieron bortezomib con melfalán y prednisona registraron una llamativa reducción en los niveles Dkk1, observándose incluso la desaparición de lesiones líticas después de 9 ciclos de tratamiento (Figura 3). Conclusiones Los bifosfonatos siguen siendo la piedra angular para el manejo de la enfermedad ósea relacionada con el mieloma múltiple. El acido zoledrónico aumenta la supervivencia global frente a clodronato en pacientes de mieloma múltiple, independientemente de la reducción de los acontecimientos relacionados con el esqueleto. Esto es muy importante porque muestra que el acido zoledrónico puede tener un efecto antimieloma y es más eficaz que clodronato en la reducción de acontecimientos relacionados con el esqueleto. Tanto los datos preclínicos como los clínicos indican que bortezomib reduce la resorción ósea, pero más importante, aumenta la densidad mineral del hueso, el depósito de la matriz ósea y el volumen del hueso en un subgrupo de pacientes con mieloma, y no hay que olvidar la curación de las lesiones líticas observada en algunos de esos pacientes. Hay varios agentes específicos en desarrollo, cuyo objetivo es Dkk1, esclerostina o activina-a, que están ofreciendo resultados muy prometedores en estudios de fase II y algunos empiezan a estar en fase III. Bibliografía 1. Kyle RA. Mayo Clin Proc 2003;78: Moreaux et al. Blood 2011;117: Terpos et al. Póster presentado en ASH 2010 (abstract 2963). 4. Terpos et al. Póster presentado en ASH 2010 (abstract 2967). 5. Terpos E, Dimopoulos MA. Ann Oncol 2005;16: Edwards et al. Bone 2008;42: Saad et al. Eur Urol 2004;45: Morgan et al. Lancet 2010;376: Gimsing et al. Lancet Oncol 2010;11: Morgan et al. Lancet Oncol 2011; in press. 11. Henry et al. J Clin Oncol 2011;29: Anderson et al. Blood 2006;107: Terpos et al. Leukemia 2005;19: Terpos et al. Blood 2007;110: Terpos et al. Br J Haematol 2006;135: Terpos et al. Haematologica 2010;95(s2):382. Abstract 921. Póster presentado en EHA Terpos et al. Haematologica 2011;96(s1):S65. Abstract P-126. Póster presentado en IMW Terpos E et al. Ann Oncol 2010;21: Zangari et al. Haematologica 2011;96: Delforge et al. Eur J Haematol 2011;86:

11 Eficacia frente a toxicidad en el mieloma múltiple de diagnóstico reciente: Es preciso alcanzar una solución de compromiso? Figura 1. Comparación de MPT con MP en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente: Metaanálisis de los datos individuales de pacientes procedentes de 6 ensayos clínicos aleatorizados 3 SLP HR = 0,67 a favor de MPT, p<0,0001 SG HR = 0,83 a favor de MPT, p<0,005* Thierry Facon Centre Hospitalier Régional. Universitaire de Lille. Francia Profesor de Hematología en la Universidad de Lille (Francia), es miembro del Intergrupo Francófono de Mieloma y fue presidente del Grupo Francés de Trabajo sobre el Mieloma de 2003 a Ese año 2006 fue un ponente clave en la sesión plenaria de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en Atlanta (EEUU). Sus áreas principales de conocimiento e interés son la biología y el tratamiento del mieloma múltiple y la leucemia mieloide crónica, cuestiones sobre las que ha publicado numerosos artículos. En los pacientes de edad avanzada tenemos un nuevo estándar de tratamiento, como todos saben, el MPT y MVP, aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) hace unos tres años. Sin embargo, aún existen grandes retos en los pacientes de edad avanzada. Algunos de ellos son ancianos frágiles, aproximadamente el 30% tienen más de 75 años, y aproximadamente 20% de pacientes de mieloma tienen más de 80 años, y estos pacientes tienen frecuentemente muchas comorbilidades. 1,2 Por eso, claramente el objetivo en los pacientes de edad avanzada es proporcionarles un tratamiento eficaz sin comprometer su calidad de vida y evitar la toxicidad excesiva, para poder mantener el tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado. Se sigue optimizando el estándar de tratamiento actual, VMP, y se está realizando mucho trabajo para mejorar la terapia basada en bortezomib. Breve historia del estándar de tratamiento actual En los últimos años hemos realizado juntos un amplio metaanálisis comparando MPT con MP en 6 ensayos randomizados en cinco países, con un total de casi pacientes. El análisis estadístico 3 demostró claramente que MPT se asoció con supervivencia libre de progresión (SLP) prolongada (20,3 meses de SLP media con MPT frente a 14,9 meses con MP), lo cual se tradujo en un beneficio de supervivencia global (SG): 32,7 meses de media para MP frente a 39,3 meses con MPT, es decir, un beneficio de SG de 6,6 meses a favor de MPT (Figura 1). En el amplio estudio Fase III MM-015 se comparó MP con MPR con MPR seguida por R, con un seguimiento medio de entre 25 y 30 meses. 4 En resumen, puede decirse que la parte de mantenimiento de este estudio fue muy prometedora con una media de SLP para MPR seguida por R de 31 meses, y no para pacientes de entre 65 y 75 años de edad. Por otro lado, la parte de la inducción del estudio no fue realmente óptima, observándose únicamente una mínima diferencia en SLP entre MPR y MP en pacientes de 65 a 75 años de edad. En pacientes de más de 75 años la inducción MPR no fue óptima. A día de hoy, no hay diferencia en SG entre las distintas ramas de tratamiento. En lo que se refiere a lenalidomida y dexametasona, en el momento actual disponemos de un amplio estudio en Fase III, ECOG, que compara RD con Rd. 5 El estudio no fue diseñado para estudiar la eficacia a largo plazo, y sus criterios primarios de valoración fueron la tasa de respuesta y la toxicidad, participaron en el estudio más de 400 pacientes. El régimen Rd se asoció con una toxicidad significativamente más baja, para todos los criterios de valoración de la toxicidad, y como consecuencia de esto, la supervivencia del régimen Rd fue superior en comparación con RD en todos los grupos de edad. A finales del año pasado, completamos un estudio muy amplio de Fase III, IMF MM 020, comparando MPT con Rd en más proporción de supervivencia 1,0 MPT 0,8 MP 0,6 Media 20,3 meses (18,8-21,6) 0,4 Media 14,9 mos 0,2 (14,0-16,6) 0, Meses de 600 pacientes a lo largo de un par de años, cuyos resultados estamos esperando con impaciencia, especialmente en lo que concierte al régimen Rd. Los resultados del estudio VISTA 6, de importancia capital en el campo del mieloma para los pacientes de edad avanzada, son también bien conocidos. VMP se asoció con una tasa de respuesta del 30%, y el tiempo hasta la progresión (TTP) fue significativamente mejor para VMP que para MP (24 meses frente a 16 meses) lo cual se tradujo en un beneficio de la supervivencia global. El estudio fue actualizado el año pasado, y publicado en JCO 7, y con un seguimiento medio de aproximadamente 3 años: el tercer año de supervivencia fue alcanzado por el 68% para VMP frente al 54% para MP. Así que obviamente éste es un claro estándar de tratamiento. Como era de esperar, añadir un tercer agente se asocia habitualmente con una toxicidad más alta. Así, las tasas de interrupción del tratamiento son más altas para MP talidomida, MP bortezomib y MP lenalidomida. Estas tasas de interrupción fueron de entre 10 y 15% para MP y de 30-50% para MP combinado con agentes nuevos. 4,6,8,9-13 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Media 39,3 meses (35,6-44,6) Media 32,7 mos (30,5-36,6) MPT MP 0, Meses * Modelo de Cox para el tratamiento, con el análisis estratificado por el estudio utilizando un modelo de efectos aleatorios (fragilidad). Cómo optimizar las terapias basadas en bortezomib Mantenimiento con regímenes VT y VP 15 En el ensayo español 16, se comparó VMP con VTP seguidos ambos regímenes por mantenimiento con bortezomib-talidomida, o bortezomib-prednisona, en pacientes de edad avanzada recientemente diagnosticados. Las respuestas a la inducción fueron bastante similares para VMP y VTP, alcanzando aproximadamente para el régimen VMP, que era un régimen semanal, una tasa de respuesta completa del 20%. Y se observó una gran mejoría usando régimen de mantenimiento: con VT la tasa de respuesta completa subió hasta el 44% y después de VP al 39%. En conjunto, la mediana de supervivencia libre de progresión para VMP seguida de VT o VP fue de 34 meses, y a los 3 años la supervivencia estaba en torno al 70%. Por tanto, añadir mantenimiento, en el contexto de este estudio, mejora el resultado a largo plazo. Administración de bortezomib una vez a la semana 16 En el estudio VISTA tradicional 6,7, que era de aproximadamente un año de tratamiento, la primera parte era un régimen de dos veces a la semana, y cuatro 20 21

12 Eficacia frente a toxicidad en el mieloma múltiple de diagnóstico reciente: Es preciso alcanzar una solución de compromiso? VISTA GIMENA PETHEMA/GEM ciclos, y la segunda parte era un régimen de una vez a la semana; y en el GIMEMA 17, 9 ciclos de 5 semanas, bortezomib se daba los días 1, 8, 15 y 22, cada cinco semanas; y en el PETHEMA/GEM 16, es básicamente la misma pauta que en el GIMEMA 17, una vez a la semana, los días 1, 8, 15 y 22 cada 35 días, pero con dos diferencias: la primera es que tiene un ciclo VISTA al principio, y la segunda que realiza un mantenimiento con bortezomib de un ciclo cada tres meses durante 3 años (Figura 2). Este tipo de pauta bisemanal, fácil de administrar y fácil de entender, se ha sido implementado en la práctica diaria de muchos países. Pero hay que señalar también que el ciclo bisemanal al principio puede ser de gran ayuda. En lo que se refiere a la eficacia, en el estudio VISTA 6,7,18,19 hubo una tasa de respuesta completa del 30%, y la supervivencia a los 3 años estuvo en el rango 70-80%. Así que este esquema semanal básicamente retuvo eficacia clara. Por otra parte estas pautas semanales fueron asociadas con una toxicidad más baja, especialmente para los grados 3-4 de neuropatía periférica sensorial. La incidencia de dicha neurotoxicidad fue en el estudio VISTA del 13%, y solo del 2% y 7% en los estudios GIMEMA y PETHEMA respectivamente, y la interrupción debida a neuropatía periférica fue muy infrecuente en el estudio GIMEMA y, en general, la interrupción por efectos adversos fue mucho menos frecuente en los regímenes semanales. Otra manera de mejorar en VMP es combinar VMP con otro régimen eficaz, y en ese sentido está en marcha un nuevo estudio en España comparando VMP seguido por lenalidomida y dexametasona con la combinación de VMP con lenalidomida y dexametasona en el contexto de una pauta alterna, lo cual constituye potencialmente una manera de mejorar dos regímenes muy eficaces para pacientes de edad avanzada. Otras formas de optimización: la vía subcutánea 19 También para el IFM es prioritario mejorar la terapia basada en bortezomib. Hace algunos años, en un centro francés cometimos un error: bortezomib fue inyectado por vía subcutánea. Afortunadamente, el paciente reaccionó bien, y diseñamos un ensayo fase I. Se ha llevado a cabo un estudio aleatorizado de fase III comparando bortezomib subcutáneo (sc) Figura 2. Resumen de las pautas de VMP administradas en los ensayos Fase III 6,7,16,17 24 semanas Ciclos de 4 x 6 semanas (4 x 42 d) Bortezomib: d 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 en cada ciclo; dos veces por semana 6 semanas Ciclo 1 x 6 semanas (42 d) Análogo a VISTA 45 semanas 9 ciclos de 5 semanas (9 x 35 d) Bortezomib: d 1, 8, 15, 22 en cada ciclo; una vez por semana 25 semanas 5 ciclos de 5 semanas (5 x 35 d) Bortezomib: d 1, 8, 15, 22 en cada ciclo; una vez por semana 30 semanas Ciclos de 5 x 6 semanas (5 x 42 d) Bortezomib: d 1, 8, 22, 29 en cada ciclo; una vez por semana Hasta 3 años Bortezomib: cada 3 meses en ciclos de 21 d (d 1, 4, 8, 11) tabla 1. Resultados para diferentes criterios de valoración de la eficacia de bortezomib por vía iv y subcutánea 21 con bortezomib intravenoso (iv) en pacientes en recaída. 21 Se incluyeron 222 pacientes, y la aleatorización fue de 2:1 a favor de bortezomib subcutáneo. El bortezomib subcutáneo fue investigado en el contexto de las pautas aprobadas, es decir, bortezomib 1,3 mg/m 2 los días de un ciclo de 21 días, y si tras cuatro ciclos no se alcanzaba respuesta completa los pacientes podían recibir en ese momento dexametasona además de bortezomib, así los pacientes recibían de 8 a 10 ciclos de bortezomib o bortezomib y dexametasona. Es importante para la práctica diaria recordar que la concentración no es la misma: bortezomib iv se administra en una concentración de 1 mg por ml, y bortezomib sc en una concentración de 2,5 mg/ml para reducir el volumen. Así, para vía sc se reconstituyen 3,5 mg de un vial de bortezomib en 1,4 ml de solucion salina fisiológica, mientras que para la vía iv la reconstitución es de 3,5 mg de bortezomib en 3,5 ml de solucion salina. La eficacia tras cuatro ciclos fue idéntica para bortezomib iv y sc, con una respuesta global del 42% tras cuatro ciclos, aproximadamente 16% de los pacientes alcanzaron al menos muy buena respuesta parcial. También hubo una eficacia similar en las dos ramas tras 8 ciclos. Aproximadamente 50% de los pacientes Bortezomib IV Bortezomib SC p Tiempo medio hasta la primera respuesta (meses) 1,4 1,4 Tiempo medio hasta la mejor respuesta (meses) 1,5 1,6 Duración media de la respuesta (meses) 8,7 9,7 TTP (meses) 9,4 10,4 0,387 SLP (meses) 8,0 10,2 0,295 SG 1 año (%) 76,7 72,6 0,504 recibieron dexametasona además de bortezomib. Al final de los 8 ciclos, el 52% de los pacientes alcanzó al menos respuesta parcial, con una tasa de respuesta completa más casi completa del 20%, con una eficacia muy similar para ambas vías. Y lo mismo ocurrió con los otros criterios de valoración de la eficacia (tabla 1). En cuanto a la farmacocinética y la farmacodinámica, la exposición sistémica al bortezomib y la inhibición del proteasoma fueron también similares para ambas vías de administración. La toxicidad era un criterio de valoración secundario para el estudio, pero desde el punto de vista clínico fue un criterio de valoración principal para los pacientes. Y para todos los elementos de valoración (efectos adversos de grado 3 o superior, efectos adversos debidos al tratamiento, reducción de la dosis de bortezomib debida a efectos adversos o la interrupción de bortezomib debida a efectos adversos) bortezomib subcutáneo fue en cierto modo superior a bortezomib iv. En lo que respecta a neurotoxicidad, nos dimos cuenta de que la neuropatía periférica era menos frecuente con la administración subcutánea, para todos los grados de neuropatía pero en especial para los grados 2 o superiores; bortezomib sc fue asociado con una incidencia muy baja de neuropatía periférica de mayor o igual a 3 más, sólo del 6%

13 Estrategias de secuenciación, retratamiento y rescate después del tratamiento de primera línea: Qué opciones tenemos? Conclusiones Bibliografía VMP sigue siendo estándar de tratamiento para los pacientes de edad avanzada El régimen de mantenimiento parece ser capaz de mejorar los resultados a largo plazo. Los regímenes semanales de bortezomib se han incorporado a la práctica cotidiana en muchos países, y lo mismo ocurrirá probablemente muy pronto con la vía subcutánea de administración. 1. Ludwig et al. JCO 2010;28: Brenner et al. Blood 2008; 111: Fayers et al. Blood 2011 (aceptado para publicación el 30 de mayo de 2011). 4. Palumbo et al. ASH 2010 (Abstract 622). Presentación oral. 5. Vesole et al. ASH 2010 (Abstract 308). 6. San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359(9): Mateos et al. J Clin Oncol 2010;28(13): Palumbo et al. Blood 2008;112: Facon et al. Lancet 2007;370: Hulin et al. J Clin Oncol 2009;27: Waage et al. Blood 2010;116: Wijermans et al. J Clin Oncol 2010;28: Beksac et al. Eur J Haematol 2011;86(1): Rajkumar et al. Lancet Oncol 2010;11(1): Palumbo et al. ASH 2010 (Abstract 620). Presentación oral. 16. Mateos et al. Lancet Oncol 2010;11(10): Palumbo et al. J Clin Oncol 2010;28: San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359: 906; Suppl. App. 19. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81. Abstract P-175. Póster presentado en IMW Bringhen et al. Blood 2010;116: Moreau et al. Lancet Oncol 2011;12: Clínicamente, el gran reto del tratamiento del mieloma múltiple, cuya historia natural se presenta bien resumida en la Figura 1, está en las situaciones de recaída y enfermedad refractaria. Incuso si la enfermedad en principio ha sido menos agresiva, los pacientes pueden hacerse más refractarios debido a lo que llamamos iatrogenia genética que puede llevar a un fenotipo más agresivo conforme avanza el tiempo. En este contexto debemos reconocer la agresividad de la recaída y también tener en cuenta consideraciones respecto de la toxicidad crítica (neuropatía periférica, riesgo trombótico, mielosupresión e impacto del tratamiento previo). En un trabajo especialmente bueno publicado recientemente en The Oncologist, 1 Hans Ludwing construyó un interesante algoritmo para guiar a la gente en la elección del tratamiento en el momento de la primera Proteína M (g/l) Asintomático MGUS gammapatías monoclonales de significado incierto Figura 1. Historia natural del mieloma múltiple Mieloma activo Tratamiento de primera línea Sintomático Remisión recaída en función de si los pacientes habían recibido o no un agente nuevo (Figura 2). Es importante saber que con los nuevos agentes, especialmente formando parte de combinaciones, el retratamiento con las mismas clases de fármacos en el mieloma, a diferencia de lo que ocurre con otros cánceres, es factible. Pero también es importante conocer cuál es el impacto a largo plazo de la terapia de primera línea, especialmente en términos de toxicidad. Retratamiento En el contexto de los ensayos MM-009 y MM-010, 2 se observó de manera convincente que la combinación lenalidomidadexametasona es más eficaz que dexametasona sola, independientemente de que los pacientes hubieran recibido o no previamente talidomida. No obstante, en el grupo Len/Dex, el tiempo hasta la progresión 1ª. recaída Tratamiento de segunda línea 2ª. recaída Tratamiento de tercera línea recaída refractaria Paul G. Richardson Jerome Lipper Multiple Myeloma Center. Dana-Farber Cancer Institute. Harvard Medical School. Boston, EEUU Director clínico del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center en el Dana-Farber Cancer Institute en Boston (EEUU) desde 2001, en 2006, fue nombrado profesor asociado de Medicina en Harvard Medical School. Es miembro de numerosas asociaciones profesionales como la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad Americana de Hematología, y de los consejos editoriales de varias revistas, entre ellas, Journal of Clinical Oncology y Clinical Cancer Research. Es autor de más de 200 artículos originales y 150 revisiones, editoriales y capítulos de libros. Su principal interés investigador se centra en las nuevas terapias para el mieloma, y ha liderado el desarrollo clínico de bortezomib y lenalidomida para el tratamiento dicha patología. Por sus contribuciones en hematología y hematología, particularmente en mieloma, el dr. Richardson ha sido galardonado con un título honorífico del Royal College of Physicians (Londres, 2009)

14 Estrategias de secuenciación, retratamiento y rescate después del tratamiento de primera línea: Qué opciones tenemos? Figura 2. Algoritmo para la elección del tratamiento en la primera recaída 1 Repetir el tratamiento después de: Considerar trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) Remisión larga No toxicidad debida a la primera línea de tratamiento (TTP) y la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron significativamente menores en los pacientes que habían tenido exposición previa a talidomida, si bien no hubo diferencia en lo que a supervivencia global se refiere (SG). Una publicación del año pasado, 3 referente al amplio ensayo VISTA, muestra que si se recibe VMP en el tratamiento de primera línea, la recaída puede ser tratada con éxito con un IMiD pero también con un régimen basado en bortezomib. En esta línea, los datos del estudio RETRIEVE 4 también dicen que el retratamiento con bortezomib tras la respuesta inicial es factible. Impacto a largo plazo de la terapia de primera línea Los resultados de varios 5-7 estudios mostraron una significativa reducción de la supervivencia global a partir de la recaída después del mantenimiento con talidomida, y los de otro estudio 8 mostraron que los regímenes basados en bortezomib o talidomida mejoran Había un agente nuevo en el tratamiento de primera línea? SÍ Repetir o cambiar el régimen de tratamiento? Basado en talidomida, por ejemplo, MPT o CTD Cambiar el tratamiento después de: Remisión corta Toxicidad debida a la primera línea de tratamiento Régimen de tratamiento Inducción pretrasplante significativamente la supervivencia entre los pacientes que inicialmente habían recibido MP pero no entre aquellos que habían recibió MPT. Dicho lo cual, la pregunta es si una estrategia de mantenimiento puede o no generar una recaída más agresiva. En cualquier caso, la terapia de rescate sigue siendo absolutamente esencial, y así, tanto si los pacientes progresan como si no hay que tener regímenes adecuados que se puedan utilizar. Un par de salvedades sin embargo: es importante reconocer la diferenciar entre la recaída y la recaída refractaria (recaída durante la terapia de primera línea o en los 60 posteriores), y saber que una recaída temprana (entre 6 meses y un año de remisión) es posiblemente diferente a una recaída más tardía (después de un año de remisión). Para recaídas tempranas hay que considerar terapias alternativas; sin embargo, en recaídas tardías, el retratamiento con o sin terapia de las llamadas alternativas añadida, es una opción importante. NO Usar un agente nuevo Basado en bortezomib, por ejemplo, VMP o VD Conclusiones El trasplante en la recaída puede ser factible si no ha sido realizado antes, e incluso un segundo trasplante puede ser considerado sobre todo si el intervalo libre de progresión ha sido superior a 3 años. Es muy importante considerar las características de la enfermedad y las de la tolerabilidad, así como tener en cuenta las diferencias del agente simple frente al tratamiento secuencial. Un constructo importante: las estrategias de combinación en adelante serán muy importantes. Nuevos agentes de segunda generación Independientemente del éxito que haya tenido la primera generación de nuevos agentes, la segunda generación está avanzando muy rápidamente, y en el contexto actual es de particular importancia en la recaída, porque ahora existen opciones que se pueden ofrecer a los pacientes, puesto que ya están disponibles agentes de segunda generación eficaces. Los resultados preliminares de Fase II con pomalidomida muestran una eficacia muy notable de este nuevo agente en pacientes refractarios. 9 Hay numerosos trabajos de diferentes autores en la misma línea cuyos resultados coinciden, por lo que considero que pomalidomida es muy prometedora, y al combinarla también parece ser muy manejable en términos del perfil de toxicidad. Otro interesante agente de segunda generación es carfilzomib, un inhibidor de proteasoma irreversible que tiene un perfil diferente de efectos secundarios en comparación con bortezomib. Y lo más importante es que parece tener significativamente menos neurotoxicidad. Además, en modelos preclínicos, parece capaz de superar la resistencia al bortezomib, lo que es especialmente interesante en la situación clínica en la que parece haber una señal de recaída y enfermedad refractaria. En un gran número de pacientes refractarios al bortezomib y refractarios después de cualquier régimen terapéutico, se está viendo una respuesta parcial o mejor, entre 15 y 20%. Y en combinación puede ser aún sustancialmente mejor. En este sentido, las estrategias de combinación con carfilzomib parecen muy prometedoras. Combinación de los agentes nuevos con moléculas pequeñas Resulta particularmente prometedora la combinación de inhibidores de la histona deacetilasa con inmunomoduladores e inhibidores de protesoma. Algunos ejemplos: Lenalidomida con vorinostat, un agente epigenético que parece ser llamativamente bien tolerado y activo según los estudios realizados hasta la fecha de manera conjunta por estadounidenses y europeos. 10 Por supuesto, se ha estudiado bortezomib y vorinostat como parte del programa de desarrollo clínico, esperamos impacientes datos que apoyen la utilidad de vorinostat en combinación con bortezomib. 11 El programa PANORAMA, actualmente en marcha, está estudiando la combinación de bortezomib con panobinostat oral, que en estudios de Fase II ha resultado muy prometedora. 12 Y hay un estudio recién publicado muy interesante combinando bortezomib con romidepsin, un potentísimo inhibidor de la histona deacetilasa concretamente de clase 1, que muestra resultados muy notables en un relativamente pequeño ensayo Fase I-II. 13 En lo que respecta a otros nuevos agentes, mi propio grupo, liderado por Ghobrial, acaba de publicar un estudio 14 acerca de una combinación de bortezomib semanal con temsirolimus, con resultados prometedores y reducción de la neurotoxicidad. Nuestro trabajo con perifosina, 15 nos ha llevado a un amplio ensayo internacional de Fase III que aportará nuevos e interesantes resultados en un futuro no muy lejano. Y, por supuesto, las combinaciones con bendamustina, un quimiofármaco relativamente nuevo, que al menos para nosotros es un interesante agente nuevo que podemos combinar. Combinación de los agentes nuevos con agentes monoclonales Después de resultados bastantes decepcionantes, ahora tenemos varios agentes monoclonales que han 26 27

15 Estrategias de secuenciación, retratamiento y rescate después del tratamiento de primera línea: Qué opciones tenemos? generado un gran interés. Por ejemplo, elotuzumab, que en combinación con lenalidomida y dexametasona, en un estudio Fase I, 16 mostró resultados muy prometedores. También forma una combinación activa con bortezomib. 17 Modelos exploratorios de enfoque Establecer modelos es muy difícil dado que hay demasiados agentes. No obstante existen intentos muy interesantes, como el trabajo presentado en ASH 18 con el diseño de un modelo exploratorio en el cual casi pacientes, de 57 ensayos clínicos, fueron analizados para intentar obtener una valoración aproximada de cómo diferentes secuencias de tratamiento pueden impactar en la supervivencia global (SG), y ID Secuencia Tx. 1 MP-Thal/Dex-Vel/Dex 2 MP-Vel/Dex-Thal/Dex 3 MPT-Revl/Dex-Vel/Dex 4 MPT-Vel/Dex-Revl/Dex 5 MPR-Vel/Dex-Thal/Dex 6 MPV-Revl/Dex - Thal/Dex 7 MP-Revl/Dex-Vel/Dex 8 MP-Vel/Dex-Revl/Dex 9 MP-Revl-Vel 10 MP-Revl/Dex-Vel 11 MP-Vel-Revl/Dex 12 MPT-Revl/Dex-Vel 13 MPT-Vel-Revl/Dex 14 MPV-Revl/Dex-Vel 15 MPV-Vel-Revl/Dex 16 MPV-Revl/Dex-Vel/Dex 17 MPV-Vel/Dex-Revl/Dex 18 MP-Thal/Dex-Vel 19 MP-Vel-Thal/Dex 20 MPV-Thal/Dex-Revl/Dex 21 MPV-Thal/Dex-Dex 22 MPT-Vel/Dex-Dex se hizo analizando la relación entre la respuesta y el tiempo hasta la progresión (TTP) para cada régimen de tratamiento (Figura 3). Y, con todas las salvedades propias de un modelo exploratorio, es importante la observación de que los nuevos agentes de primera línea parecen estar aumentando el beneficio de supervivencia basado en este modelo. Conclusiones En el tratamiento del mieloma múltiple es importante: - Maximizar la respuesta tanto en el tratamiento de primera línea como en la recaída. - Elegir el tratamiento óptimo, lo cual supone un gran reto. Figura 3. Modelo exploratorio para valorar la secuencia óptima de tratamiento del mieloma múltiple 18 Supervivencia media en años 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 Sup. Tx1 Tx2 Tx3 Tx4 4,24 1,9 1,1 0,78 0,48 4,30 1,9 1,3 0,62 0,49 5,01 2,5 1,3 0,78 0,48 5,09 2,5 1,3 0,83 0,48 5,07 2,6 1,3 0,62 0,5 5,41 2,9 1,3 0,63 0,5 4,42 1,9 1,3 0,78 0,48 4,50 1,9 1,3 0,83 0,48 3,86 1,9 0,82 0,65 0,51 4,28 1,9 1,3 0,63 0,49 4,22 1,9 1 0,84 0,49 4,87 2,5 1,3 0,63 0,49 4,81 2,5 1 0,84 0,49 5,42 2,9 1,3 0,65 0,5 5,37 2,9 1,1 0,86 0,5 5,57 2,9 1,3 0,8 0,5 5,65 2,9 1,4 0,85 0,5 4,10 1,9 1,1 0,85 0,49 4,02 1,9 1 0,62 0,5 5,43 2,9 1,1 0,85 0,5 5,05 2,9 1,1 0,44 0,53 4,72 2,5 1,3 0,43 0,51 - Caracterizar las diferentes recaídas teniendo en cuenta que el uso de terapias efectivas de rescate es esencial. Tener como objetivo global en cada paso prolongar la remisión utilizando el tratamiento más eficaz asociado con estrategias de consolidación/ mantenimiento. El tratamiento en la recaída está influenciado por numerosos factores dependientes de la enfermedad y del tratamiento recibido por cada paciente. Los nuevos agentes han mejorado el pronóstico para pacientes con recaída, igual que en la terapia de primera línea. Existen múltiples nuevas opciones que nos permiten seguir avanzando. Sigue habiendo cuestiones esenciales sin respuesta, entre ellas: el impacto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo o las secuencias óptimas de tratamiento, pero creo que los resultados de estos nuevos agentes contienen grandes promesas. Obviamente tenemos que seguir mejorando los resultados para los pacientes no solo en términos de supervivencia global sino también, y es muy importante, de calidad de vida y consideraciones de toxicidad. Bibliografía 1. Ludwig et al. Oncologist 2011;16: Wang et al. Blood 2008;112: Mateos et al. J Clin Oncol 2010;28(13): Petrucci et al. Póster presentado en EHA 2010 (Abstract 377). 5. Barlogie et al. Blood 2008; 112: Lokhorst et al. Blood 2010; 115: Morgan et al. ASH 2010 (Abstract 623). 8. Palumbo et al. Blood 2008;112: Richardson et al. Haematologica 2011;96(s1):S31 (Abstract O-12). Presentación oral en IMW Richardson et al. ASH 2010, Abstract Weber et al. IMW Abstract Schlossman et al. Haematologica 2011;96(s1):S102 (Abstract P-241). 13. Harrison et al. Haematologica 2011;96(s1):S99 (Abstract P-233). 14. Ghobrial et al. Lancet Oncol 2011;12(3): Richardson et al. Blood 2009;114. Abstract Richardson et al. Haematologica 2011;96(s1):S106 (Abstract P-254); poster presentation at IMW Jakubowiak et al. Haematologica 2011;96(s1):S106 (Abstract P-251); poster presentation at IMW Heeg et al. Póster presentado en ASH 2010 (Abstract 3046)

16 Discusión y conclusiones finales Dr. Richardson. En el contexto del ensayo HOVON, Hermann cómo interpretas la diferencia entre los dos grupos de tratamiento en lo que a los beneficios del mantenimiento respecta? Dr. Einsele. Creo que el estudio no es fácil de interpretar porque también el tratamiento de inducción fue diferente, en una rama los pacientes recibieron vincristina, el protocolo VAD, que se asoció claramente con menos eficacia que el protocolo PAD de la otra rama. Una de las dudas es cómo estaban tolerando estos pacientes la talidomida, y sé que pocos pacientes dejaron de tomarla en esta rama. Creo que estas son dos cuestiones que hay que considerar cuando se interpretan estos datos. Dr. Richardson. Estoy de acuerdo porque lo que vimos es que los dos nuevos agentes mejoraron la situación clínica, y se han sugerido beneficios clínicos, pero me chocó especialmente que la tasa de interrupción fuera más alta en la rama de talidomida que en la de bortezomib. Dr. Einsele. Esto pudo ser debido al hecho de que habían recibido vincristina antes. Asistente 1. Para pacientes elegibles para trasplante que recibieron o no recibieron bortezomib en la terapia de inducción y en el momento del trasplante son RC (remisión completa) o RPMB (respuesta parcial muy buena), los resultados preliminares respecto a la administración de cuatro inyecciones de Velcade dentro del régimen de acondicionamiento del trasplante autólogo fueron muy alentadores. Saben algo sobre el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, cómo se portaron tras las cuatro inyecciones? Dr. Facon. Bortezomib y melfalán para el acondicionamiento han sido estudiados en dos países, uno de los estudios se realizó en Francia. Hay mucho trabajo por hacer en mieloma, así que probablemente buscar en el régimen de acondicionamiento es importante, pero posiblemente no sea una prioridad en este momento. Ahora estamos estudiando la consolidación y el mantenimiento, pero pensando en el futuro, es una buena opción y tal vez seamos capaces de combinar bortezomib y melfalán también es esa situación. Dr. Facon. Es posible que en el futuro otros inhibidores tipo bortezomib puedan ser combinados con melfalán también en el contexto del régimen de acondicionamiento. Asistente 2. En lo que respecta a las terapias de mantenimiento, creo que realmente hay que identificar al grupo que responde mejor antes de embarcarnos en el mantenimiento para todos. Especialmente con lenalidomida ahora estamos teniendo neoplasias secundarias, pienso que esto tiene especial importancia si se quiere mantener a largo plazo, particularmente si se va a usar lenalidomida como mantenimiento y habrá que especificar qué grupo necesita ser mantenido con esa terapia. Dr. Einsele. Creo que tiene razón, necesitamos más información sobre qué pacientes se están beneficiando de qué tratamiento de mantenimiento, y sabemos por ejemplo que pacientes con del (17p) definitivamente no se benefician del mantenimiento con talidomida, pero necesitamos más información de los diferentes estudios para personalizar aún más el mantenimiento y la consolidación en pacientes con mieloma múltiple. Dr. Richardson. En cuanto a neoplasias secundarias se refiere, es importante tener en cuenta la influencia de terapias citotóxicas. Dr. San Miguel. Creéis que los pacientes con riesgo estándar deben ser tratados con un enfoque intensivo o más liviano? Dr. Cavo. Intensivo. Dr. Einsele. Intensivo. Dr. Richardson. Intensivo. Dr. Terpos. Puedo preguntar qué es intensivo? Dr. San Miguel. Intensivo es el mejor tratamiento de inducción previo al trasplante y probablemente de mantenimiento. Dr. Dr. Terpos. Intensivo. Dr. Facon. Intensivo. Dr. San Miguel. Creéis que la mejor inducción es un triple o no? Dr. Cavo. Sí. Dr. Einsele. Sí. Dr. San Miguel. Consideráis que la inducción con VTD o VRD son lo mejor para un paciente candidato a trasplante? Dr. Einsele. Creo que no lo sabemos aún, necesitamos estudios para aclarar esto. No creo que tengamos datos comparando VTD con VRD con VCD o con PAD. Dr. San Miguel. Pero lo que estoy tratando de saber es si consideras que el triple es el estándar. Dr. Einsele. Sí. Dr. Richardson. Creo que el triple, por el nivel de evidencia. Por lo menos en EEUU, la combinación de tres agentes, incorporando un inmunomodulador y bortezomib, se considera una opción estándar. Dr. Terpos. Estoy de acuerdo con el triple, pero hay que ver algunos estudios, como el estudio EVOLU- TION, ya que quizá deba ser un triple con ciclofosfomida en lugar de lenalidomida por el coste Dr. San Miguel. Trasplante como tratamiento de primera línea o en recaída? Dr. Cavo. Fuera de los ensayos clínicos, como tratamiento de primera línea. Dr. Einsele. Claramente como tratamiento de primera línea. Si creemos que podemos curar pacien

17 Discusión y conclusiones finales tes con TAPH, tenemos que hacerlo como tratamiento de primera línea. Dr. Richardson. Creo que realizar un trasplante temprano puede ser la mejor opción, al menos hasta que tengamos resultados de estudios aleatorizados que indiquen otra cosa. Dr. Terpos. Coincido. Fuera de un ensayo clínico, como tratamiento de primera línea. Dr. Facon. Como tratamiento de primera línea. Dr. San Miguel. Entonces, creo que tenemos más o menos algunas cosas claras: no estamos seguros de cuál es la mejor combinación, considerando también el coste, pero estamos a favor del triple; a favor del tratamiento intensivo para riesgo estándar, no solo para el riesgo alto; estamos también de acuerdo en que, fuera de los ensayos clínicos, hay que plantear el trasplante temprano... Si el paciente está ya en RC tras el trasplante, necesita consolidación o mantenimiento? Dr. Cavo. Si el objetivo no es alcanzar una RC estándar sino una RC inmunofenotípica y molecular, una terapia de consolidación puede mejorar la profundidad de la respuesta. No hay un ensayo clínico aleatorizado que responda esta cuestión. Dr. Einsele. Estoy de acuerdo con Michele. Además el estudio francés muestra que incluso los pacientes que han alcanzado una RC tras TAPH se benefician del mantenimiento con lenalidomida con una supervivencia libre de progresión más larga. Dr. Richardson. Además tenemos los resultados de los ensayos que muestran beneficios de supervivencia y esto ha sido ciertamente identificado por nosotros como muy convincente. Dr. Terpos. Creo que, definitivamente, el estudio americano muestra que incluso pacientes en RC beneficiándose de una prolongada supervivencia libre de progresión obtienen beneficio en la supervivencia global, y el francés mostrará lo mismo, así que... estoy de acuerdo con ello. Dr. Facon. Yo iría a por la consolidación, hay muchos resultados indirectos que muestran que la consolidación es efectiva. Pero insisto en que necesitamos buenos ensayos específicamente diseñados para consolidación, y el de la European Myeloma Network es uno de ellos, hay otro en los EEUU, creo que serán de gran ayuda. El mantenimiento es una cuestión diferente: estamos en Europa y el mantenimiento con lenalidomida no ha sido aprobado por la EMA, las empresas están luchando por la aprobación, pero no está aprobado. Así que, en base a lo que tenemos, es demasiado pronto para ir a por tratamientos de mantenimiento rutinarios. Dr. San Miguel. Creo que lo que Thyerry ha mencionado es muy importante, porque estamos teniendo problemas con sustancias que no han sido aún aprobadas para algunas indicaciones pero al mismo tiempo los resultados de los ensayos son muy atractivos y debemos continuar con estos ensayos. Dr. San Miguel. Respecto a los subgrupos citogenéticos de alto riesgo, creéis que se puede hacer una recomendación para el tratamiento en estos pacientes o no? Dr. Cavo. En lo que respecta a t(4;14) confío en que el tratamiento basado en bortezomib puede mejorar el pobre pronóstico al menos parcialmente. Soy cauteloso en lo que respecta a del(17p), creo que los datos en este momento son muy limitados y necesitamos un análisis más cuidadoso en una muestra más amplia. Dr. Einsele. En nuestro grupo de estudio tenemos algunos datos de pacientes con del(17p), y era un área en la que los nuevos agentes no estaban disponibles, estos pacientes se estaban beneficiando de un trasplante alogénico, así que al menos para estos pacientes creo que es una opción de tratamiento. Dr. San Miguel. Probablemente se pondrá en marcha un ensayo europeo en el contexto de estos pacientes, pero será experimental. Dr. Richardson. Creo que en particular del(17p) será una prioridad absoluta para agentes nuevos. Al respecto, una pregunta muy interesante desde la audiencia sobre regímenes de cuatro fármacos: qué beneficio añaden al de tres? Un ensayo puesto en marcha para analizar las diferencias de toxicidad mostró que CVRD (ciclofosfamida/bortezomib/lenalinomida/dexametasona) no fue tan efectiva en el contexto de beneficio clínicos como RVD o CVD, debido sobre todo a la toxicidad. La incorporación de doxorrubicina liposomal a la plataforma de tres fármacos ha sido prometedora en las fases tempranas de estudio. Pero creo que para esta población de alto riesgo, serán probablemente algunos de los nuevos agentes de segunda generación los que proporcionarán combinaciones dirigidas a estos pacientes de alto riesgo. Dr. Terpos. Creo que necesitamos estudios específicos para los pacientes del(17p) porque como saben en todos los estudios publicados hasta ahora son una población tan pequeña que no se pueden sacar conclusiones específicas. Diferente es para t(4;14), coincido totalmente con Michele y el triplete con Velcade es el enfoque estándar, pero para los pacientes con del(17p) solo tendremos respuesta con estudios prospectivos basados en esta población. Dr. Facon. Estoy totalmente de acuerdo, tenemos 5-10% pacientes con del(17p) y estos pacientes tienen aún pobres resultados. Como ha dicho Evangelos todos los nuevos agentes tienen que ser investigados en el contexto de estos pacientes de pobre pronóstico. Dr. Richardson. Cómo puede la integración de los agentes dirigidos al hueso llevarnos a una remisión más duradera? Dr. Terpos. En los últimos dos años hemos acumulado datos que sugieren que el osteoclasto es una célula clave en el crecimiento de la célula del mieloma y su supervivencia, ya que la activación del osteoclasto supone la producción de varios factores de crecimiento que potencian el crecimiento de las células de mieloma. Estoy convencido de que actuar sobre el osteoclasto, y también sobre el osteoblasto que parece antagonizar al osteoclasto en lo que a la inducción de crecimiento de la célula 32 33

18 Discusión y conclusiones finales de mieloma se refiere, es muy importante no sólo para el manejo de la enfermedad ósea relacionada con el mieloma, sino también para matar más células de mieloma. Dr. San Miguel. Crees que hay una indicación para bortezomib? Cuánto tiempo debe administrarse el ácido zoledrónico? Dr. Terpos. Recomiendo bortezomib para pacientes con enfermedad ósea extendida, creo que es un muy buen agente antimieloma, y tiene efecto anabólico óseo tal y como se ha visto en todos los estudios, clínicos y experimentales. En lo que respecta a la duración del tratamiento con ácido zoledrónico, creo que tenemos que esperar al nuevo trabajo de Gareth Morgan, hay que esperar a tener los datos de todos los pacientes. Dr. Richardson. Cómo explica que el ácido zoledrónico mejore la supervivencia? Qué diferencias hay entre el ácido zoledrónico y pamidronato? Dr. Terpos. En lo que respecta al ácido zoledrónico hay muchos datos preclínicos que sugieren que tiene un efecto antimieloma directo, y este es el primer estudio que lo muestra en el contexto clínico, con el aumento de supervivencia. Sin embargo, en la presentación de Gareth Morgan y Faith Davies en ASCO vimos que pacientes sin enfermedad lítica de hueso en el momento basal no tenían ventaja de supervivencia. Así que no sé si es un efecto directo o indirecto, no lo sabemos seguro. En lo que respecta a la segunda pregunta, solo hay un metaanálisis del grupo Cochrane que fue presentado en el último encuentro ASCO, y puesto al día en el International Myeloma Workshop de París, en el que el ácido zoledrónico, con los resultados del estudio MCR IX, es mejor comparado con pamidronato en lo que respecta a la reducción de los acontecimientos relacionados con el esqueleto, pero no en lo que concierne a supervivencia. Así que, cuando se publique este metaanálisis, probablemente el acido zoledrónico será el bifosfonato de elección. Dr. San Miguel. Respecto a la última parte de las presentaciones, la enseñanza más importante es que reducir la toxicidad es fundamental para mantener el tratamiento y obtener una eficacia máxima, algo esencial en las personas de edad avanzada. Y la dosis semanal de bortezomib permite reducir significativamente la toxicidad, lo cual permite mantener el tratamiento por un periodo de tiempo más prolongado, lo que se traduce en una mayor eficacia. Y otra conclusión importante: en el momento de la recaída, para decidir el tratamiento de la misma, es esencial considerar cuatro aspectos: cuál fue la eficacia del tratamiento previo; cuál fue la toxicidad del tratamiento previo; cuál fue la duración del tratamiento previo y qué posibilidades tiene el paciente de participar en un ensayo clínico, que seguramente sería lo mejor para él. Dr. Richardson. Sí, y un punto clave en lo que a la recaída se refiere es el constructo de la combinación: puedes usar un inhibidor de proteasoma y un inmunomodulador, por ejemplo, e ir añadiendo cosas para generar de nuevo respuesta. 34

19 Esta información es de carácter científico y técnico y está dirigida a los profesionales de la salud facultados para prescribir o dispensar medicamentos en España con finalidades formativas y educativas siendo, por tanto, necesaria una formación especializada para su correcta interpretación (en adelante Contenidos). Los Contenidos están compuestos por opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de los autores que figuran como tal en cada una de las partes del mismo, reproducidos de una manera fiel y honesta con respecto a la información profesionalmente analizada por los mismos en estricto cumplimiento de la normativa vigente y respetando los derechos de propiedad intelectual que pudieran existir sobre los mismos. Los Contenidos pueden no coincidir necesariamente con la documentación científica o Ficha Técnica correspondiente aprobada por las autoridades sanitarias competentes, recomendándose encarecidamente su contraste con la información científico-técnica disponible en cada momento y su consulta con el departamento científico correspondiente. Dichos Contenidos no pretenden sustituir las opiniones, consejos y recomendaciones de un profesional sanitario y, en todo caso, Janssen no se hace responsable del uso ilegal, indebido, o de la manipulación de los Contenidos, por lo que tanto el acceso a esta información como el uso que pueda hacerse de la información y contenidos de la misma, será exclusivamente responsabilidad de quién lo realice.