Diagnóstico prenatal del Síndrome de Lejeune (cri du chat)

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1 243 Diagnóstico prenatal del Síndrome de Maullido de Gato REPORTE DE CASO Diagnóstico prenatal del Síndrome de Lejeune (cri du chat) Prenatal Diagnosis of Lejeune Syndrome (cri du chat) Dr. Juan Caripidis Staveris 1 Dra. Jennifer De Pinho Maia 2 Dr. Orlando Arcia 3 Md. Jaime Letamendi Velasco 4 Md. Ivette Flores Villalta 4 Fecha de recepción:10 de marzo del 2016 Fecha de aceptación: 26 de agosto del 2016 RESUMEN (CdCS) es un desorden genético resultado de la deleción del brazo corto de un cromosoma del par 5 (5p-) en la región 5p. Su incidencia es baja. El diagnóstico prenatal es difícil por ecografía, donde se evidencian múltiples anomalías congénitas del SNC, renales, faciales; bajo peso para edad gestacional, entre otras. El diagnóstico definitivo se realiza a través de pruebas invasivas citogenéticas (amniocentesis, biopsia de corion, cordocentesis). Se presenta el caso de una paciente de 29 años de edad, sin antecedentes de importancia, con embarazo simple de 24 semanas más 5 días por FUR, donde se evidencian múltiples anomalías congénitas por ecografía, realizando diagnóstico de deleción de cromosoma 5 por estudio invasivo citogenético. PALABRAS CLAVES: Síndrome de maullido de gato; Cri Du Chat; Deleción de cromosoma 5; Diagnóstico prenatal. ABSTRACT Cat-like Cry Syndrome or Cri Du Chat (CdCS) is a genetic disorder that results from a deletion of the short arm of a chromosome in the pair 5 (5p-) in the area 5p. Its incidence is very low. Prenatal ultrasound diagnosis is difficult since multiple congenital abnormalities of central nervous system, kidney, facial, low weight for gestational age are registered. The definitive diagnosis is performed trough invasive cytogenetic tests (amniocentesis, chorionic biopsy, cordocentesis ).A case of a 29-year-old female patient is reported. Non important medical history is reported. Sonographic array revealed multiple congenital abnormalities asserting a 5 deletion chromosome registered by invasive cytogenetic tests. KEY WORDS: Cat-like Cry Syndrome; Cri Du Chat; Chromosome 5p Delection; Prenatal diagnosis. INTRODUCCIÓN (CdCS) es un raro desorden genético resultado de la deleción del brazo corto de un cromosoma del par 5 (5p-) en la región 5p Los primeros tres casos reportados fueron en 1963 por Lejeune y colaboradores (1). Tiene una incidencia de 1:15000 a 1:50000 nacidos vivos (2). Entre las manifestaciones clínicas que se pueden observar están: llanto agudo (como maullido de gato ) por hipoplasia laríngea, cara redonda, implantación baja de las orejas, bajo peso (RCIU), micrognatia, microcefalia, hipertelorismo, epicantus, hipoplasia de hueso nasal, deficiencia psicomotora y mental(3). Se pueden evidenciar diferentes malformaciones, aunque no son tan frecuentes, como: malformaciones cardiacas, neurológicas, renales, sindactilia, hipospadia, criptorquidismo. El diagnóstico prenatal es raro. Se presenta caso clínico de paciente femenino con embarazo simple de 24 semanas más 5 días por FUR y diagnóstico prenatal de Síndrome de Maullido de Gato asociado con hallazgos anormales observados en ultrasonografía obstétrica corroborado por estudio citogenético. El embarazo fue interrumpido por óbito fetal, cuyo examen macroscópico de anatomía patológica confirmó los hallazgos ecográficos y el diagnóstico. CASO CLINICO Paciente de 29 años de edad, primigesta, con embarazo simple de 24 semanas más 5 días por 1 Obstetricia y Ginecología, Perinatología 2 Obstetricia y Ginecología, Cirugía Ginecológica Mínimamente Invasiva 3 Genetista 4 Doctor en Medicina miembro del cuerpo Editorial FLAMP Hospital de Clínica Caracas Caracas. Venezuela/ Ecuador :(243)

2 244 FUR, sin antecedentes familiares de malformaciones congénitas ni antecedentes personales de importancia; quien fue referida a la consulta en el Hospital de Clínicas Caracas por presentar ventriculomegalia bilateral. Pareja no consanguínea, de 36 años de edad, con prueba de despistaje sérico del primer trimestre que reportó bajo riesgo para aneuploidías Se le practicó ultrasonografía obstétrica, evidenciando: feto de sexo femenino con vitalidad presente, múltiples anomalías congénitas, entre ellas: implantación baja de las orejas, micrognatia (figura 1), patología renal: poliquistosis renal (figura 2); sindactilia, ausencia de FIGURA 1 FIGURA 2 Poliquistosis renal observada por ultrasonografía obstétrica FIGURA 3 Ecografia 3D: a) Micrognatia b) Micrognatia e implantación baja de las orejas la falange media del quinto dedo de la mano, patología del sistema nervioso central: ventriculomegalia bilateral e hipoplasia cerebelar (figura 3); patología cardiaca: hipertrofia de ventrículo derecho. La circunferencia cefálica fue 212mm (entre -1 y -2DS para edad gestacional), crecimiento fetal <p10 (PEF: Ultrasonografía obstétrica. Patología del SNC: a)ventriculomegalia bilateral, b) Hipoplasia cerebelar 615g) con perfil hemodinámico materno-fetal acorde para edad gestacional y presencia de 3 elementos vasculares en el cordón umbilical (relación arteria/ vena umbilical 2:1). En vista de lo avanzado de la edad gestacional, se

3 245 le practicó estudio invasivo: amniocentesis tardía, enviando muestra de líquido amniótico al laboratorio de pruebas especiales, donde se realizó QF-PCR (quantitative fluorescent polymerase chain reaction), siendo éste normal; y análisis cromosomal utilizando la técnica convencional de tinción con Giemsa, bandas G, que reportó deleción terminal del brazo corto de un cromosoma del par 5, compatible con el diagnóstico de Síndrome de Maullido de Gato (Cri Du Chat), siendo el diagnóstico citogenético: 46, XX 5p (-)(p13) ( figura 4). La paciente fue evaluada en otro centro médico, FIGURA 4 Análisis cromosomal de líquido amniótico: deleción terminal del brazo corto de un miembro par 5, compatible con el diagnóstico de Síndrome de Maullido de Gato (Cri Du Chat) donde realizaron cesárea por óbito fetal, obteniéndo feto femenino sin signos vitales (no se porta datos de características fenotípicas ni peso ni talla al nacer). Evolución satisfactoria durante su hospitalización, observándose depresión reactiva en la paciente. El estudio de anatomía patológica del feto reportó: hidrocefalia severa, licuefacción parcial, sin defectos externos; cardiopatía: mal posición de grandes vasos; hipoplasia vs. agenesia renal derecha, hipertrofia renal izquierda; estudio citogenético: 46 XX, 5p(-). Se ofrece asesoramiento genético y se indica cariotipo. DISCUSIÓN En 1963, Lejeune, junto a sus colaboradores, Lafourcade, de Grouchy, Berger, Gautier, Salmon y Turpin, presentaron los tres primeros casos de lactantes con manifestaciones clínicas y citogenéticas comunes basadas en retraso mental, anomalías cráneo-faciales y deleción del brazo corto de un cromosoma del par 5(1). presenta una incidencia de 1:15000 a 1:50000 nacidos vivos. Niebuhr encontró una frecuencia de 1:350 en 6000 personas con retraso mental(4); y Duarte y col. Reporta 1:305 en 916 pacientes a quienes se le realizó estudio citogenético(5). En la Unión Europea, afecta a 5 de cada personas, que suponen el 8% de la población(6). En Venezuela, no existe registro exacto de casos publicados sobre incidencia de este síndrome La deleción del cromosoma 5 puede ser: terminal (78%), intersticial (9%) o causada por translocaciones desbalanceadas (5%)(7). Aproximadamente, el 85% de los casos se debe a deleciones de novo, donde el cromosoma con deleción es de origen paterno. El 15% restantes son secundarias a la segregación desigual de una translocación parental (heredadas) (8). Si ninguno de los padres es portador de una translocación, el riesgo de repetición de dicho síndrome es bajo. Si alguno de los padres es portador, el riesgo de repetición es de 15 a 25%, y si llegase a reproducirse, el riesgo de afectación en sus hijos sería del 50% (9). El diagnóstico prenatal es difícil y debe sospecharse en: edad materna avanzada, historia familiar de síndrome de Cri-Du-Chat, screening sérico materno alterado (niveles bajos de alfa-fetoproteína en el segundo trimestre)(10) y anomalías estructurales en ultrasonografía obstétrica, entre ellas están: pliegue nucal aumentado, arteria umbilical única, hidronefrosis, microcefalia, quistes de plexos coroideos, ventriculomegalia, hipoplasia de cerebelo, cardiopatías, hipertelorismo, micrognatia, retardo de crecimiento intrauterino; siendo menos frecuentes: sindactilia, hipospadia, criptorquidismo, malformaciones renales. Chen et. al. reportaron un caso con edad materna avanzada asociado a marcadores ecosonográficos fetales (microcefalia e hipoplasia de cerebelo) (11). Sin embargo, aún está en estudio si la edad materna influye en la alteración cromosómica, en vista que se cree que este síndrome se produce por la pérdida de información en el cromosoma 5 durante el desarrollo de un óvulo o espermatozoide (gametogénesis), por lo que no parece relacionarse con la edad de los padres(12). En el caso clínico actual se observaron hallazgos ecográficos de ventriculomegalia bilateral, hipoplasia cerebelar que pueden ser vistos en otros síndromes asociados a pliegue nucal aumentado (trisomía 13 y 18), siendo la edad materna menor de 35 años; otras anomalías encontradas fueron: micrognatia, sindactilia, poliquistosis renal, peso bajo para edad gestacional, implantación baja de las orejas, descritas

4 246 en el síndrome de maullido de gato. Dong-Zhi Li y Cui-Xing Yi estudiaron 4 casos con diagnóstico confirmado de deleción de cromosoma 5 por cariotipo fetal, donde evidenciaron ventriculomegalia bilateral, hipoplasia cerebelar, arteria umbilical única, riñón en herradura y las edades maternas comprendían entre 25 y 30 años(13). También, existen casos publicados de fetos con deleción 5p asociados a síndrome de Dandy-Walker y agenesia del cuerpo calloso(14). Actualmente, existen otras pruebas de despistaje prenatal no invasivas (non-invasive prenatal testing, NIPT) basadas en el estudio del ADN fetal mediante el análisis del suero materno a través de secuenciación masiva en paralelo. Se realiza a partir de las 10 semanas de gestación y tiene una sensibilidad para la detección de deleción del cromosoma 5 superior al 93%. También, detecta las principales aneuploidías como: trisomía 21, 18 y 13; monosomías (síndrome de Turner 45, XO); alteraciones en las secuencias de cromosomas sexuales (síndrome de Klinefelter, síndrome de la triple X o síndrome de Jacobs), trisomía del par 16; y otras microdeleciones como 1p36 y 2q33.1. Las indicaciones más importantes para realizar estas pruebas son: edad materna igual o superior a 35 años, marcadores ecosonográficos para cromosomopatías positivos, antecedente de embarazo previo con aneuploidías, pacientes con test de cribado convencional positivo en el primer o segundo trimestre de embarazo y no deseen someterse a pruebas invasivas, alteraciones genéticas diagnosticadas en los padres(15). En el caso que se menciona, no se realizaron estas pruebas. El diagnóstico definitivo se basa en el estudio del cariotipo fetal mediante pruebas invasivas: amniocentesis, biopsia de corion, funiculocentesis, (como en el caso reportado), aunque cuando la deleción es pequeña es necesario efectuar técnicas citogenéticas de alta resolución (cromosomas largos o prometafásicos)(9). Los recién nacidos se caracterizan por presentar llanto semejante al maullido de gato debido a la hipoplasia laríngea y diversas complicaciones incluyendo: microcefalia, hipotonía, implantación baja de las orejas con tubérculos preauriculares, deformidades de los pies (sindactilia, clinodactilia, pie plano), dermatoglifos (pliegue palmar único, trirradius palmar en posición t, ausencia de verticalidad del trirradius del cuarto dedo), malformaciones cardiacas, cara redonda con anomalías faciales como: labio leporino, paladar hendido, hipertelorismo, epicantus, micrognatia; hernia inguinal, diástasis de los rectos, luxación de cadera, hipoplasia de alas ilíacas. Más adelante se puede observar deficiencia mental y psicomotora(9,16). Cuanto mayor sea la pérdida de material genético, mayores serán el número de alteraciones, y el coeficiente mental será menor, así como la estatura y el peso al nacer(9). Después de los primeros años de vida, la esperanza de vida es alta y de morbilidad baja. En un estudio de Niebuhr, la mortalidad fue de 10%, de los cuales el 75% se produjo durante los primeros meses de vida y hasta el 90% dentro del primer año de vida(4). Sin embargo, esto depende de la gravedad de las malformaciones congénitas asociadas (cardiacas, digestivas) y de la dificultad respiratoria. Hay casos descritos de pacientes que han vivido más de 50 años. En conclusión, es importante realizar ultrasonografía obstétrica en el segundo trimestre, haciendo énfasis en la biometría fetal así como en la presencia de anomalías estructurales y marcadores que pueden orientar a la detección de cromosomopatías, y que posteriormente ameriten pruebas invasivas para diagnóstico citogenético. BIBLIOGRÁFIA 1.- Lejeune J, Lafourcade J, Berger R, Vialatte J, Boeswillwald M, Seringe P, Turpin R. Trois cas de délétion partielle du bras court d un chromosome 5. CR Acad Sci (D) 1963, 257: Higurashi M, Oda M, Iijima K, Iijima S, Takeshita T, Watanabe N, Yoneyama K. Livebirths prevalence and follow-up of malformation syndromes in 27,472 newborns. Brain Dev 1990, 12: Jones KL. Deletion 5p syndrome. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 1997: Niebuhr E. The cri du chat syndrome. Epidemiology, cytogenetics and clinical features. Hum Genet 1978, 44: Duarte AC et. al. Cytogenetics of genetic counseling patients in Pelotas, Rio Grande do Sul, Brazil. Genet Mol Res 2004; 3: Samada N. Estudio psicopedagógico del síndrome del maullido del gato. ASIMAGA. Disponible en: P. C. Mainardi. Cri du Chat síndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 1, article 33, P. C. Mainardi, C. Perfumo, A. Cal`ı et al. Clinical and molecular characterisation of 80 patients with 5p deletion: genotype-phenotype correlation. Journal of

5 247 Medical Genetics 2001; 38 (3): Salvador J, Carrera J. Síndromes Congénitos Malformativos. Departamento de Obstetricia y Ginecología, Instituto Universitario Dexeus, Editorial Masson. Barcelona España, pp 10.- Weiss A, Shalev S, Weiner E, Schneor Y, Shalev E. Prenatal diagnosis of 5p deletion syndrome following abnormally low maternal serum human chorionic gonadotropin. Prenat Diagn 2003; 23: Chen CC, Lee CC, Chang TY, Town DD, Wang W. Prenatal diagnosis of mosaic distal 5p deletion and review of the literature. Prenat Diagn 2004, 24: Fernández A, Herranz J, Álvarez C. Síndrome de maullido de gato. Disponible en: org/biblioteca/sindromes_y_apoyos/capitulo05.pdf 13.- Dong-Zhi-Li, Cui-Xing Yi. Prenatal diagnosis of Cri du Chat syndrome: Four cases report. Journal of maternal-fetal & neonatal medicine 2012, 25 (12): Vialard F, Robyr R, Hillion Y, Molina Gomes D, Selva J, Ville Y. Dandy-Walker syndrome and corpus callosum agenesis in 5p deletion. Prenat Diagn 2005, 25: Illumina. El valor de la prueba prenatal no invasiva (non-invasive prenatal testing, NIPT). Disponible en: dam/illumina-marketing/documents/clinical/rgh/ flipbook/intl-presentation-0041-vd-spanish.pdf 16.- Parra J. et. al. Síndrome de maullido de gato o Cri Du Chat. Presentación de un caso. Rev Ped Elec 2012; 9 (1): Dirección del Autor Dr. Juan Caripidis Staveris Caracas. Venezuela