16/09/10 P1. Asunto: Evaluar un protocolo de utilización y decidir la aprobación de indicación de un fármaco incluido en la Guía Farmacoterapéutica.

Transcripción

1 Servei de Farmaclgia Clínica INFORME A LA COMISIÓN FARMACOTERAPÉUTICA 16/09/10 P1 Asunt: Evaluar un prtcl de utilización y decidir la aprbación de indicación de un fármac incluid en la Guía Farmacterapéutica. Prduct: bevacizumab (Avastin ) Nueva indicación: en cmbinación cn paclitaxel cn dcetaxel para el tratamient en primera línea de pacientes cn cáncer de mama metastásic (CMM). Pacientes en ls que se slicita: Pacientes cn tumres de mama triple negativs y luminales B de mal prnóstic cn buen estad general, enfermedad visceral y adecuada función rgánica. Se excluirán además las pacientes cn hipertensión arterial n cntrlada y las pacientes cn riesg de hemrragias, de presentar trmbsis una perfración intestinal, así cm las intervenidas recientemente. Se prpne tratar de 10 a 15 pacientes al añ. Intrducción El cáncer de mama es el más frecuente en las mujeres; en Eurpa es respnsable de un 26,5% de tds ls cass nuevs de cáncer en mujeres y de un 17,5% de tdas las muertes pr cáncer. El prmedi de supervivencia de las pacientes cuand sn diagnsticadas de enfermedad metastásica es de 2 a 3 añs, y <20% sbreviven a ls 5 añs. Para las mujeres cn enfermedad metastásica enfermedad lcal recurrente n perable, que n sn candidatas al tratamient hrmnal, el tratamient citstátic se cnsidera de elección. El tratamient en mnterapia de diferentes citstátics, cm antraciclinas (dxrrubicina, epirrubicina), taxans (dcetaxel, paclitaxel), capecitabina y vinrelbina, ha prlngad la supervivencia libre de prgresión entre 5 y 7 meses en el CMM. Algunas pautas cmbinadas de cittátics, cm la de antraciclinas y taxans, se han asciad a una mayr supervivencia libre de prgresión (aprximadamente uns 9 meses). De tdas maneras, en general se cnsidera que ls dats que apyan la superiridad de las pautas cmbinadas de citstátics frente al tratamient secuencial de citstátics en mnterapia es limitada. En una guía reciente sbre el cáncer de mama, el NICE recmienda que si ya se han recibid antraciclinas en fases previas éstas están cntraindicadas, se inicie el tratamient cn dcetaxel en mnterapia y se siga cn capecitabina vinrelbina. Sól recmienda tratamient cmbinad para las mujeres que se crea se puedan beneficiar y puedan tlerar ls efects adverss. Entre las pautas cmbinadas recmendadas, si ya se ha recibid antraciclinas, está la capecitabina y dcetaxel, y gemcitabina y paclitaxel. Características farmaclógicas El bevacizumab es un anticuerp mnclnal humanizad. Neutraliza tdas las isfrmas del VEGF (factr de crecimient endtelial vascular) y blquea su unión a ls receptres a la superficie de las células; de esta manera inhibe la angigénesis y la vascularización de ls tumres y reduce su crecimient. El bevacizumab se administra en perfusión lenta de 30 a 90 minuts.

2 Eficacia 16/09/10 P2 En el CMM, el bevacizumab se evaluó inicialmente en un estudi pivtal de fase III (E2100) cn el que recibió una aprbación acelerada de la indicación pr parte de la EMA (Eurpean Medicines Agency) y psterirmente se han presentad ls resultads de trs ds estudis (véase la tabla 1). En el primer (estudi E2100), un ensay clínic cn diseñ abiert, se incluyern 722 pacientes cn CMM sin tratamient citstátic previ pr la enfermedad metastásica. Ls pacientes pdían haber recibid tratamient hrmnal pr la enfermedad metastásica tratamient cn cittátics en la adyuvancia. Tds ls pacientes fuern tratads cn paclitaxel (90 mg pr m 2 ls días 1, 8 y 15 en cicls de 28 días) y ls aleatrizads a la cmbinación además recibiern bevacizumab (10 mg pr kg pr vía i.v. ls días 1 y 15 de cada cicl, inicialmente en infusines de 90 min y después de 60 y 30 min). Un 60% de ls pacientes incluids eran negativs pr el receptr estrgénic y un 90% l eran pr el HER2, un 40% habían recibid tratamient en adyuvancia cn antraciclinas, un 15% cn taxans y un 35% n habían recibid citstátics en adyuvancia. La variable principal fue la supervivencia libre de prgresión (SLP) y la supervivencia glbal (SG) fue una variable secundaria. La SLP fue superir en ls tratads cn la cmbinación (11,3 meses) que cn paclitaxel sl (5,8 meses; p<0,001), y también l fue el prcentaje de pacientes cn respuesta bjetiva (48,9% vs 22,2%, p<0,001). Per n se bservarn diferencias en la SG (26,7 vs 24,8 meses, p=0,14). Psterirmente ls resultads de trs ds estudis a dble cieg n han cnfirmad ests dats. En el ensay clínic AVADO mujeres cn carcinma de mama metastásic una recurrencia lcal, HER2-negativ, y sin tratamient previ pr el cáncer metastásic fuern aleatrizadas a recibir dcetaxel (100 mg/kg cada tres semanas) más placeb una de las ds dsis de bevacizumab (7,5 15 mg/kg cada tres semanas). La aleatrización se estratificó pr diferentes factres cm la lcalización y tamañ de la tumración, el tip de citstátics que habían recibid en la adyuvancia y el estad del receptr hrmnal. La variable principal fue la SLP y las secundarias la SG y las respuestas bjetivas (parciales cmpletas). En este estudi el tiemp de SLP también fue superir en ls tratads cn las ds dsis de bevacizumab frente al placeb (8,8 vs 8,7 vs 8,0 meses, respectivamente, si se tiene en cuenta el análisis de ls dats riginales pr el bjetiv principal una vez se habían prducid ls acntecimients necesaris prevists en el cálcul del pder estadístic, y de 10 vs 9 vs 8 meses, respectivamente, si se prlngaba el seguimient a 25 meses para hacer el análisis de supervivencia glbal preespecificad inicialmente en el prtcl según ls autres) per la diferencia es marginalmente superir, 2 meses en el mejr de ls cass. N se bservarn diferencias significativas en la SG (la tendencia fue favrable al placeb) y sí en las respuestas del tumr per la mayr parte fuern respuestas parciales y la duración media de la respuesta duró pc más de ds meses cn la dsis elevada de bevacizumab. En el ensay clínic RIBBON 1, pacientes cn características similares, fuern aleatrizadas a recibir bevacizumab 15 mg/kg cada tres semanas placeb cn antraciclinas /taxans capecitabina. En ls tratads cn bevacizumab y antraciclinas/taxans capecitabina la SLP fue superir que en ls grups respectivs tratads cn placeb, per nuevamente la diferencia fue escasa (1,2 y 2,9 meses respectivamente). N se bservarn diferencias significativas en la mrtalidad ttal y las respuestas tumrales fuern en la mayr parte parciales.

3 16/09/10 P3 Estudi Miller et al, Estudi pivtal E2100 Miles et al Estudi AVADO Estudi RIBBON 1 Tabla 1. Estudis de fase III del bevacizumab en el CMM. Númer Tratamients de pacientes /duración 722 bevacizumab 10 mg/kg/2 sem. + paclitaxel paclitaxel sl 736 Bevacizumab 15 mg/kg/3 sem. + dcetaxel Dcetaxel 100 mg/m2 + placeb Bevacizumab 7,5 mg/kg/3 sem. + dcetaxel Dcetaxel 100 mg/m2 + placeb Bevacizumab 15 mg/kg/3 sem. + antraciclinas taxans antraciclinas taxans + placeb Bevacizumab 15 mg/kg/3 sem. + capecitabina capecitabina + placeb SLP (meses) Diferencia entre grups HR (IC 95%) 11,3 vs 5,8 5,5 0,48 (0,39-0,61) 8,8 * vs 8,0 * [10 ** vs 8 ** ] 0,8* [2 ** ] 0,61 (0,48-0,78) * [0,67 (0,54-0,83)] ** 8,7 * vs 8,0 * [9 ** vs 8 ** ] 0,7 * [1 ** ] 0,69(0,54-0,89) * [0,77 (0,62-0,95)] ** 9,2 vs 8,0 1,2 0,64 (0,52-0,80) 8,6 vs 5,7 2,9 0,69 (0,56-0,84) SG (meses) Diferencia entre grups HR (IC 95%) 26,7 vs 24,8 +1,7 0,87 (0,72-1,05) p=0,14 30,2 vs 31,9-1,7 1,03 (0,7-1,33) p=0,85 30,8 vs 31,9-1,1 1,05 (0,81-1,36 p=0,72 27,5 vs 1,11(0,86-1,43) p=0,44 25,7 vs 22,8 +2,9 0,88 (0,69-1,13) p=0,33 Respuestas bjetivas-ro (%) Duración de la respuesta (meses) RO=48,9% vs 22,2% RO=64,1% vs 45,9% p<0,001 8,3 vs 6,6 0,82 (0,62-1,08) RO=55,2% vs 45,9% p=0,07 8,3 vs 8,1 0,91 (0,68-1,21) RO=51,3% vs 37,9% RP=49,3% vs 35,0% RC=2,0% vs 2,8% P=0,005 RO=35,4% vs 23,6% RP=33,2% vs 23,0% RC=2,2% vs 0,6% P=0,0097 * según el análisis de ls dats riginales para la variable principal, **según el análisis de la supervivencia y trs resultads a ls 25 meses de seguimient (abril de 2009). RP: Respuesta parcial; RC: respuesta cmpleta. Txicidad En el estudi E2100 presentarn hipertensión de grad 3 4 un prcentaje superir de pacientes tratads cn bevacizumab y paclitaxel que cn paclitaxel sl (14,8% vs 0%; p<0,001), así cm también prteinuria (3,6% vs 0%, p<0,001), cefalea (2,2% vs 0%, p=0,008), y isquemia cerebral (1,9% vs 0%, p=0,02). Cn la cmbinación también fue más frecuente la infección (9,3% vs 2,9%, p<0,001), aunque la neutrpenia febril fue pc frecuente (<1%). En el estudi AVADO más pacientes en ls grups tratads cn bevacizumab presentarn reaccines adversas de grad 3-5 y retirada del tratamient frente al grup cn dcetaxel y placeb. Les raznes que cndujern a retirar el tratamient cn dcetaxel cn mayr

4 16/09/10 P4 frecuencia fuern la neutrpenia, la neutrpenia febril, la astenia/fatiga, la inflamación de la mucsa, la diarrea y la neurpatía periférica. Cn bevacizumab fuern la hipertensión, la fatiga/astenia y la neutrpenia. Ls efects indeseads descrits cn mayr frecuencia cn bevacizumab fuern la hemrragia (55%), la mayría pr epistaxis (grad 1-2); hipertensión (22%), 4% cn grad 3-4 y la fiebre/neutrpenia, 17% grad 3-4. Otrs efects fuern cmplicacines para curar las heridas, fístulas, perfración intestinal y prteinuria. En el análisis del crte del 30 de abril de 2009, las muertes, la mayría pr prgresión del cáncer, fuern más frecuentes en ls grups cn bevacizumab que cn placeb y dcetaxel (48%, 47% y 45%, cn bevacizumab 15 mg, 7,5 mg y placeb respectivamente), aunque las diferencias n eran estadísticamente significativas. Finalmente en el estudi RIBBON 1 ls efects adverss de grad 3 4 también fuern más frecuentes al añadir bevacizumab en cmparación cn placeb en las ds chrtes (antraciclinas/taxans y capecitabina). Además, en la chrte cn antraciclinas/taxans las muertes debidas a prgresión del cáncer fuern más frecuentes en ls tratads cn bevacizumab que cn placeb (49,8% vs 43,1%). Ls efects adverss causads pr bevacizumab fuern más frecuentes en ls grups tratads cn el fármac. Ests efects fuern hipertensión, hemrragia y neutrpenia febril. Indicacines autrizadas, dsis y cste Indicacines aprbadas del bevacizumab pr la EMA: en cmbinación cn paclitaxel y dcetaxel para el tratamient en primera línea de pacientes cn cáncer de mama metastásic (CMM). De tdas frmas, también hacen cnstar que alguns de ls miembrs del CHMP difiriern en la pinión y cnsiderarn que una prlngación de ds meses mens de la supervivencia libre de prgresión, sin prlngación de la supervivencia glbal y unid al aument de ls efects adverss, era insuficiente para aprbar la indicación. La FDA está evaluand la recmendación del Onclgy Drug Advisry Cmmittee que este juli, en una vtación de 12 a 1, recmendó retirar esta indicación del bevacizumab. Prcedimient: centralizad. La dsis recmendada de bevacizumab es de 10 mg/kg cada ds semanas de 15 mg pr kg administrads cada tres semanas. La dsis de paclitaxel es de 90 mg/m 2 ls días 1, 8 y 15 de cicls de 28 días y de dcetaxel de 100 mg/m 2 cada tres semanas. Cste del tratamient

5 16/09/10 P5 Fármac Presentación Cste presentación (PVL) Cste anual de un paciente 1,65 x 65 kg Cste de pacientes al añ bevacizumab vial de 100 y ,71 y , ,4- mg 1.272, ,2 paclitaxel 1 vial de 30,100 y de 300 mg 120,18, 400,60 y 1.201, , , ,8 bevacizumab y paclitaxel , dcetaxel 1 vial de 20 y de 80 mg 136,87 y 535, , , ,4 bevacizumab y dcetaxel , capecitabina 60 cmp 150 y 120 cmp de 500 mg 51,85 y 344, , , ,3 capecitabina y dcetaxel , , gemcitabina 1 vial 200 mg 1000 mg 21,52 y 102, , , ,2 gemcitabina y paclitaxel , , Cnclusión Ls dats de eficacia del bevacizumab en el CMM sn muy limitads. En un estudi inicial aleatrizad per abiert, se dcumentó un aument de la supervivencia libre de prgresión de uns 5 meses si se añadía bevacizumab al tratamient cn paclitaxel frente al paclitaxel sl en primera línea del CMM, sin que se dcumentaran efects sbre la supervivencia glbal. Ests dats cmprtarn la aprbación acelerada de la indicación del CMM para el bevacizumab tant pr parte de la EMA cm de la FDA. Ds estudis psterires a dble cieg, n han cnfirmad ls dats de supervivencia libre de prgresión que ha sid de ds meses mens en cmparación cn dcetaxel, capecitabina antraciclinas/taxans, además n se ha bservad alargamient de la supervivencia glbal y en cambi han aumentad ls efects adverss prpis del tratamient cn bevacizumab. A td est hay que añadir un cste del tratamient cn el fármac elevad. Cn ests dats el Cmité asesr de nclgía de la FDA ha recmendad (12 a 1) retirar la indicación del CMM al bevacizumab y la FDA l está evaluand. La EMA ha aprbad, de mment, su indicación junt cn el paclitaxel y el dcetaxel en primera línea de CMM per alguns miembrs del Cmité de la EMA han hech cnstar en el infrme de evaluación su desacuerd prque cnsideran ls dats de eficacia del fármac insuficientes. Creems que, cn la infrmación dispnible, n se debería aprbar el us de bevacizumab en el CMM. Además, cnsiderams que a través de la Cmisión Farmacterapéutica central del ICS se debería cnsensuar una psición cmún para ls diferentes hspitales.

6 Bibligrafia 16/09/10 P6 1. Fichas técnicas de Avastin, Taxl, Taxtere y Xelda. 2. Assessment Reprt fr Avastin. Prcedure N.EMEA/H/C//582/II/0024. Extensin f indicatin. _Variatin/human/000582/WC pdf 3. FDA panel says bevacizumab shuldn't be indicated fr breast cancer. isrycmmittee/ucm htm 4. Miles DW, Chan A, Dirix LY, Crtés J, Pivt X, Tmczak P, et al. Phase III study f bevacizumab plus dcetaxel cmpared with placeb plus dcetaxel fr the first-line treatment f human epidermal grwth factr receptr 2-negative metastasic breast cancer. J Clin Oncl 2010;28: Miller K, Wang M, Gralw J, Dickler M, Cbleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alne fr metastastic brest cancer. N Engl J Med 2007;357: Miller KD, Chap LI, Hlmes FA, Cbleigh MA, Marcm K, Fehrenbacher L, et al. Randmized phase III trial f capecitabine cmpared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previusly treated metastatic breast cancer. J Clin Oncl 2005;23: Jnes SE. Cnsideratins in treatment chice fr metastatic breast cancer. Breast Cancer 2008; Murray N, Winstanley J, Bennett A, Francis K, n behalf f the Guideline Develpment Grup. BMJ 2009,338: NCCN clinical practice guidelines in nclgy. Breast cancer VI Advanced Breast Cancer, diagnsis and treatment. Full Guideline, February develped by NICE by the Natinal Cllabrating Centre fr cancer O Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, Miseyenka V, Ayub J-P, Cervantes G, et al. Superir survival with capecitabine plus dcetaxel cmbinatin therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer:phase III trial resultls. J Clin Oncl 2002;20: Albain KS, Nag SM, Calderill-Ruiz G, Jrdaan JP, Llmbart AC, Pluzanska A, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel mntherapy in patients with metastatic breast cancer and prir anthracycline treatment. J Clin Oncl 2008;26: