1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

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1 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 1 DENOSUMAB Prevención de events relacinads cn el esquelet en adults cn metástasis óseas de tumres sólids (Infrme para el Cmité de Evaluación de Medicaments de Alt Impact Servici de Salud del Principad de Asturias) Octubre 2014 ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 7.- AREA ECONÓMICA 8.- EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA. 9.- AREA DE CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA Glsari: CXCR: Chemkine (C-X-C mtif) receptr EPAR: Eurpean Public Assessment Reprt EQ-5D: EurQl-5D ERE: Event relacinad cn el esquelet FACT: Functinal Assessment f Cancer Therapy RANK: Receptr Activatr f Nuclear factr-ĸb RANKL: Receptr Activatr f Nuclear factr-ĸb Ligand 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármac: Densumab. Indicación clínica slicitada: Prevención de events relacinads cn el esquelet en adults cn metástasis óseas de tumres sólids. Autres / Revisres: Lucía Ordóñez Fernández (Hspital Mnte Naranc) y Pedr L. Martín García (Hspital Oriente de Asturias) Tip de infrme: Original Declaración de cnflict de Intereses de ls autres: Ningun. Ver declaración en anex al final del infrme. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la slicitud: Infrme de evaluación slicitad pr el Cmité de Evaluación de Medicaments de Alt Impact (CEMAI). Servici de Salud del Principad de Asturias. 1

2 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicament Nmbre genéric: Densumab Nmbre cmercial: Xgeva Labratri: Amgen Eurpe B.V. Grup terapéutic. 1 Denminación: Fármacs para el tratamient de enfermedades óseas Otrs fármacs que afectan la estructura ósea y la mineralización Códig ATC: M05BX04 Vía de administración: Subcutánea Tip de dispensación: Diagnóstic Hspitalari. Infrmación de registr: Registr centralizad EMA. Presentacines y preci Frma farmacéutica y dsis Nº de unidades Códig Cste pr unidad PVP + pr envase IVA (1) (2) Vial 120 mg 1 vial ,67 293,0 Cste pr unidadm PVL + IVA (2) 3.2 Área descriptiva del prblema de salud 3.2.a Descripción estructurada del prblema de salud 2 Descripción del prblema de salud Definición Ls pacientes cn cáncer presentan una elevada mrbilidad esquelética cm cnsecuencia 1) de ls tratamients que reciben que disminuyen la densidad ósea y 2) a las metástasis óseas, las cuales, cnstituyen un de ls prblemas más frecuentes en pacientes cn estads avanzads de cáncer. 2

3 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 3 Principales manifestacines clínicas Ls pacientes cn metástasis tienen un elevad riesg de padecer cmplicacines del esquelet derivadas de la metástasis ósea y la steprsis inducida, en muchas casines, pr ls tratamients que reciben. Ls tratamients que favrecen a una pérdida de densidad ósea incluyen gluccrticides, las terapias de deprivación andrgénica en el cáncer de próstata ls inhibidres de la armatasa en el cáncer de mama. Las lcalizacines más frecuentes de las metástasis óseas sn: clumna vertebral, cstillas, pelvis y fémur. Las metástasis óseas pueden prducir distints cuadrs clínics: hipercalcemia, fracturas patlógicas, cmpresión medular, etc, aunque es el dlr persistente y prgresiv, el síntma que aparece cn más frecuencia. Se caracteriza pr ser un dlr que se lcaliza en el área afectada, aumenta cn el mvimient y es de predmini ncturn. Aprximadamente, la tercera parte de ls pacientes presentan un dlr de gran intensidad. El 10-20% de ls pacientes sufren fracturas patlógicas, especialmente, en huess largs en función del grad de stelisis. Ls huess fracturads precisan asciación de fijación quirúrgica y/ medidas rtpédicas adecuadas. Se debe tener en cuenta la esperanza de vida del paciente y su situación clínica, edad y patlgía asciada, puest que influyen en la indicación de tratamient quirúrgic. La raditerapia, junt cn la cirugía, previene la prgresión del tumr en el hues, además de tener un imprtante efect analgésic. Incidencia y prevalencia Las metástasis óseas sn much más frecuentes que ls tumres primaris de hues. Cnstituyen la tercera lcalización metastásica tras el pulmón y el hígad. La incidencia es muy elevada. Se estima que entrn al 70-80% de tumres cn gran incidencia cm ls de mama, próstata y pulmón desarrllan metástasis óseas a l larg de su evlución. La incidencia de ls diferentes tips de prblemas esquelétics varían según ls tumres: en el cáncer de mama las fracturas patlógicas cnstituyen el principal prblema, en el cáncer de próstata y pulmón es la raditerapia ósea, mientras que la cmpresión medular es más frecuente en el cáncer de próstata. Evlución / Prnóstic La aparición de metástasis ósea es indicativa de muy mal prnóstic aunque rara vez cnstituyen la causa de la muerte de ls pacientes. L que sí prduce sn síntmas imprtantes que deteriran la calidad de vida. 3

4 Grads de gravedad / Estadiaje Carga de la enfermedad Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 4 Las metástasis óseas se clasifican en ds tips: stelíticas caracterizadas pr un predmini de resrción ósea llevada a cab pr steclasts y, steblásticas caracterizadas pr un increment de actividad steblástica y frmación anrmal de hues trabecular. Las lesines stelíticas sn más cmunes en el cáncer de mama y las steblásticas en el cáncer de próstata aunque en numersas casines se desarrllan lesines tant stelíticas cm steblásticas en un mism paciente. La preferencia de las células tumrales pr el hues se debe principalmente a ds factres: características prpias de la célula tumral y características del entrn del hues, es l que se cnce cm la hipótesis seed and sil. Las células tumrales prducen y expresan mléculas adhesivas que se unen al crrespndiente receptr de células de la matriz y médula ósea: La expresión en células tumrales del quimirreceptr CXCR4 que media la unión cn el factr 1 derivad del estrma celular (SDF-1, también denminad CXCL12), se ha bservad en numerss cass de metástasis óseas asciads a neurblastmas. La expresión del ligand RANKL pr células óseas, también se ha asciad al desarrll de metástasis óseas, tras la unión al receptr RANK de células cancerígenas. Una elevada expresión de RANKL/RANK está asciada cn per prnóstic. La expresión de sialprteína ósea pr células tumrales de pulmón facilita la unión cn clágen tip I y trs cmpnentes de la matriz extracelular del hues, favreciend el desarrll de metástasis óseas. La expresión de annexina II en el cáncer de próstata y la unión a su crrespndiente receptr también se ha asciad cn el desarrll de metástasis óseas. La franja de edad que más se ve afectada pr metástasis óseas es el de ls mayres de 50 añs. 3.2.b Tratamient actual de la enfermedad: evidencias El bjetiv del tratamient de ls pacientes cn metástasis óseas es incrementar el perid de tiemp libre de síntmas de prblemas óses. Ls fármacs que hasta ahra han mstrad ser efectivs en reducir ls events relacinads cn el esquelet sn ls bifsfnats: Ácid ibandrónic: prevención de cmplicacines óseas en pacientes cn cáncer de mama y metástasis óseas. Ácid pamidrónic: prevención de cmplicacines óseas en pacientes cn cáncer de mama mielma múltiple y metástasis óseas. Ácid zledrónic: prevención de cmplicacines óseas en pacientes cn cáncer y metástasis óseas. De ests bifsfnats, el ácid zledrónic es el bifsfnat que se ha asciad cn una mayr reducción de events relacinads cn el esquelet. 4

5 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: Características cmparadas cn tras alternativas similares Características diferenciales cmparadas cn tras alternativas similares Nmbre 3 Ácid ibandrónic 4 Ácid pamidrónic 5 Ácid zledrónic Presentación Pslgía Indicación aprbada en FT Efects adverss cmp 50 mg vial: 6 mg/ml (n cmercializad) Oral: 50 mg/día IV: 6 mg cada 3-4 semanas - Prevención de acntecimients óses (fracturas patlógicas, cmplicacines óseas que requieren raditerapia cirugía) en pacientes cn cáncer de mama y metástasis óseas - Tratamient de hipercalcemia inducida pr un tumr, cn sin metástasis Oral: esfagitis, gastritis, refluj g-esfágic, dispepsia, diarrea, dlr abdminal, náuseas; erupción cutánea; artrmialgias, calambres musculares, rigidez. Iv: fiebre, hipcalcemia, dlr óse, dlr en el lugar de inyección. Vial de 90 mg/10 ml IV: 90 mg/4 sem; en pacientes cn quimiterapia/ 3 sem pdrían administrarse mg cada 3 sem - Hipercalcemia inducida pr tumr - Metástasis óseas predminantemente lítica en cáncer de mama y en mielma múltiple Reacción febril y cuadr seudgripal, hipcalcemia, náuseas y vómits, diarrea, dlres óses, cefalea. Vial 4 mg/ 5 ml y 4 mg/ 100 ml IV: 4 mg cada 3-4 semanas - Prevención de events relacinads cn el esquelet (fractura patlógica, raditerapia ósea, cmpresión de la médula espinal, cirugía ósea hipercalcemia inducida pr tumres) en pacientes adults cn neplasias avanzadas cn afectación ósea - Tratamient de pacientes adults cn hipercalcemia inducida pr tumr Cuadr seudgripal, astenia, náuseas, vómits, anemia, debilidad, disnea, edema, hipcalcemia 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanism de acción. El RANKL se expresa cm una prteína sluble transmembrana. El RANKL es esencial para la frmación, función y supervivencia de ls steclasts, el únic tip de célula respnsable de la resrción ósea. El aument de la actividad steclástica, estimulada pr el RANKL, es un mediadr clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y mielma múltiple. Densumab es un anticuerp mnclnal human (IgG2) que se dirige y se une cn gran afinidad y especificidad al RANKL, l que impide que la interacción del RANKL/RANK se prduzca y prvca la reducción del númer y la función de ls steclasts, l que disminuye la resrción ósea y la destrucción ósea. 4.2 Indicacines clínicas frmalmente aprbadas y fecha de aprbación. 7 EMA y AEMPS: Prevención de events relacinads cn el esquelet (fractura patlógica, raditerapia ósea, cmpresión de la médula espinal cirugía ósea) en adults cn metástasis óseas de tumres sólids (13/07/2011) 8 FDA: Prevención de events relacinads cn el esquelet en pacientes cn metástasis óseas de tumres sólids (18/11/2010) 5

6 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: Pslgía, frma de preparación y administración. La dsis recmendada es de 120 mg administrads en única inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el musl, el abdmen la parte superir del braz. Tds ls pacientes deben tmar suplements de al mens 500 mg de calci y 400 UI de vitamina D diaris, a n ser que presenten hipercalcemia. 4.4 Utilización en pblacines especiales. Pediatría: N está recmendad en pacientes pediátrics (<18 añs) ya que n se ha establecid la seguridad y eficacia de densumab en ests pacientes. La inhibición del RANK/ligand del RANK (RANKL) en estudis cn animales se ha asciad cn la inhibición del crecimient óse y cn la falta de aparición de la dentición, y ests cambis fuern parcialmente reversibles al suspender la inhibición del RANKL. Mayres de 65 añs: N se requieren ajustes de dsis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: N se requieren ajustes de dsis en pacientes cn insuficiencia renal. La experiencia en pacientes smetids a diálisis cn insuficiencia renal grave (aclaramient de creatinina < 30 ml/min) es limitada. Insuficiencia hepática: N se ha estudiad la seguridad y eficacia de densumab en pacientes cn insuficiencia hepática. 4.5 Farmaccinética. Absrción Tras la administración subcutánea la bidispnibilidad es de alrededr del 60%. Bitransfrmación Densumab está cmpuest pr aminácids e hidrats de carbn pr l es imprbable que se elimine a través de mecanisms metabólics hepátics. Se prevé que su metablism y eliminación sigan las vías de aclaramient de las inmunglbulinas, que se degradan en pequeñs péptids y aminácids simples. Eliminación Cn múltiples dsis de 120 mg cada 4 semanas, se bservó una acumulación aprximadamente 2 veces mayr en las cncentracines séricas de densumab y el estad de equilibir se alcanzó al cab de 6 meses, l que cincide cn una farmaccinética independiente del tiemp. Densumab presentó una farmaccinética n lineal cn una dsis superir respect a una amplia gama de dsis, per auments aprximadamente prprcinales a la dsis en expsicines de dsis 60 mg ( 1 mg/kg) y mayres. La n linealidad prbablemente se debe a una vía imprtante de eliminación mediada pr células dianas saturables en cncentracines bajas. Insuficiencia renal En un ensay realizad en 55 pacientes sin cáncer avanzad per cn distints grads de función renal, incluids ls pacientes en diálisis, el grad de insuficiencia renal n tuv ningún efect sbre la farmaccinética de densumab. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensays clínics dispnibles para la indicación clínica evaluada El infrme 6 EPAR (2011) recge 3 ensays clínics pivtales en fase III, multicéntrics, randmizads, dble ciegs y cn cntrl activ: el estudi realizad en pacientes cn cáncer de mama y metástasis óseas (n=2046), el estudi en pacientes cn cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas (n=1901) y el estudi en pacientes cn trs tumres sólids mielma múltiple y metástasis óseas (n=1776). Ests 3 6

7 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 7 ensays clínics fuern similares en cuant al diseñ del estudi, las variables a estudiar y el análisis estadístic realizad. Existen además trs estudis publicads y evaluads pr diferentes agencias reguladras de medicaments cm la australiana la eurpea que cmpletan ls dats de eficacia y seguridad de densumab: el estudi en fase III realizad en pacientes cn cáncer de próstata resistente a castración, ds estudis en fase II ( y ) en pacientes cn neplasias avanzadas y trs ds estudis fase II ( y ) el primer realizad en mujeres cn cáncer de mama y el segund en pacientes cn mielma múltiple. 5.1.b Variables utilizadas en ls ensays Variables empleadas en ls ensays clínics , y EFICACIA Enunciad Descripción Variable principal Primer ERE (N Inferiridad) Prevención de ERE. N inferiridad respect al ácid zledrónic en la prevención de aparición del primer ERE (event relacinad cn el esquelet) definid cm fractura patlógica, raditerapia ósea, cirugía ósea cmpresión de la médula espinal Variable secundaria a Primer ERE Prevención de ERE. Superiridad respect al ácid (Superiridad) zledrónic en la prevención del primer ERE definid cm fractura patlógica, raditerapia ósea, cirugía ósea cmpresión de la médula ósea Variable secundaria b Primer y psterires ERE (Superiridad) Prevención de ERE. Superiridad respect al ácid zldedrónic en la prevención del primer y psterires ERE. Sól se tienen en cuenta ls ERE currids 21 días del event previ. Variable explratria eficacia Supervivencia glbal Muerte pr cualquier causa Variable explratria eficacia Prgresión de enfermedad Incluye enfermedad metastásica visceral, prgresión reginal, prgresión analítica y se excluye EREs 5.2.a Resultads de ls ensays clínics 9 Estudi en mujeres cn cáncer de mama y afectación ósea Stpeck AT, Liptn A, Bdy J-J et al. Densumab cmpared with zledrnic acid fr the treatment f bne metastases in pacients with advanced breast cáncer: a randmized, duble-blind study. J. Clin Oncl 2010; 28 (35): Nº de pacientes: Diseñ: Fase III, aleatrizad, dble-cieg y cn cntrl activ -Tratamient grup activ y tratamient grup cntrl: Ls pacientes fuern randmizads 1:1 a recibir tratamient cn densumab (fármac de estudi)120 mg pr vía sc cada 4 semanas más placeb intravens bien ácid zledrónic (cntrl activ) 4 mg pr vía IV cada 4 semanas más placeb subcutáne. Ls grups randmizads fuern a su vez estratificads según la presencia n events previs relacinads cn el esquelet, tratamient previ cn bifsfnats rales, quimiterapia durante las semanas de randmización y según la región gegráfica del paciente. Se permitió que ls pacientes pudieran recibier quimiterapia terapia hrmnal adyuvante. -Criteris de inclusión: mayres de 18 añs, diagnóstic de adencarcinma de mama, evidencia radilógica de lesión/metástasis ósea, un status perfrmance de acuerd al Eastern Cperative Onclgy Grup (ECOG) 2 y una adecuada función rgánica. -Criteris de exclusión: metástasis cerebral, stenecrsis u stemielitis mandibular, cirugía ral dental n curada, situación dental mandibular que requiera cirugía prcedimient dental invasiv, esperanza de vida menr a 6 meses, tratamient previ cn bifsfnats IV bifsfnats rales para la indicación de prevención de events relacinads cn el esquelet, raditerapia cirugía ósea prgramada. -Pérdidas: 559 (55%) en el grup de ácid zledrónic y 558 (54%) en el grup de densumab, siend la principal causa de abandn muerte del paciente, seguida de prgresión de la enfermedad, retirada del cnsentimient y efects adverss. -Tip de análisis: análisis pr intención de tratar. Análisis de n inferiridad en la variable principal y análisis de superiridad en variables secundarias. - Cálcul de tamañ muestral: para alcanzar un adecuad pder estadístic (90%) que permita demstrar que densumab n es inferir al ácid zledrónic en la prevención de un primer ERE cn un HR 0,9 y que es superir en al mens un de ls ds bjetivs secundaris del estudi, se calculó que era necesari 745 pacientes experimentaran un primer ERE, para ell se estimó que el tamañ muestral debía ser entrn a 1960 pacientes. El tamañ de muestra final fue de 2046 pacientes. Cm límite para la n inferiridad se cnsideró que densumab cnservara al mens el 50% del 7

8 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 8 efect alcanzad pr zledrónic frente a placeb. Limite n especificad. Resultads Variable evaluada en el estudi Resultad principal (n inferiridad/ superiridad) -Mediana de tiemp hasta el primer ERE (meses) Ácid zledrónic (n=1020) Densumab 120 mg (n= 1026) 26,4 NA Hazard ratis HR: 0,82; IC 95%(0,71-0,95) P de n inferiridad < 0,001 P de superiridad 0,01 Resultads secundaris de interés(superiridad) - Primer y psterires ERE*: Nº medi pr paciente SMR pr añ 0,60 0,58 0,46 0,45 HR: 0,77; IC 95% (0,66-0,89) P de superiridad 0,0012** Riesg de desarrll de múltiples EREs tras un primer event Reducción del 23% respect ácid zledrónic RR: 0,77; IC 95% (0,66-0,89) P de superiridad= 0,001 Otras variables. Variables de eficacia explratria: Mediana de tiemp hasta primera raditerapia ósea (meses) Mediana de tiemp hasta emperamient del dlr (días) Mediana de tiemp hasta primer ERE hipercalcemia maligna Supervivencia glbal Prgresión de enfermedad Prprción se sujets cn ERE NA (36,5) NA 226 Reducción del 18% respect ácid zledrnic 315 (30,7) HR: 0,74; IC 95% (0,59-0,94) P de superiridad= 0,0121 HR: 0,90; P= 0,0822 HR: 0,82; IC 95% (0,70-0,95) P=0,0074 HR: 0,95; IC 95% (0,81-1,11) p=0,4921 HR:1,00 IC 95% (0,89-1,11) p=0,9302 RAR: 5,8; IC 95% (1,68-9,85) p<0,05; NNT= 17 NA= n alcanzad * Abarca tds ls events esquelétics a l larg del tiemp; sól se tienen en cuenta ls events currids 21 días después del event previ **Se presentan valres p ajustads para ls estudis 1,2 y 3 Se evaluó, asimism, la calidad de vida (CV) y la calidad de vida relacinada cn la salud (CVRS) de ls pacientes del estudi mediante el cuestinari FACT-B. Este cuestinari l cnfrma el cuestinari FACT-G, ampliamente utilizad para cncer la calidad de vida relacinada cn la salud, al que se le han añadid unas preguntas específicas para el cáncer de mama. Una alta puntuación en el cuestinari indica una alta calidad de vida relacinada cn la salud. La puntuación en el cuestinari FACT-B fue similar en ls diferentes grups tant en la visita inicial cm en las siguientes visitas. El cuestinari EQ-5D, también es muy emplead para estimar calidad de vida relacinada cn la salud. Una alta puntuación indica una alta calidad de vida relacinada cn la salud. En la visita inicial, la puntuación en el cuestinari EQ-5D fue similar para el grup del ácid zledrónic (64,1) cm en el grup de densumab (64,5). Ambs grups mstrarn cambis psitivs en las siguientes visitas sin bservarse diferencias ntables entre ls ds grups de tratamient. 8

9 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 9 10 Estudi en pacientes cn próstata resistente a la castración y metástasis óseas Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Densumab versus zledrnic acid fr treatment f bne metastases in men with castratin-resistant prstate cancer: a randmiced, duble-blind study. Lancet, 2011 March 5; 377 (9768): Nº de pacientes: Diseñ: Fase III, aleatrizad, dble-cieg y cn cntrl activ -Tratamient grup activ y tratamient grup cntrl: Ls pacientes fuern randmizads 1:1 a recibir tratamient cn densumab (fármac de estudi)120 mg pr vía sc cada 4 semanas más placeb intravens bien ácid zledrónic (cntrl activ) 4 mg pr vía IV cada 4 semanas más placeb subcutáne. Ls grups randmizads fuern a su vez estratificads según la presencia n de events previs relacinads cn el esquelet, nivel de PSA antígen prstátic (mayr menr de 10 ng/ml) y quimiterapia durante las semanas de randmización. Se permitió la reducción de niveles sérics de teststerna (< 50 ng/dl) pr métds quirúrgics farmaclógics (agnistas/antagnistas GnRH). -Criteris de inclusión: mayres de 18 añs, diagnóstic histlógic de cáncer de próstata, evidencia radilógica de lesión/metástasis ósea, fracas frente al mens un tratamient hrmnal, definid pr el aument de la cncentración del antígen prstátic de 0,4 µg/l más en las 8 semanas del prces de randmización de pacientes. Otrs criteris de inclusión incluyen una adecuada función rgánica, albúmina ajustada pr cncentración de calci de 2,0-2,9 mml/l y un status perfrmance de acuerd al Eastern Cperative Onclgy Grup (ECOG) 2. -Criteris de exclusión: stenecrsis u stemielitis mandibular, cirugía ral dental n curada, situación dental mandibular que requiera cirugía prcedimient dental invasiv, esperanza de vida menr a 6 meses, tratamient previ cn bifsfnats IV bifsfnats rales para metástasis ósea, raditerapia cirugía ósea prgramada, tra enfermedad tumral diferente al cáncer de próstata en ls últims 3 añs y aclaramient de creatinina < 0,5 ml/ s. -Pérdidas: 743 (77,9%) en el grup de ácid zledrónic y 772 (75,9%) en el grup de densumab, siend la principal causa de abandn muerte del paciente, seguida de retirada del cnsentimient, prgresión de la enfermedad y efects adverss. -Tip de análisis: análisis pr intención de tratar. Análisis de n inferiridad en la variable principal y análisis de superiridad en variables secundarias. - Cálcul de tamañ muestral: para alcanzar un adecuad pder estadístic (90%) que permita demstrar que densumab n es inferir al ácid zledrónic en la prevención de un primer ERE cn un HR 0,9 y que es superir en al mens un de ls ds bjetivs secundaris del estudi, se calculó que era necesari 745 pacientes experimentaran un primer ERE, para ell se estimó que el tamañ muestral debía ser entrn a pacientes. El tamañ de muestra final fue de pacientes. Cm límite para la n inferiridad se cnsideró que densumab cnservara al mens el 50% del efect alcanzad pr zledrónic frente a placeb. Limite n especificad. Resultads Variable evaluada en el estudi Resultad principal (n inferiridad/ superiridad) -Mediana de tiemp hasta el primer ERE (meses) Resultads secundaris de interés(superiridad) - Primer y psterires ERE*: Nº medi pr paciente SMR pr añ Ácid zledrónic (n=951) Densumab 120 mg (n= 950) 17,1 20,7 (Diferencia en la mediana de tiemp de 3,6 meses) 0,61 0,83 0,52 0,79 Hazard ratis HR: 0,82; IC 95%(0,71-0,95) P de n inferiridad 0,0002 P de superiridad 0,008 NNT=18 HR: 0,82; IC 95% (0,71-0,94) P de superiridad 0,0085** Riesg de desarrll de múltiples EREs tras un primer event Reducción del 18% respect ácid zledrónic RR: 0,82; IC 95% (0,71-0,94) P de superiridad= 0,0085 Otras variables. Variables de eficacia explratria: Mediana de tiemp hasta primera raditerapia ósea (meses) Mediana de tiemp hasta emperamient del dlr (días) Mediana de tiemp hasta primer ERE hipercalcemia maligna Supervivencia glbal NA 142 NA 145 Reducción del 17% respect ácid zledrnic HR: 0,78; IC 95% (0,66-0,94) P de superiridad= 0,0071 HR: 0,97; P= 0,6437 HR: 0,83; IC 95% (0,72-0,96) P=0,0134 HR: 1,03 IC 95% (0,91-1,17) 9

10 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 10 Prgresión de enfermedad Prprción de sujets cn ERE 386 (40,6) 341 (35,9) p=0,6511 HR:1,06 IC 95% (0,95-1,18) P= 0,3000 RAR: 4,4; IC 95% (0,02-8,74) p=0,05; NNT=23 NA= n alcanzad * Abarca tds ls events esquelétics a l larg del tiemp; sól se tienen en cuenta ls events currids 21 días después del event previ **Se presentan valres p ajustads para ls estudis 1,2 y 3 Para cncer la calidad de vida relacinada cn la salud (CVRS) de ls pacientes del estudi se empleó el cuestinari FACT-P. Este cuestinari l cnfrma el cuestinari FACT-G, ampliamente utilizad para cncer la calidad de vida relacinada cn la salud, al que se le han añadid unas preguntas específicas para el cáncer de próstata. Para ambs grups de tratamient hub una reducción respect a la puntuación basal del cuestinari en la semana 73, l cual es indicativ de emperamient de la CVRS. Esta disminución fue mens acusada en el grup de densumab que en el grup de ácid zledrónic. Otrs cuestinaris empleads fuern el EQ-5D y el VAS que fuern similares para ambs grups al inici del estudi. Las puntuacines de ests cuestinaris fuern disminuyend a l larg del estudi, cn una menr tendencia en el grup de densumab aunque la diferencia respect al grup de ácid zledrónic es pequeña. 11 Estudi en pacientes cn trs tumres sólids mielma múltiple y metástasis óseas Henry DH, Csta L, Gldwasser F et al. Randmized, duble-blind study f densumab versus zledrnic acid in the treatment f bne metastases in patients with advanced cacer (excluding breast and prstate cancer) r multiple myelma. J Clin Oncl 2011; 29: Nº de pacientes: Diseñ: Fase III, aleatrizad, dble-cieg y cn cntrl activ -Tratamient grup activ y tratamient grup cntrl: Ls pacientes fuern randmizads 1:1 a recibir tratamient cn densumab (fármac de estudi)120 mg pr vía sc cada 4 semanas más placeb intravens bien ácid zledrónic (cntrl activ) 4 mg pr vía IV cada 4 semanas más placeb subcutáne. Ls grups randmizads fuern a su vez estratificads según el tip de tumr: cáncer de pulmón n micrcític (40%) mielma múltiple (10%) u trs tumres (50%) except cáncer de mama y cáncer de próstata, presencia n de events previs relacinads cn el esquelet e histria de quimiterapia sistémica. Se permitió tratamient antineplásic cncmitante (quimiterapia, terapia bilógica y terapia hrmnal) -Criteris de inclusión: : mayres de 18 añs cn diagnóstic cnfirmad de tumres sólids (excluyend cáncer de mama y próstata) mielma múltiple, radilógica de lesión/metástasis ósea, aclaramient de creatinina 30 ml/min yl/l y un status perfrmance de acuerd al Eastern Cperative Onclgy Grup (ECOG) 2. -Criteris de exclusión: stenecrsis u stemielitis mandibular, cirugía ral dental n curada, situación dental mandibular que requiera cirugía prcedimient dental invasiv, esperanza de vida menr a 6 meses, tratamient previ cn bifsfnats IV bifsfnats rales para metástasis ósea, raditerapia cirugía ósea prgramada. -Pérdidas: 712 (80%) en el grup de ácid zledrónic y 706 (79,7%) en el grup de densumab, siend la principal causa de abandn muerte del paciente, seguida de retirada del cnsentimient, prgresión de la enfermedad y efects adverss. -Tip de análisis: análisis pr intención de tratar. Análisis de n inferiridad en la variable principal y análisis de superiridad en variables secundarias. - Cálcul de tamañ muestral: para alcanzar un adecuad pder estadístic (90%) que permita demstrar que densumab n es inferir al ácid zledrónic en la prevención de un primer ERE cn un HR 0,9 y que es superir en al mens un de ls ds bjetivs secundaris del estudi, se calculó que era necesari 745 pacientes experimentaran un primer ERE, para ell se estimó que el tamañ muestral debía ser entrn a pacientes. El tamañ de muestra final fue de pacientes. Cm límite para la n inferiridad se cnsideró que densumab cnservara al mens el 50% del efect alcanzad pr zledrónic frente a placeb. Limite n especificad. Resultads Variable evaluada en el estudi Resultad principal (n inferiridad/ superiridad) -Mediana de tiemp hasta el primer ERE (meses) Resultads secundaris de interés(superiridad) Ácid zledrónic (n=890) Densumab 120 mg (n= 886) 16,3 20,6 (Diferencia en la mediana de tiemp de 4,3 meses) Hazard ratis HR: 0,84; IC 95%(0,71-0,98) P de n inferiridad 0,0007 P de superiridad 0,

11 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 11 - Primer y psterires ERE*: Nº medi pr paciente SMR pr añ 0,49 1,04 0,44 0,86 HR: 0,90; IC 95% (0,77-1,04) P de superiridad 0,1447** Riesg de desarrll de múltiples EREs tras un Reducción del 18% respect ácid zledrónic RR: 0,82; IC 95% (0,71-0,94) P de superiridad= 0,0085 primer event Otras variables. Variables de eficacia explratria: Mediana de tiemp hasta primera raditerapia ósea (meses) Mediana de tiemp hasta emperamient del dlr (días) Mediana de tiemp hasta primer ERE hipercalcemia maligna Supervivencia glbal Prgresión enfermedad Prprción de sujets cn ERE NA (36,3) NA 143 Reducción del 17% respect ácid zledrnic 278 (31,4) HR: 0,78; IC 95% (0,63-0,97) P de superiridad= 0,0256 HR: 0,85; P= 0,0233 HR: 0,83; IC 95% (0,71-0,97) P=0,0215 HR:0,95; IC 95%(0,83-1,08) p=0,4305 HR1,00 IC 95% (0,89-1,12) p=0,9979 RAR: 4,9; IC 95% (0,52-9,31) P<0,05; NNT=20 NA= n alcanzad * Abarca tds ls events esquelétics a l larg del tiemp; sól se tienen en cuenta ls events currids 21 días después del event previ **Se presentan valres p ajustads para ls estudis 1,2 y 3 En el estudi también se hiz us del cuestinari FACT-G para evaluar la CVRS. Una alta puntuación en el cuestinari indica indica una alta CVRS. En general, las puntuacines medias del cuestinari se incrementarn en la semana 45 respect a la situación basal (hay que tener en cuenta una pérdida del 50% de ls pacientes pr muerte, prgresión de la enfermeda retirada del cnsentimient). Se emplearn también ls cuestinaris EQ-5D y VAS, que viern mejradas sus puntuacines medias sin bservar diferencias entre ls diferentes grups de tratamient. 6,12 Análisis cmbinad de ls estudis , y El análisis cmbinad de ls 3 ensays pivtales muestra un ttal de EREs, en el grup de densumab y en el grup de ácid zledrónic. La mediana de tiemp hasta el primer ERE fue 27,7 meses para densumab y 19,5 meses para ácid zledrónic (p< 0,0001 tant para el estudi de n inferiridad cm de superiridad). La mediana de tiemp hasta el emperamient del dlr fue favrable para densumab (181 días) respect a ácid zledrónic (169 días), HR = 0,92 cn un IC95% de 0,86-0,99 (p=0,026). El tiemp hasta mejría del dlr fue similar para ambs grups (86 días para densumab y 85 días para ácid zledrónic). Densumab previene el dlr óse de manera clínicamente significativa cmparad cn ácid zledrónic. En el análisis integrad de ls 3 ensays pivtales se bserva también que densumab es superir a ácid zledrónic para ls principales tips de ERE: riesg de radiación ósea (HR: 0,77; IC 95% 0,69-0,87, p< 0,0001) y fractura patlógica (HR 0,86; IC 95% 0,76-0,96, p< 0,0093). N bstante, la supervivencia glbal y la prgresión de la enfermedad n muestran ser muy diferente entre ls grups de tratamient. 11

12 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 12 Resumen Cm resumen de ls resultads btenids en ls ensays clínics se puede señalar ls siguientes punts: Para cada un de ls 3 ensays pivtales, densumab demstró n inferiridad en la variable principal (prevención de primer ERE) respect a ácid zledrónic. En cuant a la variable secundaria de superiridad en la prevención de primer ERE, densumab fue estadísticamente superir a ácid zledrónic en ls 3 ensays clínics. En ds de ls tres ensays pivtales (cáncer de mama y cáncer de próstata), la mediana de tiemp hasta la primera raditerapia ósea fue favrable a densumab. En ningun de ls 3 estudis se ha mstrad diferencias significativas entre densumab y ácid zledrónic en cuant a la supervivencia glbal y prgresión de enfermedad. En el análisis pr subgrups según el tip de tumr en el estudi , muestra una menr supervivencia de ls pacientes cn mielma múltiple tratads cn densumab en cmparación cn ácid zledrónic. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de ls resultads A. Validez interna. Limitacines de diseñ y/ cmentaris: La eficacia de densumab ha sid evaluada en 3 ensays clínics pivtales, randmizads, multicéntrics, dble cieg y cn cntrl activ, ácid zledrónic, en pacientes adults cn cáncer avanzad y metástasis ósea. El cntrl activ es adecuad ya que está indicad y es 12

13 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 13 ampliamente utilizad para este tip de pacientes. El seguimient del estudi fue superir a 30 meses l cual es adecuad para la valración de resultads a crt y medi plaz. La principal limitación de ls ensays pivtales es que están diseñads para demstrar la n inferiridad y psterirmente la superiridad de densumab frente a ácid zledrónic, en vez de estar diseñads para demstrar únicamente la superiridad de densumab. Ls pacientes del grup de densumab y del grup de zledrónic presentan, en general, características basales similares, per se bservan diferencias entre ls diferentes estudis. En el estudi , la pblación es más anciana que en ls trs ds y presentan más lesines stelíticas al inici del estudi en cmparación cn ls trs ds ensays. Aprximadamente el 40% de ls pacientes del estudi cn tumres sólids (excluyend mama y próstata) mielma múltiple tenían cáncer de pulmón n micrcític y el 10% habían sid diagnsticads de mielma múltiple. Ls pacientes de este estudi n se aleatrizarn según el tip de tumr, pr l que pueden existir sesgs. La mayría de ests pacientes eran mayres y cn un perfrmance status de 0 1, mientras que en ls trs ds estudis predmina perfrmance status 2. Ls events relacinads cn el esquelet (EREs) sn resultads clínics que se pueden medir de distinta manera y sn muy empleads en ls ensays clínics de tratamients para metástasis óseas. N en tds ests estudis se incluye la hipercalcemia. En ls ensays pivtales de densumab, ls EREs fuern definids cm fractura patlógica, raditerapia ósea, cirugía ósea cmpresión de la médula espinal. Las metástasis óseas también están asciadas a dlr, especialmente al mvimient, que afecta significativamente a la calidad de vida. Sin embarg, nrmalmente en las definicines de EREs n se incluye el dlr ni ls cambis en la calidad de vida, sin que suelen ser evaluads cm trs bjetivs secundaris aparte. B. Aplicabilidad del ensay a la práctica del hspital Aunque el cntrl activ emplead es el adecuad y el perfil de pacientes es similar al que ns pdems encntrar en nuestr entrn, pdems encntrar algunas limitacines de ls ensays pivtales en cuant a la aplicabilidad en nuestrs hspitales: La evaluación de fracturas óseas pr rays se llevó a cab cada 12 semanas, l cual n es factible en la práctica clínica habitual. Se excluyern pacientes cn un aclaramient de creatinina <30 ml/min (cntraindicad en el tratamient cn ácid zledrónic) pr l que se descnce el efect de densumab en ests pacientes. C. Relevancia clínica de ls resultads C.1 Valrar si la magnitud del efect del tratamient es de relevancia clínica. Ls ensay pivtales muestran que densumab n es inferir que ácid zledrónic en la prevención de EREs. En ds de ls tres estudis, densumab fue superir que ácid zledrónic cn una mdesta mejra de la eficacia. El perfil de seguridad de ambs fármacs es cmparable cn algunas diferencias: densumab puede estar asciad cn un mayr riesg de desarrll de stenecrsis mandibular y a un menr riesg de txicidad renal. En el ensay clínic realizad en pacientes cn mielma múltiple, se bserva que el emple de densumab en ests pacientes reduce la supervivencia cmparad cn ls pacientes tratads cn ácid zledrónic. Pr ell, densumab n ha sid autrizad en el mielma múltiple. C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica. N aplicable. C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) 13

14 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 14 N aplicable. 5.2.c Evaluación de las pruebas de cribad utilizadas N aplicable 5.3 Revisines sistemáticas publicadas, cmparacines indirectas y sus cnclusines 5.3.a Revisines sistemáticas publicadas 13 Densumab in patients with cancer and skeletal metastases: a systematic review and meta-analysis Autres: Prashanth Peddi, Maria A. Lpez-Oliv, Gregry F. Pratt, and Maria E. Suarez-Almazr Cancer Treat Rev February ; 39(1): Ls autres de este trabaj realizan una búsqueda en MEDLINE, EMBASE y Cchrane Cllabratin Library hasta marz de 2012 de ensays clínics cntrlads que evalúan la eficacia de densumab en el tratamient de pacientes cn cáncer mielma múltiple y metástasis óseas, cn el fin de evaluar la eficacia y seguridad de densumab en reducir ls EREs (event relacinad cn el esquelet) en este tip de pacientes. Ls criteris de búsqueda fuern: 1) pacientes 18 añs; 2) ensays clínics que recja dats de al mens de un de ls siguientes punts a) incidencia de ERE, b) tiemp hasta el primer ERE, c) supervivencia glbal, d) prgresión de enfermedad, e) prcentaje de reducción de marcadres de remdelación ósea f) reaccines adversas. Las variables principales evaluadas fuern EREs (event relacinad cn el esquelet), tiemp hasta primer ERE y supervivencia glbal. Cm variables secundarias se incluyern dlr, calidad de vida, marcadres de remdelación ósea y events adverss. Encntrarn 6 ensays clínics que se ajustaban a ls criteris de búsqueda: 3 de fase II y 3 de fase III. La eficacia y seguridad de densumab se cmparó cn ácid zledrónic iv pamidrnat ibandrnat. Cmparad cn ácid zledrónic, densumab registró una menr incidencia de EREs cn un RR de 0,84 (IC 95% 0,80-0,88), mejría en cuant al tiemp hasta aparición de un primer ERE (RR: 0,83; IC 95% 0,75-0,90) y en el tiemp de emperamient del dlr (RR: 0,84; IC 95% 0,77-0,91). N se encntrarn diferencias en cuant a supervivencia. Respect a reaccines adversas, de manera general, densumab fue similar a ácid zledrónic (RR: 0,97; IC 95% 0,89-1,0). N hub diferencias en la frecuencia de stenecrsis de mandíbula. Ls pacientes cn densumab desarrllarn mayr riesg de hipcalcemia (RR 1,9; IC 95% 1,6-2,3). Ls autres cncluyen que densumab es más efectiv que ácid zledrónic en la reducción de la incidencia de EREs y mejra el tiemp hasta aparición de un primer ERE. N se encntrarn diferencias entre densumab y ácid zledrónic en cuant a supervivencia glbal y frecuencia de events adverss. 14

15 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 15 15

16 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 16 BTM: Bne turnver markers 5.3.b Cmparacines indirectas (CCII) 16

17 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: b.1 Cmparacines Indirectas publicadas En fecha 22/08/2014 se realizó una búsqueda bibligráfica en Medline, lcalizándse el siguiente metaanálisis en red, que cmpara densumab frente a bifsfnat y la mejr terapia paliativa psible: 14 Frd JA, Jnes R, Elders A, et. al Densumab fr treatment f bne metastases secndary t slid tumurs: Systematic review and netwrk meta-analysis. Eurupen Jurnal f Cancer (2013) 49, RESULTADOS DE LAS COMPARACIONES INDIRECTAS PUBLICADAS. CÁNCER DE MAMA Variable principal Intervención A / Intervención B/ cntrl RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada cntrl Tiemp hasta aparición Densumab Pamidrnat 0,73 (0,56-0,94) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Placeb 0,46 (0,29-0,72) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Pamidrnat 0,62 (0,48-0,80) de siguientes EREs Tiemp hasta aparición Densumab Placeb 0,45 (0,28-0,72) de siguientes EREs RESULTADOS DE LA COMPARACIÓN DIRECTA (en cas de que existan cmparacines directas) Variable principal Intervención A/ Intervención B/ cntrl RR/OR/HR/DM/DR (IC 95%) p estudiada cntrl Tiemp hasta aparición Densumab Ácid Zledrónic 0,82 (0,71-0,95) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Ácidd Zledrónic 0,77 (0,66-0,89) de siguientes EREs RESULTADOS DE LAS COMPARACIONES INDIRECTAS PUBLICADAS. CÁNCER DE PRÓSTATA Variable principal Intervención A / Intervención B/ cntrl RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada cntrl Tiemp hasta aparición Densumab Placeb 0,56 (0,440-0,77) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Placeb 0,53 (0,39-0,72) de siguientes EREs ESULTADOS DE LA COMPARACIÓN DIRECTA (en cas de que existan cmparacines directas) Variable principal Intervención A / Intervención B/ cntrl RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada cntrl Tiemp hasta aparición Densumab Ácid Zledrónic 0,82 (0,71-0,95) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Ácidd Zledrónic 0,82 (0,71-0,94) de siguientes EREs RESULTADOS DE LAS COMPARACIONES INDIRECTAS PUBLICADAS. CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Variable principal Intervención A / Intervención B/ cntrl RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada cntrl Tiemp hasta aparición Densumab Placeb 0,30 (0,11-0,82) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Placeb 0,61 (0,39-0,97) de siguientes EREs Variable principal Intervención A / Intervención B/ cntrl RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada cntrl Tiemp hasta aparición Densumab Ácid Zledrónic 0,79 (0,62-0,99) del primer ERE Tiemp hasta aparición Densumab Ácidd Zledrónic 0,83 (0,67-1,03) de siguientes EREs INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA COMPARACIÓN INDIRECTA Se interpretan crrectamente SI x NO Duds Cóm se interpretarn: Se discutió la hetergeneidad SI x NO Duds Se realizó análisis de sensibilidad (reanálisis cambiand dats de partida de la cmparación) SI x NO Otrs cmentaris: Está justificada la cmparación indirecta: SI x NO Duds Realizada pr: Labratri fabricante Patrcinada pr labratri Organism independiente Nmbre: 17

18 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica clínica 15 ASCO 2014: cntempla a densumab cm tr fármac a emplear en metástasis óseas además de ls bifsfnats, pudiend emplearse un u tr indistintamente. En cas de aclaramient de creatinina 30 ml/min se pdría administrar densumab, cn cntrl de ls niveles de calci (riesg de hipcalcemia). 16 SEOM 2012: recmiendan además de bifsfnats (ibandrnat, pamidrnat y ácid zledrónic) en el tratamient de metástasis óseas, densumab, que destaca pr su administración subcutánea, que n se necesari ajustar dsis en insuficiencia renal. 17 NCCN Guidelines Prstate Cancer Versin : recmiendan indistintamente ácid zledrónic cada 3-4 semanas densumab 120 mg cada 4 semanas (categría 1 de recmendación) en la prevención de events relacinads cn el esquelet en pacientes cn cáncer de próstata y metástasis óseas. En cas de aclaramient de creatinina 30 ml/min n acnsejan el emple de ácid zledrónic. En ests cass densumab pdría administrarse cn precaución pr riesg elevad en ests pacientes de hipcalcemia e hipfsfatemia, además, recuerdan que n hay estudis sbre la dsis, frecuencia de administración seguridad de densumab en ests pacientes. 18 NCCN Clinical Practice Guideline Breast Cancer Versin : recmiendan indistintamente el emple de ácid zledrónic, pamidrnat densumab cn suplementación de vitamina D más calci (categría 1 de recmendación) en la prevención de events relacinads cn el esquelet en pacientes cn cáncer de mama y metástasis óseas, Evaluacines previas pr rganisms independientes A nivel nacinal: a) 19 Infrme para la Guía Farmacterapéutica de Hspitales de Andalucía (1/7/2012): Se incluye en la guía cn recmendacines específicas: 1.- Se cnsidera el us de densumab en pacientes cn cáncer de mama, próstata y cáncer de pulmón n micrcític, que cumplan las siguientes características: Mayres de 18 añs. Deben tener al mens una metástasis ósea. Función rgánica adecuada, albúmina ajustada pr cncentración de calci de mml/l. PS 0, 1 2. Pacientes que n hayan tmad previamente bisfsfnats para el tratamient de las metástasis óseas. Pacientes que n presenten prcess dentales invasivs, cirugía dental u ral, stenecrsis de la mandíbula u stemielitis. Esperanza de vida > de 6 meses. Fracas de terapia hrmnal previa definid pr el aument de la cncentración del antígen prstátic de 0,4 g/l (sól para cáncer de próstata). Cncentración de teststerna en suer<1,72 nml/l (sól para cáncer de próstata). Pacientes que n presenten prblemas cn ls niveles de calci. En pacientes que sufran insuficiencia renal grave (ClCr<30 ml/min), dad que ls bisfsfnats están cntraindicads, se puede cnsiderar el us de densumab siempre que esté indicad. 2.- En pacientes cn trs tumres sólids y metástasis óseas (excluyend mama, próstata y pulmón), se cnsidera el us de densumab slamente en aquells pacientes en ls que ls bisfsfnats n se tleren estén cntraindicads: - Pacientes cn insuficiencia renal grave: CrCl<30 ml/min. 3.- En ls pacientes que n cumplan ls criteris anterires y tengan indicación para el us de bisfsfnats densumab, el us de un fármac cncret pdría depender de criteris de 18

19 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 19 eficiencia, teniend en cuenta el preci de ls fármacs en ese mment, las características de cada un de ls fármacs y la gestión de ls servicis implicads. Otrs países: a) 20 Lndn New Drugs Grup APC/DTC Briefing Dcument, Octber 2011: Identifican ls subgrups de pacientes que más se pueden beneficiar del tratamient cn densumab: aquells que n respnden adecuadamente al tratamient cn bifsfnats, ls que n tleran aquells en ls que esté cntraindicad el tratamient cn bifsfnats, insuficiencia renal y mal acces vens. Hacen hincapié en que se descnce el efect de densumab en pacientes cn CrCl<30 ml/min ya que en ls ensays clínics se excluyern a este grup de pacientes al estar cntraindicad para ácid zledrónic (grup cntrl activ) aunque el titular de la autrización asegura que n se requiere mnitrización ni reducción de dsis de densumab en ests pacientes. Acnsejan n administrar cnjuntamente bifsfnats y densumab. b) 21 NICE: densumab fr the preventin f skeletal-related events in adults with bne metastases frm slid tumurs 2012: n recmiendan el emple de densumab en pacientes cn cáncer de próstata y metástasis ósea. Densumab se presenta cm una alternativa a ls bifsfnats en el cáncer de mama y a tratamients paliativs en trs tumres sólids, cm sn ls pacientes en ls que haya alguna cntraindicación insuficiencia renal. Recuerdan que se descnce el efect de densumab en pacientes cn CrCl<30 ml/min en ls que es necesari mnitrizar niveles de calci. También recuerdan que en ls ensays clínics pivtales, densumab ha demstrad ser superir a ácid zledrónic en la prevención de events relacinads cn el esquelet (cm fractura patlógica, raditerapia ósea, cirugía ósea cmpresión de la médula espinal), sin embarg, sus efects sbre el dlr, supervivencia glbal calidad de vida n ha mstrad ser superir a ácid zledrónic. c) 22 Scttish Medicines Cnsrtium 2011: n recmiendan el tratamient cn densumab en metástasis óseas (n se recmienda al mens hasta que se prnuncie el NICE, el cual l hiz psterirmente a 2011) Otras fuentes. 23 Bisphsphnates and densumab in patients with metastatic cance. UpTDate, Jun Grad 1 A. Recmiendan el emple de inhibidres de la actividad de ls steclasts (bifsfnats y densumab) para reducir el riesg de cmplicacines del esquelet de tumres sólids cn metástasis óseas (cáncer de mama y próstata incluids). Para aquells pacientes sin mielma múltiple recmiendan densumab cm fármac preferente (Grad 2B). Esta recmendación se basa en ls dats de ls ensays clínics que muestran una mejría en la aparición del primer y siguientes EREs de densumab en cmparación cn ácid zledrónic, aunque la diferencia sól se haya bservad en 2 de ls 3 ensays pivtales. Si se tienen en cuenta criteris ecnómics, el ácid zledrónic es una buena alternativa. Para pacientes cn mielma múltiple, el ácid zledrónic es el fármac preferente. Salv que esté cntraindicad, tds ls pacientes a tratamient cn bifsfnats densumab deberán recibir suplementación cn calci y vitamina D. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1.b Descripción de ls efects adverss más significativs En ls estudis realizads hasta la cmercialización, ls efects adverss más frecuentes sn disnea y diarrea y ls más graves stenecrsis mandibular, hipcalcemia y trs desórdenes electrlítics. En la tabla adjunta se enumeran en rden decreciente de gravedad dentr de cada interval de frecuencia y clasificación de órgans. Ls dats descrits en la tabla reflejan la expsición del fármac densumab en 951, 1026 y 889 pacientes para la indicación prevención de events 19

20 Prgrama MADRE versión 4.0 Fecha: Infrme Base Página: 20 relacinads cn el esquelet en pacientes adults cn metástasis óseas en ls estudis ; y , habiend recibid tratamient cn densumab durante al mens 12 meses el 50,2% de ls pacientes del primer estudi; el 66,8% de ls pacientes del segund estudi y el 30,8% de ls pacientes del tercer estudi, además de dats de trs ensays clínics. Clasificación de órgans del sistema MedDRA Categrías de frecuencia Reaccines adversas Trastrn del sistema inmunlógic Trastrns del metablism y de la nutrición Trastrns respiratris, trácics y mediastínics Raras Hipersensibilidad al medicament Raras Reacción anafiláctica Frecuentes Hipcalcemia Frecuentes Hipfsfatemia Muy frecuentes Disnea Trastrns gastrintestinales Trastrns de la piel y del tejid subcutáne Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Diarrea Extracción dental Hiperhidrsis Trastrns Frecuentes Ostenecrsis mandibular musculesquelétics y del tejid cnjuntiv Raras Fractura atípica de fémur Descripción de reaccines adversas seleccinadas: 1) Hipcalcemia. En 3 ensays clínics de fase III cn cntrl activ en pacientes cn neplasias avanzadas cn afectación ósea, se ntificó hipcalcemia en el 9,6% de ls pacientes tratads cn densumab y en el 5,0% de ls pacientes tratads cn ácid zledrónic. El 2,5% de ls pacientes tratads cn densumab y el 1,2% de ls pacientes tratads cn ácid zledrónic experimentarn una disminución de grad 3 de las cncentracines séricas de calci. El 0,6% de ls pacientes tratads cn densumab y el 0,2% de ls pacientes tratads cn ácid zledrónic experimentarn una disminución de grad 4 de las cncentracines séricas de calci. Ls síntmas de hipcalcemia en ensays clínics incluyen parestesias rigidez muscular, sacudidas, espasms y calambres musculares. La hipcalcemia sintmática grave ha sid ntificada en el ámbit pscmercialización (incluyend cass cn desenlace mrtal). 2) Ostenecrsis mandibular (ONM) En las fases de tratamient primari de 3 ensays clínics de fase III cn cntrl activ en pacientes cn neplasias avanzadas cn afectación ósea, se cnfirmó ONM en el 1,8% de ls pacientes tratads cn densumab y en el 1,3% de ls pacientes tratads cn ácid zledrónic. Las características clínicas de ests cass fuern similares entre ls grups de tratamient. La mayría de ls sujets cn ONM cnfirmada tenían antecedentes de extraccines dentales, higiene bucal deficiente y/ us de implantes dentales. Además, la mayría de ls sujets estaban recibiend habían recibid quimiterapia. Ls ensays en pacientes cn cáncer de mama de próstata incluyern una fase de extensión de tratamient cn densumab. La incidencia ajustada pr paciente/añ de ONM cnfirmada fue del 1,1% durante el primer añ de tratamient y del 20