USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS EN LAS INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS BAJAS

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1 VII CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE QUIMIOTERAPIA (SEQ) Taller de Expertos Actualización terapéutica y recomendaciones para USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS EN LAS INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS BAJAS Zaragoza, 30 Mayo 2003 Sep'03 P-2165 ZAMBON GROUP

2 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 1 Actualización terapéutica y recomendaciones para USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS EN LAS INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS BAJAS Coordinador M. de la Rosa Fraile Servicio de Microbiología. Hospital Universitario «Virgen de las Nieves». Granada Sociedades médicas representadas Sociedad Española de Quimioterapia (SEQ) Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) Asociación Española de Urología (AEU) Sociedad Española de Medicina Rural y Generalista (SEMERGEN)

3 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 3 Índice Prólogo: Entrevista Dr. M. de la Rosa...5 Infección urinaria en la mujer. Estado del arte...6 Tratamiento antimicrobiano de la cistitis aguda. Perspectivas generales...8 Infección urinaria no complicada de la mujer joven: manejo en atención primaria...10 Significado clínico de la resistencia a antibióticos en la infección urinaria no complicada...11 Complicaciones y estrategia terapéutica de la bacteriuria asintomática durante el embarazo...12 Actitud del médico de familia ante la bacteriuria asintomática de la mujer embarazada...13 Relación entre enfermedades de transmisión sexual e infecciones urinarias...13 Estrategia terapéutica en las infecciones urinarias recurrentes...14 Síndrome uretral: un desafío para el clínico...15 Racionalidad de las pautas cortas en el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas...16 Papel de los nuevos antimicrobianos en el tratamiento de la infección urinaria no complicada...16 Terapéutica no antimicrobiana en el tratamiento y prevención de las infecciones urinarias: mito o realidad...17 Frente a la infección urinaria no complicada, un solo tratamiento de elección o varios?...17 Propuesta de protocolo terapéutico para el tratamiento de las infecciones urinarias bajas en el ámbito extrahospitalario...18 Uso racional de antibióticos en las infecciones 3

4 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 4 VII CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE QUIMIOTERAPIA Participantes J.I. Alós Cortés Servicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Madrid A. Andreu Domingo Servicio de Microbiología. Hospital «Vall d Hebron». Universidad Autónoma de Barcelona J.L. Cañada Merino Coordinador Grupo Infecciosas SEMERGEN. Centro de Salud de Algorta. Getxo (Vizcaya) E. Davi Armengol Institut Clínic de Ginecologia i Obstetrícia. Hospital Clínic Universitari. Barcelona J.A. García Rodríguez Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario. Salamanca A. Gelabert Mas Servicio y Cátedra de Urología. Hospital del Mar. Universidad Autónoma de Barcelona J. Honorato Pérez Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona J. Mensa Pueyo Servicio de Infecciones. Hospital Clínic Universitari. Barcelona E. Perea Pérez Servicio de Microbiología. Hospital Universitario «Virgen Macarena». Sevilla C. Pigrau Serrallach Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital «Vall d Hebron». Universidad Autónoma de Barcelona M. Tallada Buñuel Servicio de Urología. Hospital Universitario «Virgen de las Nieves». Granada 4

5 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 5 Prólogo Qué función otorga a este tipo de sesiones de expertos, dentro de la estructura de un congreso? Este estilo de reuniones tiene la utilidad de reunir a especialistas de distintos ámbitos y de distintas zonas geográficas para repasar, conjuntamente, nuestra propia experiencia a la luz de los datos bibliográficos. Es, a mi modo de ver, una iniciativa de enorme trascendencia pedagógica, cuyo eje vertebral ha quedado delimitado en la ponencia final de la Dra. Andreu y constituye la guía terapéutica mejor actualizada con la que contamos en estos momentos para las infecciones urinarias y su recurrencia en el ámbito extrahospitalario. M. de la Rosa Fraile «El consenso alcanzado constituye la guía terapéutica mejor actualizada con la que contamos en estos momentos para las infecciones urinarias y su recurrencia en el ámbito extrahospitalario» Cómo resumiría los principales puntos del consenso? Hemos identificado al patógeno más prevalente (E. coli), todos hemos estado muy de acuerdo en la necesidad de emplear el tratamiento empírico en casos no complicados, aparcando el requerimiento de cultivos de orina, y hemos ordenado los distintos agentes del arsenal antimicrobiano de acuerdo con su perfil de resistencias y su eficacia. También se han establecido los periodos de tratamiento para casos aislados y recidivas, y se ha subrayado la ventaja de los agentes que permiten una administración en pautas cortas de 3 días, sin desmarcarse de la eficacia de otras alternativas en pautas de mayor duración. También se ha examinado la seguridad durante el embarazo. Cree que el médico de atención primaria puede sacar partido de un documento de consenso como el aquí propuesto? Ante cualquier duda, el sueño de todo médico de atención primaria sería disponer a su lado de un grupo de distintos especialistas, incluido el médico generalista, para recalar en su punto de vista particular, y eso mismo es lo que proporciona el documento de esta reunión. Microbiólogos, urólogos, ginecólogos, farmacólogos y médicos de atención primaria de distintas partes del país han aunado sus esfuerzos para compartir una salida consensuada a los distintos retos clínicos que plantean las infecciones urinarias no complicadas. Se trata de las infecciones extrahospitalarias de mayor prevalencia, después de las respiratorias, y su recurrencia es un hecho habitual. 5

6 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 6 Infección urinaria en la mujer. Estado del arte A. Gelabert Desde el punto de vista del urólogo clínico, las infecciones urinarias (IU) son un problema cotidiano. Su prevalencia es mucho mayor en mujeres que en hombres, fundamentalmente por la configuración anatómica de la uretra femenina que es mucho más corta. En el hombre, su incidencia aumenta a partir de la sexta década de vida mientras que en la mujer adquiere relevancia durante los primeros años de la adolescencia, con el inicio de la actividad sexual, experimenta un cierto declive entre la cuarta y la sexta décadas de vida y luego vuelve a aumentar de forma brusca. A. Gelabert Desde el punto de vista de la etiología microbiana, en las IU no complicadas y no recurrentes de vías bajas asistidas en el ambulatorio, el microrganismo predominante es E. coli (71,9%), seguido en menor proporción de otros agentes causales (1,3-7,3%). En cambio, los gérmenes urinarios más frecuentes en pacientes diabéticas son Klebsiella (70%), el estreptococo B (20%), distintos enterococos (5%) mientras que E. coli queda relegado al último lugar (2%). En el Servicio de Urología del Hospital del Mar se ha realizado un registro de IU que no requirieron ingreso, desde 1997 al El número de urocultivos positivos en ese periodo fue de El 31,78% (2.823) correspondió a pacientes de sexo masculino y el 68,22% (6.061) a pacientes de sexo femenino. E. coli, como era de esperar, fue el patógeno implicado con mayor frecuencia (71,9%; casos); seguido a mucha distancia de Proteus mirabilis (5,6%; 483), Klebsiella pneumoniae (4,7%; 328), Enterococcus (4,2%) y Streptococcus agalactiae (2,6%). El registro tuvo por finalidad evaluar la evolución de las resistencias antimicrobianas de los uropatógenos, principalmente de E. coli. Se constató un aumento progresivo de las resistencias de E. coli a quinolonas hasta el punto de que en la actualidad ya no se pueden recomendar como antibióticos de primera opción terapéutica en el tratamiento empírico de las IU de vías bajas. En contraste, la sensibilidad a amoxicilina-ácido clavulánico, fosfomicina y cotrimoxazol se mantuvo sin cambios, por lo que constituyen los antibióticos recomendados en asistencia primaria como alternativas de primera elección en el tratamiento empírico de las IU. Desde un punto de vista clínico, las infecciones urinarias pueden afectar a la vía inferior o a la superior, y las pautas de tratamiento difieren según sea el caso. Las IU de vías bajas se caracterizan bien por bacteriuria asintomática (común en ancianos, pacientes sondados o embarazadas), cistitis no complicada o cistitis recurrente (debida a una recidiva, una reinfección o una IU poscoital); por su parte, las IU de vía superior tienen en la pielonefritis a su máximo exponente. La bacteriuria asintomática es un problema importante pero de forma habitual no debe tratarse salvo en caso de que la paciente pertenezca a un grupo de riesgo (niñas de menos de 4 años, embarazadas de riesgo, mujeres sometidas manipulación endourológica, trasplantadas, inmunodeprimidas, pacientes con anomalías urológicas obstructivas sintomáticas, diabéticas, pacientes con vejiga neurógena o sometidas a quimioterapia). En mujeres con cistitis primaria no complicada o recidiva tardía (más de un mes) extrahospitalaria, no es necesario realizar urocultivo y se aconseja pautar tratamiento empírico, teniendo en cuenta las sensibilidades de los gérmenes más prevalentes en el área geográfica de que se trate. En este sentido es importante subrayar que en los últimos años se ha producido un cambio significativo en el espectro de sensibilidades de E. coli a los antibióticos de uso habitual, hecho que obliga a redefinir las pautas terapéuticas en la asistencia ambulatoria. Frente a las cistitis agudas existen diferentes opciones terapéuticas: fosfomicina-trometamol en dosis única de 3 g (primera opción); con esta pauta la aceptación de la paciente es superior que con las clásicas de 5-7 días y, como segunda opción terapéutica, recomendamos la dosis de 1 g de amoxicilina-ácido clavulánico cada 8 horas durante 3 días o ciprofloxacino en dosis de 750 mg/12 h durante 3 días, realizando sedimento y/o urocultivo a la semana en cualquiera de los tres casos. Para el tratamiento en monodosis es necesario que se trate de una primoinfección ambulatoria sin enfermedad de base, que sea una cis- 6

7 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página Amox-Clav Ciprofloxacino Norfloxacino Fosfomicina Pipemídico Cotrimoxazol Evolución de las sensibilidades/resistentes para E. coli titis aguda localmente sintomática como brote aislado o que la bacteria sea sensible y fácil de erradicar, es decir, sustentado en un conocimiento reciente de la evolución del espectro de sensibilidades de los gérmenes comunitarios. Cuando la cistitis es recurrente puede presentarse como cistitis simple recidivante (mínimo de tres episodios por año) En estos casos, en el ámbito de la asistencia ambulatoria, el clínico deberá proceder a tomar una muestra de orina para urocultivo y antibiograma, prescribir antibioticoterapia (se recomienda cefuroxima en dosis de 250 mg/12 h durante 5 días) y emplazar un control de infección a la semana; posteriormente se deberá iniciar un estudio urológico para descartar alguna patología urológica obstructiva. Si se producen IU de forma continuada debe realizarse profilaxis continua y tratar a la paciente con sulfametoxazol/trimetoprim (40/100 mg) en una sola toma cada noche durante un periodo mínimo de 6 meses (en caso de nueva recidiva prolongar a un año) o en casos de sensibilidad demostrada se aconseja cefalexina (250 mg,) o fosfomicina-trometamol en dosis única diaria de 3 g cada 7-10 días. Es cada vez más frecuente la IU poscoital. En este caso se recomienda una dosis única de sulfametoxazol/trimetoprim (40/100 mg) inmediatamente tras el coito, o bien tratar con 3 g de fosfomicinatrometamol en una sola toma e, incluso, puede recurrirse a nitrofurantoína en dosis también única de 50 mg. Estas medidas terapéuticas deberían acompañarse siempre de una higiene genital poscoital. De las pielonefritis destaca su presentación con dolor lumbar agudo, acompañado de náuseas y/o vómitos, agitación y sensación de malestar intenso, con fiebre alta y con síndrome miccional, siendo la polaquiuria el síntoma más marcado. En estos casos el sedimento de orina es siempre piúrico con microhematuria. Las pielonefritis agudas pueden ser, a su vez, complicadas (cuando existen malformaciones de tipo obstructivo o funcional) o no complicadas (ascensión de una IU baja). El antibiótico ideal para el tratamiento de las pielonefritis agudas debería ser activo frente a más del 95% de las cepas de E. coli, alcanzar concentraciones inhibitorias elevadas y mantenidas tanto en vías excretoras como en suero y además, debería respetar la flora saprofita intestinal y vaginal. Uso racional de antibióticos en las infecciones 7

8 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 8 Tratamiento antimicrobiano de la cistitis aguda. Perspectivas generales C. Pigrau En general, las IU extrahospitalarias afectan en mayor medida a las mujeres jóvenes sexualmente activas. En estos casos se plantean dos interrogantes. Por una parte, es necesario seleccionar un antibiótico y, por otra, debe decidirse la duración del tratamiento. C. Pigrau En las cistitis agudas no hace falta realizar un urocultivo porque el clínico debe conocer los microrganismos que originan IU, salvo en caso de recidivas. Asimismo, es necesario actualizar los conocimientos respecto a los perfiles de resistencias a los antimicrobianos, al menos cada 2-3 años. En este contexto, el Dr. Pigrau subrayó el hecho de que no deben utilizarse de forma generalizada amoxicilina ni cotrimoxazol porque las tasas de resistencia son ya muy elevadas en nuestro entorno (>50 y >30%, respectivamente). Puesto que el tratamiento de la cistitis aguda extrahospitalaria ha de ser empírico, debe cumplirse una serie de condiciones: comodidad de administración (las pautas cortas van a favorecer el cumplimiento terapéutico), bajo coste porque es una patología frecuente, baja incidencia de efectos secundarios y que posea un perfil con tasas de resistencias antimicrobianas bajas. En la actualidad las posibles opciones terapéuticas incluyen la combinación de betalactámico-inhibidor de betalactamasas (preocupación creciente por el aumento de resistencias y fracasos terapéuticos), cefalosporinas de primera generación (se excluyen si las tasas de resistencias superan el 15-20%), cefalosporinas de segunda o tercera generación (son de precio elevado y deberían reservarse para su uso hospitalario), fluoroquinolonas (por la elevada tasa de resistencias de E. coli que se observa en algunas zonas y en determinados grupos de población deberían evitarse si la paciente ha recibido tratamiento previo con estos agentes) y fosfomicina-trometamol (3 g en dosis única o pauta corta de 2 días). Síndrome cistítico con piuria Terapia corta o 7-10 días Sin respuesta Respuesta Urocultivo Sin recidiva Recidiva Negativo + M. resistente Sin tratamiento Riesgo uretritis No uretritis Doxiciclina o azitromicina Descartar tuberculosis Algoritmo diagnosticoterapéutico de la cistitis 8

9 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 9 De fosfomicina-trometamol cabe destacar que es activo frente a E. coli y otros bacilos gramnegativos, frente a P. aeruginosa, enterococo y S. aureus. Con una dosis única de 3 g se alcanzan y mantienen concentraciones urinarias activas frente a la mayoría de los microrganismos, por un periodo de 3 días. Su eficacia ha sido contrastada en 15 estudios con un total de pacientes y, tanto en la vertiente bacteriológica (77-94 frente a 72-91% de otros) como en la clínica (85-91 frente a 79-91% de otros), se ha mostrado más eficaz que los agentes con los que se ha comparado. El tratamiento de la cistitis aguda extrahospitalaria debe ser corto (dosis única o pauta corta de 3 días), pero debe prolongarse a 7-10 días (si se aconseja fosfomicina-trometamol, se deben pautar 2 dosis separadas por 3 días) en casos de niños o niñas menores de 5 años, embarazadas, diabéticas, pacientes inmunodeprimidas, pacientes con infección urinaria previa ( 15 días), situaciones de ingreso hospitalario superior a 7 días, mayores de 65 años, pacientes que empleen diafragma o cremas espermicidas como método anticonceptivo, en algunas infecciones por Proteus y en los casos de anomalías urológicas. Los datos de diferentes metanálisis permiten conocer de forma comparativa la eficacia de las diferentes opciones terapéuticas, así del metanálisis de Stamm se desprende que la eficacia de 3 días de tratamiento con fluoroquinolonas o cotrimoxazol es igual a la de su administración en 7 días, mientras que la eficacia de 3 días de tratamiento con un betalactámico es inferior, éste debe administrarse un mínimo de 5 días. En el caso de nitrofurantoína son necesarios 7 días. Para la mayoría de los antibióticos la eficacia de la monodosis es inferior a la pauta de 3 días, sólo la dosis única de fosfomicina-trometamol presenta una eficacia similar que 3 días de una fluoroquinolona o de cotrimoxazol o 5 días de un betalactámico. En resumen, teniendo en cuenta el perfil de resistencias bacterianas, el grado de alteración ecológica de la flora entérica y vaginal, la comodidad de administración y el precio, la opción terapéutica recomendada de primera elección para el tratamiento empírico de las cistitis extrahospitalarias de la mujer es fosfomicina-trometamol en dosis única de 3 g y como segunda alternativa se recomendarían las fluoroquinolonas en pauta de 3 días, sin que sea necesario realizar un urocultivo tras el tratamiento. En los varones, las cistitis son excepcionales, pero suelen aparecer acompañando a prostatitis crónica o a algunas alteraciones urológicas. Se requiere un fármaco con una buena penetración en tejido prostático, como las fluoroquinolonas (14 días) y siempre es necesario realizar un urocultivo postratamiento. Uso racional de antibióticos en las infecciones 9

10 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 10 Infección urinaria no complicada de la mujer joven: manejo en atención primaria J.L. Cañada Entre las una o dos IU del tracto inferior que ven los médicos de cabecera casi a diario, deben distinguirse: mujer joven con cistitis aguda no complicada, mujer joven con cistitis recurrente, mujer joven con pielonefritis aguda no complicada, mujer embarazada con bacteriuria, cualquier adulto con infección urinaria complicada, o cualquier adulto con bacteriuria asintomática. Además, cada vez con mayor frecuencia se presentan en la atención primaria pacientes, en su mayoría varones ancianos, con infección urinaria asociada a sonda uretral. J.L. Cañada Qué debe hacerse ante una mujer con una IU no complicada? En la práctica diaria las cistitis no complicadas se tratan de forma empírica después de comprobar con las tiras reactivas de orina (Combur-test) la presencia de leucocitos o reducción de nitratos a nitritos. El urocultivo se reserva para las formas recurrentes o complicadas, el embarazo, pacientes de sexo masculino o sospecha de gérmenes resistentes. El tratamiento empírico de las IU se fundamenta en la prevalencia de los gérmenes aislados (E. coli es el más frecuente), su perfil de sensibilidad/resistencia a los antibióticos disponibles, el riesgo de inducción de resistencias, las recomendaciones establecidas por los expertos o descritas en la bibliografía médica y el coste económico. En vista de estos elementos, resultan de elección opciones como fosfomicina-trometamol (hoy en día la pauta de 3 g en dosis única es el tratamiento estrella de las IU bajas no complicadas en atención primaria), amoxicilina-ácido clavulánico y cefuroxima. En los casos de alergia a los betalactámicos, puede recurrirse a fosfomicina-trometamol, nitrofurantoína, ciprofloxacino y levofloxacino. La apuesta por el tratamiento corto se respalda en un coste menor, en una mayor tolerabilidad, en un menor número de abandonos y efectos secundarios, porque no altera la flora intestinal y porque ofrece una menor probabilidad de desarrollar resistencias. A su vez, el uso de monodosis en atención primaria presenta algunas ventajas, como eficacia similar a la de las pautas largas, la mejor aceptación de por parte de la paciente, el menor riesgo de efectos adversos, el coste es también menor, la flora bacteriana sufre menos, se generan menos resistencias y, posiblemente, se confirme mejor el diagnóstico clínico. Por último, el médico de atención primaria debe hacer hincapié en las medidas generales de profilaxis de las recidivas, como el incremento de la ingestión hídrica hasta alcanzar los 2-3 litros durante las 24 horas. También se aconseja la corrección de los hábitos miccionales (micciones cada 3 horas y después de la relación sexual) e intestinales, la higiene anal (hacia atrás en la mujer) y el tratamiento de las infecciones ginecológicas. Tratamiento de la cistitis aguda no complicada en la atención primaria Elección Alergia a betalactámicos Fosfomicina trometamol Fosfomicina-trometamol 3 g dosis única Amoxicilina-clavulánico Nitrofurantoína 500/125 mg/8 h/3 días mg/6 h/7-10 días Cefuroxima Ciprofloxacino 500 mg/12 h/3 días 250 mg/12 h/3 días Levofloxacino 250 mg/24 h/3 días 10

11 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 11 Significado clínico de la resistencia a antibióticos en la infección urinaria no complicada J.I. Alós El significado clínico de la resistencia a antibióticos en la IU no complicada es difícil de precisar; sin embargo, es imprescindible recordar algunos hechos. El NCCLS en su última edición (2002) define los puntos de corte que permiten separar cepas sensibles de las resistentes a los antimicrobianos más frecuentemente utilizados (ampicilina >16, cotrimoxazol >2/38, ciprofloxacino >2 y levofloxacino >4) de acuerdo con los niveles séricos alcanzados por los agentes. Sin embargo, repasando los niveles que alcanzan en orina se observa que incluso utilizando dosis bajas, los niveles en orina son más altos y mantenidos que los séricos. A modo de ejemplo, con dosis de mg de amoxicilina a las 6 horas se hallan concentraciones urinarias de mg/l, al administrar 200 mg de levofloxacino las concentraciones urinarias a las 2-4 horas son de 280 mg/l, con dosis de 500 mg de ciprofloxacino a las 24 horas se mantienen niveles urinarios superiores a 2 mg/l y con una dosis de 160/80 mg de cotrimoxazol se alcanzan concentraciones urinarias de 31-65/ mg/l. Está claro que los niveles que se alcanzan en orina son más altos y mantenidos que los séricos. En el caso de una paciente con cistitis interesan los niveles de antibiótico que se alcanzan en orina mientras que en un paciente con pielonefritis interesan tanto los niveles urinarios como las concentraciones que se alcanzan en tejido renal. J.I. Alós En la bibliografía médica hay pocos trabajos que analicen el impacto de las resistencias antimicrobianas en las IU no complicadas. Hay algunos trabajos americanos que analizan el impacto de las resistencias a cotrimoxazol, antibiótico de referencia en Cistitis no complicada Erradicación bacteriana día 14 SxT-S 106/186 (86%) SxT-R 7/14 (50%) Masterton et al. JAC 1995; 35: SxT-R (n= 10) 50% erradicación bacteriana 60% cura clínica McCorty et al. Am J Med 1999; 106: SxT-R 42% de CB y 54% de CC SxT-S 86% de CB y 88% de CC Raz et al. Clin Infect Dis 2002; 34: Estados Unidos para el tratamiento de la IU baja no complicada. Masterton y cols. encontraron que a los 14 días de tratamiento se observa una erradicación bacteriana del 86% de las cepas de E. coli sensibles y del 50% de las cepas resistentes a cotrimoxazol. Estos resultados son similares a los observados en el estudio más reciente de Raz y cols. en el que se registran unas tasas de erradicación bacteriana y de curación clínica del 86 y 88%, respectivamente, en cepas de E. coli sensibles, y del 42 y 54%, respectivamente, en cepas de E. coli resistentes a cotrimoxazol. En el tratamiento de la pielonefritis no complicada las diferencias observadas en la curación bacteriológica y clínica de pacientes con pielonefritis producida por cepas de E. coli sensibles y resistentes a cotrimoxazol son mayores. Así, en el estudio de Talan y cols. se registraron tasas de erradicación bacteriana del 96 frente al 50%, respectivamente (p >0,001), con diferencias aún mayores en la curación clínica, 92% en cepas sensibles frente a 35% en cepas resistentes a cotrimoxazol. A partir de estos datos se desprende que la resistencia antimicrobiana en las IU tiene importancia clínica y, además, tiene un significado ecológico por el mayor riesgo de recurrencias consecuentes a la diseminación de resistencias. Uso racional de antibióticos en las infecciones 11

12 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 12 Complicaciones y estrategia terapéutica de la bacteriuria asintomática durante el embarazo E. Davi En la mujer embarazada es muy importante solicitar un urocultivo de control al inicio de la gestación (se recomienda sobre la semana 16) para poder diagnosticar a tiempo la presencia de bacteriuria asintomática y pautar un tratamiento adecuado para erradicarla. De no ser así, la presencia de bacteriuria asintomática, en el transcurso del embarazo, puede llevar a complicaciones tanto para la gestante (pielonefritis agudas, disminución de la capacidad de concentración de la orina, anemia, hipertensión, infecciones urinarias posparto y cambios estructurales renales), como también para el feto en desarrollo (nacimiento prematuro, subdesarrollo fetal, bajo peso al nacer, aumento de la morbimortalidad perinatal, retrasos en el crecimiento y secuelas neurológicas). El tratamiento ideal de las bacteriurias asintomáticas en el embarazo debe diseñarse a partir de los resultados del antibiograma. No obstante, frente a la imposibilidad de disponer de esta orientación en todos los casos se intentan seguir las directrices terapéuticas de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO). Las tendencias actuales muestran que se obtienen los mismos resultados con monodosis de fosfomicina-trometamol que con el tratamiento convencional. Sin embargo, el inconveniente de estas bacteriurias es la elevada recurrencia (20-30%) por lo que es obligado realizar un urocultivo de control a los 7-14 días, incluso si no se dispone de un cultivo previo. Si después del tratamiento el urocultivo es positivo, se recurre a una pauta de tratamiento más prolongada (14-21 días) y si es negativo se realiza otro urocultivo mensual, por lo que el control de este grupo de pacientes resulta muy costoso. En caso de presentación de recidivas se puede optar por tratar cada episodio o estudiar la posibilidad de iniciar un tratamiento profiláctico. En opinión del especialista, la primera estrategia sería más adecuada porque un tratamiento continuado en una gestante, además de ocasionar trastornos psicológicos, puede derivar en problemas legales. La estrategia terapéutica en la cistitis durante el embarazo es la misma que en la bacteriuria asintomática. La proporción de recurrencias también es elevada en estos casos (17%), por lo que es necesario realizar un urocultivo de control después de 7-14 días de concluido el tratamiento y otro mensual hasta el momento del parto. E. Davi La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) en la última actualización de su protocolo sobre infección urinaria y gestación ha establecido para estas infecciones el recurso a amoxicilina-ácido clavulánico, cefuroxima axetilo, fosfomicina-trometamol (3 g en dosis oral única) o cefixima. Actualmente, por el aumento de resistencias a betalactámicos y por la sencillez y seguridad de una pauta de administración en dosis única, debe subrayarse que la estrategia planteada como alternativa con dosis única o una pauta corta de 2 dosis de fosfomicina-trometamol goza de muy buena aceptación entre los ginecólogos por su facilidad de cumplimiento. La problemática que plantean estos protocolos es la necesidad de revisión periódica porque los gérmenes cambian su sensibilidad. Protocolo de tratamiento de las infecciones urinarias bajas: cistitis y bacteriuria asintomática, durante la gestación Primera elección Dosis Duración del tratamiento Amoxicilina/clavulánico 500 mg/8 h v.o. 7 días Cefuroxima-axetilo 250 mg/12 h v.o. 7 días Alternativa Dosis Duración del tratamiento Fosfomicina trometamol 3 g v.o. Dosis única Cefixima 400 mg/24 h v.o. 7 días 12

13 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 13 Actitud del médico de familia ante la bacteriuria asintomática de la mujer embarazada J.L. Cañada En atención primaria son fundamentalmente tres los riesgos que se asocian a bacteriuria asintomática en la mujer embarazada: pielonefritis, parto prematuro y bajo peso al nacer. En líneas generales, el algoritmo seguido en estos casos contempla la realización de una analítica urinaria mediante tiras reactivas (Combur-test) a las 12 semanas de embarazo. Si es positivo se procede a recoger una muestra para urocultivo. Si existen sospechas de infección de vías altas, la paciente se remite de inmediato a un centro hospitalario y si se trata de una infección urinaria de vías bajas se pauta tratamiento antimicrobiano durante 7 días de acuerdo con la orientación del urocultivo y se solicita un urocultivo de control postratamiento. Los antibióticos que habitualmente se utilizan en la mujer embarazada son amoxicilina (500 mg/8 h), amoxicilina-ácido clavulánico (500 y 125 mg/8 h), cefuroxima axetilo ( mg/8 h), fosfomicinatrometamol (3 g en monodosis o pauta corta de 2 dosis) y cefalexina ( mg/8 h). Vías altas Ingreso hospitalario ITU embarazo ( ) Urocultivo Control cada 4-6 semanas hasta parto Asintomático o vías bajas Tratar 7 días Urocultivo postratamiento Bacteriuria asintomática en mujer embarazada Mayor riesgo: A) Pielonefritis B) Parto prematuro C) Bajo peso al nacer (+) Tratar y valorar profilaxis Relación entre enfermedades de transmisión sexual e infecciones urinarias E. Perea Los patógenos implicados en las infecciones de transmisión sexual no invaden el aparato urinario y, por tanto, no producen infección urinaria. Entre los patógenos que afectan al aparato genitourinario debe destacarse Ureaplasma urealyticum, que provoca litiasis y que, al menos en teoría, puede originar infección del tracto urinario. En cambio, Mycoplasma hominis no se ha relacionado con ese cuadro clínico. Por otra parte, la uretritis en la mujer produce sintomatología similar a la de la infección del tracto urinario y podría ser una de las causas del síndrome uretral. Los patógenos frecuentemente descritos en relación con la uretritis masculina de transmisión sexual son Neisseria gonorrhoeae (actualmente prácticamente erradicada), Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium y Trichomonas vaginalis. Sin embargo, en la mujer se desconoce la importancia de cada uno de ellos. E. Perea En este contexto, no es posible afirmar que la reducción de la incidencia y prevalencia de las enfermedades de transmisión sexual pueda reflejarse en una disminución paralela del síndrome uretral. El Dr. Perea comentó que cree que no existe relación alguna. Uso racional de antibióticos en las infecciones 13

14 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 14 Estrategia terapéutica en las infecciones urinarias recurrentes C. Pigrau Las IU recurrentes pueden presentarse en forma de recidivas o de reinfecciones. Las recidivas pueden aparecer tras un tratamiento corto en una paciente que en realidad presentaba pielonefritis asintomática, por la presencia de anomalías anatomofuncionales del tracto urogenital, por indicación de una pauta inadecuada o por incumplimiento terapéutico por parte de la paciente. En algunos grupos de población ante la presencia de recidivas de la IU será necesario proponer una profilaxis antibiótica administrando dosis bajas de antibiótico cada noche durante 6-12 meses (niños y niñas de menos de 5 años, embarazadas, pacientes con uropatía obstructiva y riesgo de lesión renal o infecciones urinarias sintomáticas de repetición). Los antibióticos que se deben considerar para tal fin son cotrimoxazol, trimetoprim, ciprofloxacino, ofloxacino, cefalexina, nitrofurantoína y fosfomicina trometamol (3 g cada 7-10 días, aunque la experiencia clínica aún no es abundante). Las infecciones recurrentes en la mujer premenopáusica se producen por reinfección, ostentan una prevalencia del 20% y guardan una relación estrecha con la actividad sexual de la paciente (se multiplican hasta por nueve en pacientes con actividad sexual diaria). También influye el uso de cremas espermicidas, el antecedente de infección urinaria antes de los 15 años, el cambio de pareja en el último año, la historia familiar de infección urinaria (madre) o la administración reciente de antibióticos. La profilaxis continua, indicada ante más de tres episodios por año, consigue reducir en un 95% las reinfecciones. Utilizando concentraciones subinhibidoras de antibiótico se logra inhibir la adhesión bacteriana y la probabilidad de nueva infección. La duración del tratamiento ronda los 6 meses, con tomas nocturnas, y en caso de recidiva debe prolongarse hasta 1-2 años. Los fármacos utilizados son los mismos que en los casos de recidivas (cotrimoxazol, trimetoprim, fluoroquinolonas, cefalosporinas de primera generación). También se está ensayando la pauta semanal de fosfomicina-trometamol. En las mujeres premenopáusicas en las que las recidivas se asocian claramente a la actividad sexual la estrategia terapéutica a seguir es la profilaxis poscoital y en aquéllas en las que no existe relación con la actividad sexual la duración ideal es de una dosis baja cada noche durante 6-12 meses, pero si vuelve a recidivar habrá que contemplar pautas de uno o dos años. Muchas pacientes se autodiagnostican sus cistitis con una eficiencia superior al 90%. Se trata de mujeres en las que se han documentado infecciones urinarias con anterioridad, motivadas, con un nivel intelectual adecuado y una buena relación con el médico de consulta. Estas mujeres pueden autotratarse sus infecciones con las mismas pautas que emplearía el facultativo (se recomienda dosis única de fosfomicina trometamol). Profilaxis antibiótica recidivas Niños <5 años Embarazada Uropatía obstructiva + riesgo lesión renal Infección urinaria sintomática repetición Dosis bajas antibiótico, 6-12 meses, noche Cotrimoxazol (1/2c) o trimetoprim 100 mg Ciprofloxacino 250 mg (ofloxacino 200 mg) Cefalexina 250 mg/d Nitrofurantoína 50 mg Fosfomicina-trometamol 3 g/7-10 días En la mujer posmenopáusica sin anomalías urológicas las infecciones recurrentes parecen tener relación con la disminución de los niveles de estrógenos, situación que condiciona una reducción en la concentración de Lactobacillus y un aumento del ph proporcionando un entorno más adecuado para la colonización vaginal por enterobacterias, que es el precedente de la invasión vesical. Aún a falta de estudios controlados, se considera cierto que los estrógenos vaginales pueden frenar las infecciones recurrentes en mujeres posmenopáusicas. 14

15 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 15 Síndrome uretral: un desafío para el clínico M. Tallada Por definición, el síndrome uretral comprende una amplia constelación de síntomas no específicos del aparato urinario inferior (urgencia, frecuencia, escozor miccional y dolor suprapúbico), sin ningún hallazgo objetivo de anormalidad urológica que justifique estos síntomas (Campbell s Urology, 1998). Por tanto, el diagnóstico del síndrome uretral se realiza esencialmente por exclusión, porque se sabe lo que no es (infección del tracto urinario, tampoco se relaciona con la presencia de un problema de Chlamydia trachomatis o de Mycoplasma urealyticum, y tampoco tiene nada que ver con la presencia de litiasis, cistopatía intersticial, patología neoplásica resecable, inestabilidad del detrusor o urgencia motora, urgencia sensorial o bien de patología uretral y genital). Al diagnóstico del síndrome uretral en la mujer puede llegarse realizando una aproximación a partir de un análisis de orina adecuado, del examen pélvico y de la citología urinaria. En caso de encontrar gérmenes se inicia un tratamiento antibiótico oportuno y si no los hay se puede empezar a sospechar de un síndrome uretral, siempre descartando otras posibilidades. En cierta forma, puede decirse que el síndrome crónico uretral, al que se llega por exclusión de las patologías uroginecológicas, se convierte en una afección de muy difícil definición y, por tanto, casi imposible de interpretar en la bibliografía (Campbell s Urology, 1998). Sin embargo, algunos se refieren al síndrome uretral como prostatitis femenina y hacen énfasis en la relación con los procesos inflamatorios de las glándulas parauretrales (Gittes RF. Urol Clin North Am 2002; 29(3): ). La falta de una definición termina en la prescripción de tratamientos con antibióticos, de larga duración (1 mes). En general, se tiende a indicar quinolonas pero en mujeres menores de 30 años se prefiere doxiciclina. También se recomienda calor local y profilaxis antifúngica vaginal. M. Tallada En definitiva, el manejo terapéutico del síndrome uretral consiste en la búsqueda exhaustiva de un tratamiento etiológico, descartando previamente problemas microbiológicos y orgánicos uroginecológicos (cistitis intersticial). Cuando se detectan problemas funcionales, se entra de lleno en la problemática de la terapéutica de este síndrome. En este punto es necesario un apoyo psicológico, además de la prescripción de alfabloqueadores, y la consideración de iniciar neuromodulación. Urocultivos, examen pélvico, citología ITU, vaginitis, herpes Sin hallazgos: Urodinámica, cistoscopia Tratamiento antibiótico Urgencia sensorial Evaluar cistitis intersticial Inestabilidad vesical Tratamiento farmacológico Síndrome uretral: Urgencia y frecuencia en la mujer de más de 3 meses de evolución Uso racional de antibióticos en las infecciones 15

16 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 16 Racionalidad de las pautas cortas en el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas J. Honorato La experiencia muestra que en las infecciones urinarias no complicadas los tratamientos prolongados (7-10 días) alcanzan un cumplimiento que no supera el 60%. En conjunto, el incumplimiento terapéutico es causa de fallos en la eficacia clínica y, en muchos casos, de la aparición de resistencias antimicrobianas. Asimismo, los resultados con pautas largas pueden ser falsos por falta de cumplimiento en los últimos días. Concentración plasmática (mg/l) Tiempo (h) Plasma Orina Concentración media en orina (mg/l) Concentraciones de fosfomicina en plasma y orina tras administrar 3 g de fosfomicina-trometamol a nueve voluntarios sanos vaginitis, menos reacciones adversas, mayor provecho de la experiencia clínica, menor coste y menor peligro para el feto en mujeres embarazadas. J. Honorato En este sentido, los tratamientos cortos aportan algunas ventajas como un mejor cumplimiento, menor aparición de resistencias en la flora intestinal, menos Actualmente, una alternativa terapéutica característica de las pautas cortas es fosfomicina trometamol, antibiótico de eliminación renal que alcanza concentraciones urinarias máximas de forma muy rápida y mantiene niveles urinarios activos de forma prolongada (más de 128 mg/l a las 48 horas de su administración), características farmacológicas que aseguran su eficacia con la administración de una dosis única. Papel de los nuevos antimicrobianos en el tratamiento de la infección urinaria no complicada J.A. García Rodríguez, J.I. Alós El tratamiento clásico de las IU no complicadas ha contemplado hasta no hace mucho tiempo agentes clásicos, como el ácido pipemídico, ácido nalidíxico, amoxicilina, cefalexina, trimetoprim-sulfametoxazol, norfloxacino y nitrofurantoína. Los esquemas terapéuticos actuales incluyen pautas de tratamiento empírico con betalactámicos (amoxicilina-ácido clavulánico y cefalosporinas orales de 2ª o 3ª generación), fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino o levofloxacino) y fosfomicina-trometamol. Los cambios terapéuticos obligados por la aparición de resistencias y por la búsqueda de formulaciones más eficaces impulsan el desarrollo farmacológico, hecho que permite vislumbrar las perspectivas futuras del tratamiento de las infecciones urinarias. En vistas al futuro, es de esperar una remodelación de las quinolonas con mejoras farmacocinéticas: ciprofloxacino de liberación retardada, nueva quinolona (WCK771A) con mayor resistencia al ph ácido de la orina y olamufloxacino, o bien con mejoras antimicrobianas: actividad frente a cepas resistentes a ciprofloxacino, mayor actividad intrínseca y mecanismo de acción dual que permita hacer frente a las cepas resistentes. 16

17 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 17 Terapéutica no antimicrobiana en el tratamiento y prevención de las infecciones urinarias: mito o realidad J. Mensa Varios estudios controlados realizados en la última década demuestran que la reducción del intervalo entre micciones, la micción poscoito, la ingestión abundante de líquidos, las duchas vaginales, la dirección de la maniobra de limpieza anal y el tipo de ropa interior no influyen en la incidencia de IU. La IU recurrente en la mujer joven se ha asociado al empleo de diafragmas con cremas espermicidas como método anticonceptivo y a la actividad sexual (número de coitos). Probablemente las cremas espermicidas reducen la colonización por Lactobacillus spp. En mujeres posmenopáusicas con atrofia urogenital, la aplicación tópica de una crema con estradiol aumenta la colonización por Lactobacillus y disminuye tanto la presencia de E. coli como la incidencia de infección urinaria. El zumo de arándanos inhibe la adherencia bacteriana al urotelio. El efecto puede deberse a la presencia de proantocianidinas que evitan la expresión de fimbrias P en E. coli. Hasta la fecha, al menos tres estudios aleatorizados han demostrado una reducción significativa en la incidencia de bacteriuria y menos en la incidencia de infección urinaria sintomática en pacientes a las que se administró a diario zumo de arándanos. J. Mensa Los Lactobacillus pueden disminuir la presencia de E. coli y probablemente Candida albicans en la flora vaginal compitiendo por la adherencia a los receptores o por los nutrientes o a través de la producción de sustancias con actividad antimicrobiana como el peróxido de hidrógeno y el ácido láctico, entre otras bacteriocinas. Sin embargo, no todas las especies de Lactobacillus tienen la misma actividad y actualmente no se dispone de un producto que contenga una especie de Lactobacillus que administrada por vía oral colonice de forma estable la mucosa vaginal y disminuya la incidencia de IU. Frente a la infección urinaria no complicada, un solo tratamiento de elección o varios? J.I. Alós En el 2002 se realizó un estudio nacional sobre sensibilidad de E. coli, en el que colaboraron 15 centros españoles. Se analizaron los resultados según la edad de los pacientes, el área geográfica y el consumo de antibióticos. Con relación a la edad se establecieron cinco franjas de edad (0-20, 21-40, 41-60, y más de 80 años) y entre los antibióticos evaluados se compararon fosfomicina, amoxicilina-ácido clavulánico, ciprofloxacino y cotrimoxazol. La American Society of Infectious Diseases (IDSA) recomienda que en el tratamiento empírico de las IU bajas sólo se utilicen aquellos antibióticos que presenten una prevalencia de resistencias de E. coli inferior al 10-20%. En algunos antibióticos como fosfomicina y amoxicilina-ácido clavulánico no se observaron diferencias significativas de las tasas de resistencias con relación a la edad. Es llamativo que en el caso de las fluoroquinolonas si se registran diferencias importantes, en pacientes menores de 60 años la tasa de resistencias de E. coli es inferior al 15% mientras que supera el 30% en los de edad superior a los 60 años. Con relación al área geográfica también se observaron diferencias importantes, así mientras que en Asturias se registraron valores inferiores al 10%, en Aragón y otras comunidades superaron el 30%. Estas diferencias pueden justificarse por el consumo previo de los mismos antibióticos. Como medidas adecuadas para erradicar a los uropatógenos y controlar las resistencias se contemplan dos estrategias: cambios cíclicos y diversificación. De acuerdo con los datos disponibles, en España y en el 2003, el tratamiento de elección de la IU no complicada pasa por agentes como fosfomicina-trometamol, amoxicilina-ácido clavulánico y fluoroquinolonas (dependiendo de la edad, del área geográfica y de su uso previo por la paciente). Uso racional de antibióticos en las infecciones 17

18 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 18 Propuesta de protocolo terapéutico para el tratamiento de la IU baja en el ámbito extrahospitalario A. Andreu Amodo de protocolo para el tratamiento de la IU baja en el ámbito extrahospitalario, se establece que los tipos de infección más prevalentes son cistitis, pielonefritis, infecciones complicadas e infecciones por catéter y que, en todas ellas, el germen más prevalerte es E. coli. El concepto de relacionar la etiología con el tipo de infección urinaria parece más correcto que distinguir entre infecciones urinarias hospitalarias y extrahospitalarias. Con relación a la sensibilidad de E. coli se mantiene elevada a fosfomicina, nitrofurantoína y cefalosporinas y disminuye frente a fluoroquinolonas y amoxicilina-ácido clavulánico. Por comunidades autónomas, se registraron importantes diferencias; la más acusada fue la tasa de resistencia a ciprofloxacino por parte de E. coli, que en Aragón ascendió a un 40%, mientras que en Galicia no sobrepasó el 10%. Por sexos, las cepas colonizadoras de hombres mostraron más resistencias que las de mujeres y por edades fueron las franjas de mayores de 60 años las que más resistencias acumularon. Las propuestas como estrategia diagnosticoterapéutica para la bacteriuria asintomática, la cistitis de la mujer joven y la infección urinaria recurrente son las siguientes: A. Andreu El estudio multicéntrico español de los uropatógenos causantes de infección urinaria baja en la comunidad, llevado a cabo en el 2002, documenta esta impresión con la detección de uropatógenos aislados en muestras de orina. Tras E. coli (73%), los gérmenes más habituales son Proteus spp., Klebsiella spp. y enterococos. Para tratar la bacteriuria asintomática en pacientes embarazadas es prioritario llevar a cabo un cultivo de orina y antibiograma con el fin de pautar el fármaco más adecuado. Las pautas tendrán una duración no inferior a los 7 días, salvo en el caso de fosfomicina trometamol que permite pautas de 3 días. Debe realizarse urocultivo de control postratamiento. Cuando se trate de una mujer joven con cistitis no complicada se recomienda una pauta de tratamiento empírico, fosfomicina trometamol, ciprofloxacino, levofloxacino o amoxicilina-ácido clavulánico se cuentan entre las opciones de elección; pero los tres últimos requieren una pauta de 7 días. Tratamiento de la bacteriuria asintomática Indicaciones Embarazadas Grupos especiales: Exploración o cirugía urológica Menores de 5 años Alteraciones aparato urinario y antecedente IU sintomática Bacteriuria poscirugía urológica o posretirada sonda Trasplantado renal Neutropénico o inmunodeprimido Infección por Proteus Fármaco Según antibiograma (embarazadas: categorías A y B) Duración 7 días fosfomicina-trometamol: dosis/3 días/dosis Urocultivo de control 20-30% de recurrencias 18

19 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 19 Tratamiento de la cistitis no complicada en la mujer Tratamiento empírico Baja prevalencia resistencias Posología cómoda Elevada tolerabilidad Eliminación urinaria No urocultivo de control Cistitis no complicada en varones Excepcional Fluoroquinolonas: 14 días Antibióticos Fosfomicina-trometamol: 3 g, monodosis Fluoroquinolonas: Ciprofloxacino 250 mg/12 h/3 días Levofloxacino 500 mg/4 h/3 días Limitar su uso según características poblacionales Amoxicilina-clavulánico: 250 mg/8 h/5 días Mayor alteración flora vaginal Condiciones especiales: 7 días IU reciente Síntomas >7 días Embarazo En varones, la cistitis no complicada es un hallazgo poco habitual y requerirá tratamiento con fluoroquinolonas por espacio de 14 días. En las recidivas se pautará tratamiento antibiótico según antibiograma y, ante la infección urinaria recurrente deben distinguirse dos actitudes: tratar cada episodio en los casos de menos de tres infecciones por año por espacio de 14 días, o bien instaurar una profilaxis antibiótica durante un mínimo de 6 meses cuando coincidan más de tres infecciones. Los fármacos indicados para tal fin son cotrimoxazol, trimetoprim, ciprofloxacino, fosfomicina trometamol, cefalexina y nitrofurantoína. Tratamiento de la IU recurrente Recidivas Nuevo episodio en IU no erradicada Tratamiento según antibiograma Duración: 14 días Si existe alteración urológica: valorar corrección Prostatitis crónica: 6-8 semanas tratamiento Reinfecciones Nuevo episodio en IU erradicada en mujeres: <3 IU año: tratar cada episodio >3 IU año: profilaxis antibiótica Relación actividad sexual: profilaxis poscoital Posmenopáusicas: estrógenos Antibióticos Cotrimoxazol 1/2c o trimetoprim 100 mg Ciprofloxacino 250 mg (ofloxacino 200 mg) Fosfomicina-trometamol 3 g/7-10 días Cefalexina 250 mg Nitrofurantoína 50 mg Duración: 6 meses, 1-2 años si rediciva Uso racional de antibióticos en las infecciones 19

20 CONGRESO SEQ.qxd 17/7/03 11:18 Página 20 Edita: 2003 EDICIONES MAYO, S.A. Muntaner, 374, 4.º / Barcelona Tel.: / Fax: edmayo@edicionesmayo.es Segre, 29, 1.º B / Madrid Tel.: / Fax: mayomad@edicionesmayo.es Depósito legal: B-xxxx-02 Impresión: xxxx Reservados todos los derechos. No se puede reproducir ninguna parte de esta publicación, ni almacenarla en cualquier sistema recuperable, ni transmitirla por ningún medio electrónico, mecánico, fotocopiado, en discos, ni por cualquier otra forma de transmisión de información, sin la previa autorización por escrito del titular del copyright.