CAPÍTULO 13 (págs ) USO DE TSH RECOMBINANTE EN EL SEGUIMIENTO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES. ARIEL SÁNCHEZ* Y DIEGO SCHWARZSTEIN**

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1 En: Seguimiento en el Cáncer de Tiroides (J. L. Novelli y A. Sánchez, editores). UNR Editora; Rosario, CAPÍTULO 13 (págs ) USO DE TSH RECOMBINANTE EN EL SEGUIMIENTO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES. ARIEL SÁNCHEZ* Y DIEGO SCHWARZSTEIN** * Centro de Endocrinología, Rosario ** Centro de Clínica Médica y Especialidades, Rosario 1

2 Las dos formas histológicas más comunes del cáncer de tiroides, papilar y folicular, son conocidas bajo la denominación común de Carcinoma Diferenciado de Tiroides (CDT) y usualmente se trata de lesiones de buen pronóstico. La incidencia de CDT ha ido en aumento según distintos reportes de las últimas décadas. Sin embargo, en algunos países esto se asocia con una significativa disminución de la mortalidad, probablemente debido a los avances en la detección precoz y el seguimiento de esta patología. 1-4 Las tasas de supervivencia y de recidiva de la enfermedad varían según factores dependientes del paciente (edad, sexo,) del propio tumor (tamaño, histología) y del tratamiento en sí mismo (Tabla 1). Así, la mortalidad es baja en pacientes menores de 40 años y la tasa de recidiva es alta (aproximadamente 40%) antes de los 20 y luego de los 60 años de edad, 5 y los hombres tienen el doble riesgo de morir de DTC que las mujeres. 1, 5 Características histológicas tumorales (atipía nuclear, necrosis celular e invasión vascular) son elementos determinantes del pronóstico independientes de otros factores. 6 Tabla 1: Factores de riesgo para la recurrencia del CDT A. Dependientes del paciente 1. Edad < 20 ó > 40 años 2. Sexo masculino 3. Historia familiar de cáncer de tiroides 4. Antecedentes de irradiación tiroidea B. Dependientes del tumor 1. Tumor > 4 cm de diámetro 2. Tumores multifocales 3. Extensión tumoral extra-tiroidea 4. Invasión vascular 5. Metástasis ganglionares cervicales o mediastinales 6. Subtipos tumorales: Hürthle, células altas, columnar, insular, escleroso 7. Grado histológico avanzado: atipía nuclear, necrosis, invasión vascular 8. Escasa o nula captación de I Metástasis a distancia C. Dependientes del tratamiento 1. Retraso en el diagnóstico y tratamiento 2. Tiroidectomía parcial 3. Falta de ablación post-operatoria con I Falta de supresión de TSH con hormona tiroidea. La tiroidectomía total o casi total, la ablación de tejido residual con I 131 y la supresión de TSH con levotiroxina son factores pronósticos favorables en la evolución de la enfermedad. El manejo óptimo de pacientes con CDT requiere un abordaje multifacético que incluye diagnóstico precoz, tiroidectomía total o casi total seguida por ablación de restos post- 2

3 quirúrgicos con I 131 y un cuidadoso seguimiento con supresión de la TSH endógena mediante tratamiento con levotiroxina; 6 métodos de diagnóstico por imágenes como ecografía de cuello, radiografía de tórax, determinaciones periódicas de tiroglobulina (Tg) sérica y centellogramas de cuerpo entero con yodo radiactivo. 7, 8 La tasa de recurrencia del CDT es alta del 20 al 30% 5 y las metástasis a distancia suelen ser descubiertas varios años después del tratamiento inicial (Fig. 1) Total Recurrencias locales Metástasis a distancia Figura 1: Recurrencias de cáncer diferenciado de tiroides (modificado de Mazzaferri & Kloos, 8 ). Sin embargo, frecuentemente se denomina tumor recurrente lo que en realidad es la persistencia de la enfermedad, que permanece no detectada por años antes de su reaparición clínica. Dos tercios de los casos de persistencia tumoral son detectados dentro de los primeros años de tratamiento, pero el resto se hace evidente décadas más tarde. 8 Las recurrencias, incluyendo metástasis a distancia, son más frecuentes en pacientes menores de 20 y mayores de 60 años de edad al momento del diagnóstico (Fig. 2), y algunas llevan a la muerte Total de recurrencias Muertes por CDT MTS a distancia Figura 2: Porcentaje acumulativo de recurrencias y muerte por CDT según la edad al diagnóstico (modificado de Mazzaferri & Kloos, 8 ). 3

4 Casi 70% de las muertes por DCT ocurren en pacientes considerados libres de la enfermedad luego del tratamiento inicial, pero que sucumben a ella después de su reaparición. 10 El objetivo del seguimiento post-quirúrgico de pacientes con CDT es la identificación precoz de aquéllos que poseen tumor residual o están desarrollando una recurrencia. Después de una tiroidectomía total seguida de dosis ablativa de I 131, la determinación de tiroglobulina y el centellograma de cuerpo entero son los marcadores más sensibles para determinar la presencia de la enfermedad y son esenciales en el seguimiento de estos pacientes. 11, 12 Estas dos metodologías tienen altos niveles de concordancia y son complementarias, pero la tiroglobulina es más sensible, ya que puede resultar positiva en pacientes con metástasis locales o a distancia que no captan yodo, por lo que no son visibles en el centellograma. 13 Ambas técnicas requieren concentraciones séricas de TSH elevadas, usualmente superiores a 30 mu/l, para optimizar su sensibilidad. La persistencia de la enfermedad se descarta en pacientes con Tg sérica inferior a 2 ng/ml y centellograma negativo bajo estímulo de TSH. 10 Sin embargo, debe descartarse antes la posible presencia de anticuerpos antitiroglobulina, lo que sucede en el 25% de los pacientes con CDT, comparado con una prevalencia del 10% en la población general. 14 Estos anticuerpos deben medirse con métodos sensibles (RIA, enzimoinmunoensayo, quimioluminiscencia); los métodos tradicionales como la aglutinación de partículas, la hemoaglutinación o la inmunofluorescencia son específicos pero poco sensibles. En presencia de títulos altos de anticuerpos anti-tg, los métodos inmunométricos de dosaje de Tg tienden a subestimar las concentraciones de este marcador, aumentando el riesgo de falsos negativos; también se han descripto casos de falsos positivos por la interferencia. De todos modos, la presencia de anticuerpos anti-tg no invalida totalmente la utilidad de la Tg como marcador. Aún en presencia de estos anticuerpos, la detección de Tg es indicativa de enfermedad, particularmente si la concentración aumenta en respuesta al estímulo de la TSH. La utilización de métodos de detección no inmunorradiométricos, derivados de la biología molecular, minimiza la interferencia de estos anticuerpos, pero su utilización todavía debe considerarse experimental. Para una correcta estimulación de la producción de Tg, así como de la captación de I 131 para realizar el centellograma es necesaria la presencia de una TSH sérica superior a 30 mu/l. Suspender la terapia de reemplazo con levotiroxina durante 4-6 semanas y sustituir con 4

5 triyodotironina hasta dos semanas antes de los estudios ha sido el estándar hasta hace poco tiempo. Generalmente este esquema es pobremente tolerado por los pacientes a causa de los síntomas de hipotiroidismo profundo como debilidad, labilidad emocional y deterioro cognitivo, resultando en una importante perturbación de la vida social y la actividad laboral del paciente y su familia. 15 Muchos pacientes con CDT son jóvenes y activos y algunos optan por espaciar los testeos para evitar estas consecuencias. Una vez que el tratamiento con levotiroxina ha sido reinstalado, algunos síntomas del hipotiroidismo pueden persistir durante semanas y la TSH permanecer elevada por hasta 90 días, lo que puede inducir un potencial crecimiento tumoral. 16 Algunos pacientes no consiguen cifras altas de TSH al suspender la levotiroxina debido a hipopituitarismo o a la persistencia de tejido tiroideo con producción hormonal suficiente para inhibir la tirotrofina, y otros presentan patologías asociadas como insuficiencia renal o alteraciones miocárdicas que transforman al hipotiroidismo en una situación de riesgo para la vida. Para evitar estas condiciones desfavorables, en las últimas décadas se intentó encontrar un método que hiciera innecesaria la situación de hipotiroidismo. La primera alternativa fue el uso de TSH de origen bovino, que fue rápidamente discontinuada debido a efectos adversos como dolor en el sitio de inyección, reacciones alérgicas, y pérdida de eficacia por el desarrollo de anticuerpos anti-btsh. Posteriormente se logró obtener TSH humana purificada de origen cadavérico pero la detección de casos de enfermedad de Creutzfeld-Jacob en pacientes tratados con hormona de crecimiento obtenidas por el mismo método interrumpió su uso. En diciembre de 1998 la Food and Drug Administration aprobó el uso en humanos de TSH altamente purificada obtenida por técnicas recombinantes en células de ovario de criceto chino, bioquímicamente comparable a la TSH hipofisiaria humana (htsh). Desde entonces ha sido utilizada para seguimiento de pacientes con CDT, y en algunos casos, en la preparación previa a la administración de dosis terapéuticas de radioyodo. 17, 18 En los estudios de fase III de 1997 y 1999, 19, 20 una Tg estimulada por htsh superior a 2 ng/ml identificó al 100% de los pacientes con metástasis a distancia. También se comparó el esquema de administración de dos dosis versus el de tres dosis, resultando más efectivo el primero de ellos. La recomendación actual es administrar 0,9 mg de htsh por vía intramuscular profunda en dos días consecutivos, seguidos por una dosis de al menos 4 mci I 131 en el día número tres, con determinación de Tg sérica y centellograma en el día número cinco (Fig. 3). 5

6 htsh 0,9 mg htsh 0,9 mg I mci Centellograma Día # Tg Tg Tratamiento con hormona tiroidea Figura 3: Esquema de administración de rhtsh en dos dosis. Para el centellograma es necesario adquirir imágenes tras 30 minutos de rastreo, o al obtener una lectura de cuentas. Este requisito se debe a que en estos pacientes eutiroideos no existen la reducida eliminación renal ni el aumento de la retención corporal de I 131 característicos del hipotiroidismo, requiriéndose entonces una exposición más prolongada en la gammacámara. Una Tg mayor o igual a 2,0 ng/ml 72 horas después de la última inyección de h-tsh indica la presencia de tejido tiroideo (normal o tumoral), que puede o no ser identificado por el centellograma. Los efectos indeseables son transitorios y se presentan en pequeña proporción de los pacientes; fundamentalmente hay náuseas y cefaleas. En pacientes con metástasis en SNC pueden presentarse síntomas neurológicos por aumento del volumen y edema de las lesiones. En ellos debe considerarse el tratamiento previo con glucocorticoides. 21 En nuestra experiencia, utilizando el esquema de administración de dos dosis de 0,9 mg, sobre 14 casos obtuvimos detección positiva en cuatro. Tres pacientes fueron detectados sólo a partir de valores de Tg estimulada mayores a 2 ng/ml y el restante tuvo también un rastreo 6

7 corporal positivo con radioyodo. Los valores basales de Tg fueron todos menores a 1,0 ng/ml con una media de 0,4; el pico del día tres (24 h después de la última inyección) tuvo una media de 3,39 ng/ml (rango: 0,1-30,0) en tanto al quinto día había caído a 1,65 ng/ml (rango: 0,1-6,0). Para la tirotrofina obtuvimos valores pre-inyección con una media de 0,14 mu/l (rango: 0,01-0,4); la media del día tres fue 116mU/l (57-252) y la del día cinco 14,2 mu/l (6,6-40,0). En estos pacientes no se presentaron efectos colaterales (Tabla 2). Tabla 2: Experiencia local con htsh en 14 pacientes (Modificado de Mazzaferri & Massoll, ) Día 1 Día 3 Día 5 TSH sérica (mu/l) Tg sérica (ng/ml) media 0, ,2 rango 0,01-0, ,6-40,0 media 0,4 3,39 1,65 Recientemente se ha sugerido la conveniencia de adoptar medidas para disminuir el pool de yodo estable antes de la administración del I 131, a fin de aumentar la sensibilidad del rastreo corporal total. Para ello, se indica una dieta pobre en yodo durante la semana previa al estudio; el régimen debe ser restringido en sal (ya que la sal está yodada), sin productos lácteos, embutidos, pescados de mar o mariscos, ni algas. 22 Además, se suspende la levotiroxina oral por 4 días antes de la toma del trazador radiactivo, y se reanuda el día siguiente. 23 Con el mismo propósito, algunos autores recomiendan cambiar la levotiroxina por triyodotironina (40 µg/d) durante una o dos semanas antes del estudio. Se ha postulado la superioridad de la Tg sérica estimulada por h-tsh por sobre el centellograma para la detección de recidiva o persistencia del CDT. 24, 25 Otros estudios, en cambio, identificaron pacientes en los cuales el centellograma resultó positivo sin respuesta de la Tg sérica. 26 Esto podía deberse a desdiferenciación tumoral con la consiguiente pérdida de la capacidad para sintetizar Tg. Nosotros creemos que hasta que exista más información acerca de esta controversia, se deben realizar ambos procedimientos en el seguimiento del paciente con CDT. Siete estudios recientes han evaluado la sensibilidad de los niveles de Tg estimulados por htsh con o sin centellograma para identificar pacientes con enfermedad metastática residual 7

8 o recurrente. 20, 25, En cinco de los siete estudios los niveles de Tg estimulada detectaron a todos los pacientes con enfermedad activa. Considerando todos los estudios (303 pacientes) el dosaje de Tg luego de htsh sólo identificó al 85% de los pacientes en los que luego se confirmó enfermedad metastática. La combinación del test de Tg luego de la administración de htsh con el centellograma detectó entre el 93 y el 100% de los pacientes con enfermedad metastática (Tabla 3). Tabla 3: Porcentaje de detección de enfermedad metastásica con htsh en pacientes con CDT. Estudio clínico Tg > 2 ng/ml [n] post htsh Tg > 2 ng/ml y RCT [n] Comentario post htsh Giovanni et al % [14/14] 100% [14/14] Estudio prospectivo Haugen et al % [7/7] 100% [7/7] Estudio retrospectivo Mazzaferri & Kloos 8 100% [9/9] 100% [9/9] Estudio retrospectivo Robbins et al % [145/169] 93% [158/169] Estudio retrospectivo Pacini et al % [11/11] 100% [11/11] Estudio prospectivo Robbins et al % [54/63] 98% [62/63] Estudio retrospectivo Haugen et al % [30/30] 100% [30/30] Estudio clínico auspiciado por Genzyme En conclusión, la inyección de htsh es una alternativa segura, eficaz y bien tolerada al retiro de la terapia de reemplazo con levotiroxina para elevar la TSH antes del centellograma y el análisis de Tg sérica en pacientes tiroidectomizados por CDT, manteniendo el eutiroidismo y evitando los efectos debilitantes característicos del déficit de tiroxina. Bibliografía 1. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER Cancer Statistics Review, Bethesda (MD); National Cancer Institute, Liu S, Semenciw R, Ugnat AM, et al. Increasing thyroid cancer incidence in Canada, : time trends and age-period-cohort effects. Brit J Cancer 2001;85: Petterson B, Coleman MP, Ron E, et al. Iodine supplementation in Sweden and regional trends in thyroid cancer incidence by histologic type. Int J Cancer 1996;65: Dos Santos Silva I, Swerdlow AJ. Thyroid cancer epidemiology in England and Wales: time trends and geographical distribution. Brit J Cancer 1993;67: Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid carcinoma. Am J Med 1994;97: Aksen LA, Li Volsi VA. Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma. Cancer 2000;88: Mazzaferri EL. NCCN thyroid carcinoma practice guidelines. Oncology 1999;13: Mazzaferri EL, Kloos RT. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:

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