originales El carcinoma diferenciado de tiroides es la neoplasia endocrinológica maligna más frecuente. Los datos de INTRODUCCIÓN

Transcripción

1 originales Estudio comparativo entre la utilización de TSH recombinante y la estimulación endógena con TSH. Valoración en el seguimiento de los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides A.P. CARESIA a, J. CASTELL CONESA a, G. OBIOLS ALFONSO b, P. PIFARRÉ MONTANER a, M. NEGRE BUSÓ a, C. GARCÍA ALONSO a, P. GALOFRÉ MORA a Y J. MESA MANTECA b Servicios de a Medicina Nuclear y b Endocrinología. Hospital Universitario Vall d Hebron. Barcelona. Resumen. En el seguimiento habitual de los pacientes con cáncer diferenciado (CDT) se ha introducido recientemente el uso de la hormona tirotropa (TSH) humana recombinante (rhtsh) como alternativa a la retirada del tratamiento supresivo hormonal. El objetivo de este estudio retrospectivo es comparar el resultado de la administración de rhtsh con respecto a la estimulación con TSH endógena en el seguimiento del CDT. Material y métodos. Hemos seleccionado 33 pacientes con CDT a los que se había practicado previamente una tiroidectomía total y la ablación de restos tiroideos con 131 I. Todos los pacientes tenían un control previo de rastreo con yodo y tiroglobulina (TG) sérica con suspensión del tratamiento hormonal (TSHe, TGe) y un nuevo control con rhtsh (TSHr, TGr). La determinación de la TG se realizó el tercer día por motivos de infraestructura. Se incluyeron sólo los pacientes sin cambios clínicos ni actuaciones terapéuticas entre los dos controles realizados con un intervalo máximo de un año. Se definieron dos categorías para la TG (positiva si TG > 2 ng/ml y negativa si TG < 2ng/ml) y para el rastreo (positivo o negativo). Resultados. Los valores analíticos obtenidos para cada control fueron los siguientes: TSHe: 62,9 ± 55,48 U/ml; TSHr: 113,16 ± 50,6 U/ml; (p: ns); TGe: 62,5 ± 115,7 mg/ml; TGr: 54,6 ± 111,1 mg/ml; (p: 0,044). La valoración cualitativa de los resultados obtenidos (prueba positiva o negativa) en ambos controles no mostró diferencias significativas ni en el resultado de la TG ni en rastreo con yodo. Conclusiones. El incremento de la TSH con previa administración de rhtsh es significativamente mayor que el incremento mediante estimulación endógena, mientras que las cifras de TG son globalmente menores. No se aprecian diferencias en la valoración de la presencia o ausencia de la enfermedad mediante TG y rastreo con yodo. Recibido: Aceptado: PALABRAS CLAVE: rhtsh, carcinoma diferenciado de tiroides, tiroglobulina, rastreo con yodo radiactivo. COMPARISON OF ADMINISTRATION OF rhtsh WITH WITHDRAWAL OF THYROID HORMONE. FOLLOW-UP OF PATIENTS WITH DIFFERENTIATED THYROID CARCINOMA Summary. Recombinant human thyrotropin (rhtsh) has been introduced recently in follow up of differentiated thyroid cancer (DTC) patients, as an alternative of thyroid hormone withdrawal. The aim of this retrospective study is to compare recombinant human thyrotropin versus endogenous stimulation. Material and methods. Thirty-three patients with DTC with previous thyroidectomy and thyroid ablation were selected. All patients underwent whole-body radioiodine scanning and third day serum thyroglobulin (TG) measurement by two techniques, the first one after conventional thyroid hormone withdrawal (TSHe, TGe), and the second one after rhtsh stimulation (TSHr, TGr). Measurement of TG was performed on the third day due to the infrastructure. We only included patients with stable disease, without therapeutic interventions between two consecutive controls in an interval inferior to one year. Two qualitative categories were defined for TG (positive TG > 2ng/ml or negative TG < 2ng/ml) and whole-body radioiodine scan (positive or negative). Results. TSHe: 62.9 ± 55.48; TSHr: ± 50.6; (p: ns); TGe: 62.5 ± 115.7; TGr: 54.6 ± 111.1; (p: 0.044). Quantitative data analysis showed significant differences between two techniques. Qualitative data analysis showed no significant differences in clinical setting based in TG and radioiodine scan. Conclusions. Administration of rhtsh produces a significantly higher increase of TSH than thyroid hormone withdrawal and lower increase in TG levels. There were no significant differences in the stage of disease (TG and whole-body radioiodine scan). KEY WORDS: recombinant human thyrotropin, differentiated thyroid cancer, thyroglobulin, radioiodine scan. Correspondencia: J. CASTELL CONESA Servicio de Medicina Nuclear Hospital Universitari Vall d Hebron Passeig Vall d Hebron, Barcelona Correo electrónico: jcastell@vhebron.net INTRODUCCIÓN El carcinoma diferenciado de tiroides es la neoplasia endocrinológica maligna más frecuente. Los datos de 236 Rev Esp Med Nucl. 2006;25(4):236-41

2 los que se dispone de la Unión Europea de 1998 muestran una tasa de incidencia estandarizada de 2,27 casos por en los varones y del 5,58 por en las mujeres 1. El protocolo de tratamiento comúnmente utilizado incluye la tiroidectomía total, seguida de ablación de restos o tratamiento de las metástasis con 131 I y de dosis de L-tiroxina supresoras de la secreción de hormona tirotropa (TSH). Un tratamiento eficaz conlleva habitualmente un buen pronóstico de esta neoplasia 2. Sin embargo, muchos pacientes presentan una extensión extratiroidea, ya en el momento del diagnóstico, que puede dificultar la eliminación del tejido tumoral. Este hecho hace que algunos casos presenten recurrencias tardías de la enfermedad, lo cual obliga a establecer un protocolo de seguimiento muy prolongado 3. Las células tumorales del cáncer diferenciado (CDT) mantienen dos propiedades características del tejido tiroideo normal: la incorporación de yodo y la secreción de tiroglobulina (TG). La aplicación del protocolo terapéutico anteriormente especificado, permite el uso del rastreo corporal total con 131 I y la determinación de la concentración sérica de TG como métodos de detección de recurrencias y persistencias del tejido tumoral. Existe un acuerdo unánime en que la sensibilidad de dichas exploraciones es mucho mayor cuando la concentración de TSH endógena (TSHe) es elevada 3-6. Hasta hace pocos años, el método para conseguir dicha situación era el hipotiroidismo resultante de la retirada del tratamiento supresor con L-tiroxina. Sin embargo, esta situación es, al menos en teoría, un estímulo para el crecimiento tumoral y sin duda afecta la calidad de vida de los pacientes 2. Desde la presente década, la posibilidad de utilizar la TSH humana recombinante (rhtsh) permite obviar los inconvenientes de la suspensión del tratamiento. Su utilidad en la determinación de la TG plasmática y en el rastreo corporal total (RCT) con 131 I ha sido demostrada, así como su comparación con los resultados obtenidos con la TSHe Hemos realizado un estudio retrospectivo cuyo objetivo es comparar los resultados del RCT y la concentración de TG mediante rhtsh (TGr) respecto a la estimulación endógena con TSH (TGe). MATERIAL Y MÉTODOS Se han seleccionado 33 pacientes (27 mujeres y 6 hombres) con carcinoma diferenciado de tiroides (edad media 43,79 ± 17,26 años) a los que se les administró rhtsh con fines diagnósticos (TG y RCT). Según el tipo histológico, 26 casos eran papilares (78 %) y 7 foliculares (22 %). Criterios de inclusión El tratamiento inicial había sido una tiroidectomía total y la ablación de restos tiroideos, en todos los casos. Debía disponerse de un control previo analítico y un rastreo con radioyodo con estimulación endógena, previa suspensión del tratamiento con tiroxina (TSHe) y un nuevo control con rhtsh. El intervalo temporal entre ambas exploraciones fue como máximo de un año. A fin de que ambos controles fueran realizados en las mismas condiciones, se excluyeron los pacientes cuyos rastreos correspondían a actuaciones terapéuticas o estudios de seguimiento a los 6 meses de la ablación con radioyodo. Protocolo Estudio basal: determinación de las concentraciones plasmáticas de TSH y T4 libre. Grupo TSHe: se sustituye el tratamiento con tiroxina por triyodotironina (50 mcg/día) durante 2 semanas. Los pacientes permanecen sin tratamiento durante otras 2 semanas, tras las cuales se determinan la TG, los anticuerpos anti-tg (ATG) y la TSH y se administran 5 mci de 131 I. Se realiza un RCT 48 horas después. Grupo rhtsh: se administran dos dosis de 0,9 mg de rhtsh (Thyrogen, Genzyme Corp, Cambridge. Ma, USA) en días sucesivos. Al tercer día se determina la concentración de TG, TSH y anticuerpos anti-tg y se administran 5 mci de 131 I. De igual forma que con el grupo anterior, se realiza un RCT 48 horas después. La determinación de la TG y los ATG en el laboratorio se realizó mediante inmunoquimioluminiscencia directa (IMMULITE 2000, Diagnostic Product Corporation, Los Ángeles, California, USA. TG rango < 55 ng/ml, sensibilidad: 0,5 ng/ml. ATG rango: < 40 U/ml, sensibilidad: 20). Los valores de TSH se determinaron mediante inmunoquimioluminiscencia directa (ADVIA Centaur, Bayer, NY, USA TSH rango: 0,35-5,5 mu/l, sensibilidad: 0,01). Según se ha descrito previamente, la valoración y la comparación de ambas exploraciones se ha realizado según la TG fuera positiva (> 2 ng/ml) o negativa (< 2 ng/ml) y el RCT fuera positivo o negativo 2,6,8,14,15. Rev Esp Med Nucl. 2006;25(4):

3 Estudio estadístico La comparación de los resultados de las concentraciones de TG y TSH entre ambos grupos se ha realizado mediante la t de Student para datos apareados. Para el análisis comparativo de la TG y el RCT, según fueran positivos o negativos, se ha empleado un test de ji cuadrado. RESULTADOS En la tabla 1 se exponen el tipo histológico, la extensión inicial de la enfermedad según la clasificación de DeGroot 16 y los resultados de la TSH, TG y el RCT de ambos métodos. En la tabla 2 se resume el estudio estadístico sobre los valores alcanzados de TSH y TG mediante ambos estímulos. La TSH fue claramente superior con rhtsh (113,1 ± 50,5 U/ml frente a 62,97 ± 55,48 U/ml con TSHe, p = 0,001). En cuanto a la concentración de TG, ésta fue discretamente inferior con rhtsh (54,6 ± 111 ng/ml frente a 62,5 ± 115 ng/ml con TSHe, p = 0,044). En la tabla 3 se presentan los resultados comparativos de la TG y el RCT entre ambos métodos de estimulación. Caso n.º Tabla 1 CONCENTRACIONES DE TSH Y TG Y RESULTADO DEL RCT MEDIANTE SUPRESIÓN DE LA TIROXINA O LA ADMINISTRACIÓN DE rhtsh Estimulación endógena (suspensión tiroxina) 238 Rev Esp Med Nucl. 2006;25(4): Estimulación exógena (rhtsh) Tipo TSH TSH TSHr TGr Estadio TSHe TGe RCTe HIST basal basal estimulación estimulación 1 Papilar 3 0,01 116, Negativo 0,09 132, Negativo 2 Papilar 1 0,01 49,20 1,98 Negativo 0,01 176,04 0,5 Negativo 3 Papilar 1 1,04 13,2 1,47 Negativo 0,01 202,99 0,68 Negativo 4 Papilar 1 0,04 > 75 0,5 Negativo 0,03 72,64 0,5 Negativo 5 Papilar 1 0,02 31,5 0,4 Negativo 0,11 121,7 0,5 Negativo 6 Papilar 2 0,02 12,5 0,5 Negativo 0,01 86,9 0,5 Negativo 7 Folicular 1 0,14 65,65 0,5 Negativo 0,16 76,14 0,5 Negativo 8 Papilar 3 0,02 56,06 0,5 Negativo 0,35 82,16 0,58 Negativo 9 Papilar 2 0,05 35,99 55,8 Negativo 0, ,4 Negativo 10 Folicular 1 0,01 5, Negativo 0,01 144, Positivo 11 Papilar 2 0,04 204,56 0,5 Negativo 0,04 173,79 0,5 Negativo 12 Papilar 4 0,78 43,6 300 Positivo 1,13 62,2 300 Positivo 13 Papilar 3 0,24 47,5 2,12 Negativo 0,01 145,1 0,84 Negativo 14 Papilar 3 0,01 49,3 0,5 Negativo 0, ,5 Negativo 15 Papilar 1 0,05 32,42 0,5 Negativo 0,05 106,30 0,5 Negativo 16 Papilar 4 0, Positivo 0,03 32, Positivo 17 Folicular 1 0,01 48,3 0,5 Negativo 0,01 85,18 0,5 Negativo 18 Papilar 3 0,02 26,13 4,37 Negativo 0,02 110,47 6,64 Negativo 19 Folicular 3 0,14 86,00 0,5 Negativo 0,14 86,94 0,5 Negativo 20 Papilar 2 0,01 60,2 0,5 Negativo 0,01 158,84 0,5 Negativo 21 Papilar 3 0, ,5 Negativo 0,01 57,42 2,23 Negativo 22 Folicular 1 0,01 48,9 2,11 Negativo 0,01 102,21 0,5 Negativo 23 Papilar 4 0,01 36, Positivo 0, Positivo 24 Papilar 1 0,05 49,2 1,2 Negativo 0,05 55,6 0,5 Negativo 25 Papilar 4 0,03 57,93 0,5 Negativo 0,32 124, Negativo 26 Papilar 2 0,09 70,31 59,3 Positivo 0,10 132,69 33,5 Positivo 27 Papilar 2 0,01 36,9 0,5 Negativo 0,01 48,36 0,5 Negativo 28 Folicular 3 0,20 56,47 0,5 Negativo 0,02 155,8 0,5 Negativo 29 Papilar 1 0,01 35,71 0,5 Negativo 0,01 70,51 0,5 Negativo 30 Papilar 1 0,01 45,3 0,5 Negativo 0,01 80,19 0,5 Negativo 31 Papilar 4 0,01 75, Negativo 0,01 174, Negativo 32 Folicular 1 0,01 95,93 0,5 Negativo 0,01 95,75 0,5 Negativo 33 Papilar 2 0, Negativo 0,10 47,99 36,7 Negativo TSH: hormona tirotropa; RCT: rastreo corporal total; tipo HIST: tipo histológico; Estadio: extensión inicial de la enfermedad según la clasificación de DeGroot 15 ; TSHe: concentración plasmática de TSH tras la estimulación endógena; TGe: tiroglobulina obtenida tras la estimulación endógena; RCTe: rastreo corporal total tras la estimación endógena; TSHr: valores de TSH tras estimulación con rhtsh; TGr: tiroglobulina obtenida tras la estimación con rhtsh, RCTr: corporal total tras la estimación con rhtsh. RCTr

4 En 20 casos los valores de TG en ambas situaciones fueron iguales (< 0,5), en 10 individuos los valores de TG con estimulación endógena fueron superiores y en 3 casos, los valores de TG con rhtsh fueron superiores. Mediante la estimulación endógena, se observaron 20 casos con TG negativa y RCT negativo. Se obtuvieron 9 pacientes con TG positiva y RCT negativo. En el control posterior con rhtsh se observaron 22 casos con TG negativa que tenían RCT negativo. De los 11 casos con TG positiva, 6 tenían RCT negativo y 5 tenían RCT positivo. Todos los casos con RCT positivo tenían TG elevada. Cuando se compararon los valores obtenidos de la TGe y la TGr, los resultados fueron concordantes en 31/33 casos (93 %). En dos casos, la TG era positiva (2,12 ng/ml y 2,11 ng/ml, respectivamente) mediante la estimulación endógena y en el control siguiente realizado con rhtsh la TG fue negativa. Se realizaron controles sucesivos de TG que confirmaron la ausencia de enfermedad. Con relación al RCT, en 26 casos fue negativo y en 6 positivo, tanto con TSHe como con rhtsh. En un paciente se observó con estimación endógena una TG elevada y un rastreo negativo. En este mismo paciente, en el estudio con rhtsh, se obtuvo una TG igualmente elevada, pero el rastreo resultó positivo, lo que fue interpretado como una recurrencia de la enfermedad que posteriormente requirió varios tratamientos con 131 I. DISCUSIÓN El buen pronóstico de la mayoría de los casos de CDT hace del seguimiento de estos pacientes una característica fundamental para la detección de persistencias y recurrencias de la enfermedad. La determinación de la concentración sérica de TG como marcador tumoral y la práctica de RCT para la localización de las mismas son dos métodos empleados de forma rutinaria en estos casos, siempre y cuando el tratamiento consista en una tiroidectomía total seguida de ablación de restos tiroideos o tratamiento de las metástasis con 131 I 3,9,10, Está ampliamente reconocido que la sensibilidad de TG y el RCT es muy superior cuando la TSH es elevada, en el rango del hipotiroidismo. Se ha sugerido que, para dar validez a estas exploraciones, la TSH debe ser superior a 30 U/ml 2,4-6. Hasta hace pocos años, el método para lograr esta situación consistía en suspender el tratamiento supresor con L-tiroxina y no hay duda que afecta a la calidad de vida de un número significativo de pacientes 3,7-12,15, 21. La posibilidad de utilizar la rhtsh ha supuesto un cambio en las posibilidades de manejo de estos pacientes, ya que ha demostrado ser útil para mantener una sensibilidad óptima del RCT y la TG y permite obviar los inconvenientes de la TSHe 3,7-12,14,15,21. Tabla 2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS DATOS, COMPARANDO LOS VALORES CUANTITATIVOS DE LA TSH Y LA TG Media + DE Significación TSHe (U/ml) 62,97 ± 55,48 p: 0,001 rhtsh (U/ml) 113,1 ± 50,5 p: 0,001 TGe (ng/ml) 62,5 ± 115 p: 0,044 TGr (ng/ml) 54,6 ± 111,15 p: 0,044 TSH: hormona tirotropa; TG: tiroglobulina; TSHe: concentración plasmática de TSH tras la estimulación endógena; rhtsh: concentración plasmática de TSH tras estimulación con rhtsh; TGe: TG obtenida tras la estimulación endógena; TGr: TG obtenida tras la estimación con rhtsh. Tabla 3 COMPORTAMIENTO GLOBAL DE LA POBLACIÓN EN EL CONTROL REALIZADO SEGÚN EL MÉTODO CLÁSICO DE ESTIMULACIÓN ENDÓGENA Y MEDIANTE LA rhtsh (ORDENADAS) RCTr( )TGr( ) RCTr( )TGr(+) RCTr(+)TGr (+) RCTr(+)TGr ( ) Total RCTe( )TGe( ) RCTe( )TGe(+) RCTe(+)TGe(+) RCTe(+)TGe( ) Total RCTe: rastreo corporal total tras la estimación endógena; RCTr: rastreo corporal total tras la estimación con rhtsh; TGe: tiroglobulina obtenida tras la estimación endógena; TGr: tiroglobulina obtenida tras la estimación con rhtsh; (+): positivo; ( ): negativo. Rev Esp Med Nucl. 2006;25(4):

5 El presente estudio consistió en una valoración retrospectiva en la que se compararon los resultados obtenidos con TSHe y rhtsh en 33 pacientes, en los que cada caso es control de sí mismo. El objetivo era valorar la utilidad de la rhtsh en la detección de recurrencias de la enfermedad. Para minimizar las limitaciones de un estudio retrospectivo, se exigió que las condiciones de ambos métodos fueran lo más parecidas posibles, de modo que el tiempo entre ambos no podía superar los 12 meses, y se descartaron todos los casos en los que se habían realizado intervenciones terapéuticas o se objetivaron cambios en el estado de la enfermedad. En el 90 % de los pacientes (30 de los 33 casos) hubo coincidencia total en la valoración de los resultados de TG y RCT. Únicamente se encontraron tres individuos en los que los resultados de la TG y los RCT fueron discordantes en toda la serie. En los controles sucesivos, los dos primeros evolucionaron a la curación, normalizando la TG, por lo que se interpretó que se encontraban en la situación, relativamente frecuente, de la negativización tardía de la TG en los pacientes tratados con radioyodo y libres de enfermedad 6,22. En el tercer caso se observó una positivización del RCT en el primer control con rhtsh, que posteriormente evolucionó a progresión de su enfermedad. En consecuencia, no se produjo ninguna discordancia clínica real en la valoración del estado de la enfermedad en los pacientes incluidos en la serie. Las concentraciones de TSH obtenidas mediante el uso de rhtsh son significativamente mayores que con el estímulo endógeno. Ello confiere validez a los resultados de la TG y el RCT obtenidos con este método y está en consonancia con los estudios publicados 7,8,10,11,15,21. La magnitud de la concentración de TSH conseguida nos hace pensar que es muy probable que dosis menores de rhtsh sean igualmente útiles para lograr una buena sensibilidad de RCT y TG, de forma que el impacto económico pueda verse reducido 23. Las diferencias entre los valores de la TG obtenidos tras la estimulación endógena y tras rhtsh son ligeramente distintas desde el punto de vista cuantitativo. Pensamos que esta diferencia debe ser atribuida a que nosotros hemos medido la TG al tercer día cuando la TG es más elevada al quinto día, de acuerdo con la experiencia de Pacini et al y otros grupos 7,14,15,21. Sin embargo, si analizamos cualitativamente estos resultados, de forma que consideremos la TG como positiva o negativa, no existen diferencias entre ambos métodos, como ya ha sido demostrado por otros grupos 7,10-15,21. Tampoco hemos observado diferencias significativas con relación a los resultados del RCT. Un sólo caso fue negativo con TSHe y positivo, un año después, con rhtsh. Pensamos que el primer valor debe ser considerado como un falso negativo, ya que en ambas exploraciones la concentración de TG era positiva. Aunque esta diferencia puede ser debida al distinto momento evolutivo de ambas exploraciones, es conocido que la sensibilidad de la TG es superior a la del RCT, según demuestran gran número de series, entre ellas nuestros propios datos 11-14,24. El uso de la rhtsh no ha supuesto que se diera situación errónea alguna que hiciera que un paciente con persistencia de enfermedad fuera catalogado como libre de la misma o viceversa. Como ya ha sido comentado, la sensibilidad de la TG es más elevada que la del RCT como predictor de persistencia de enfermedad, cualquiera que sea el método empleado. Limitaciones del estudio El problema principal de esta serie es su carácter retrospectivo, así como el número limitado de pacientes. Otra de las limitaciones de este estudio es que por razones logísticas y de comodidad para el paciente, el control hormonal se realizó al tercer día de la administración de la dosis de rhtsh, lo que probablemente y según las indicaciones de la bibliografía 6,8,10,14,15 puede producir que los valores obtenidos de TG no correspondan al máximo alcanzado. Así, aunque idealmente deberían realizarse la determinaciones el quinto día, los resultados del protocolo empleado no condicionaron diferencias en el manejo clínico de los pacientes. CONCLUSIÓN Nuestros resultados demuestran que el uso de la rhtsh en el seguimiento de los pacientes con CDT proporciona unas concentraciones plasmáticas de TSH que son adecuadas para la realización del RCT y la determinación de la TG. Asimismo, hemos observado que estas condiciones permiten mantener la sensibilidad y la especificidad de ambas pruebas en un nivel equiparable al conseguido con el método clásico del hipotiroidismo endógeno, pero que permite evitar los inconvenientes del mismo. Pensamos que 240 Rev Esp Med Nucl. 2006;25(4):236-41

6 estas ventajas compensan el mayor coste que supone el uso de la rhtsh. BIBLIOGRAFÍA 1. Gómez Camarero P, Martínez Brocca MA, Rodríguez Rodríguez JR, Navarro González E, Tirado Hospital JL, González Duarte D, et al. La TSH humana recombinante en el seguimiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. Rev Esp Med Nucl. 2003;22: Intenzo CM, Jabbour S, Dam HQ, Capuzzi DM. Changing concepts in the management of differentiated thyroid cancer. Sem Nucl Med. 2005;35: Sánchez Franco F, Gómez JM. Cancer diferenciado de tiroides. Endocrinol Nutr. 2005;52: EANM. European Association of Nuclear Medicine Procedure guidelines for therapy with iodine-131. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:BP Meier DA, Brill DR, Becker DV, Clarke SE, Silberstein EB, Royal HD, et al; Society of Nuclear Medicine Procedure guideline for therapy of thyroid disease with (131)iodine. J Nucl Med. 2002;43: Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA, Braverman LE, Pacini F, Wartofsky L, et al. 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