Diabetes Post-Trasplante Renal: Un problema prevalente aún no resuelto.. Torres entro Hospitalario Universitario de Canarias. niversidad de La Laguna

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Alicia Serrano Montoya
hace 8 años
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1 Diabetes Post-Trasplante Renal: Un problema prevalente aún no resuelto. Torres entro Hospitalario Universitario de Canarias. niversidad de La Laguna

2 SUMARIO El problema de la DMPT Mecanismos de la DMPT Estrategias de prevención Individualizar Inmunosupresión Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio Detección e Intervención Intolerancia a la Glucosa Consenso DMPT 2014

Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio

3 ESTUDIO MULTICENTRICO ESPAÑOL

4 ESTUDIO MULTICENTRICO ESPAÑOL Study Diabetología 2012 (n=5.072) 11.3% 13.8%

5 TASA ACUMULATIVA DMPT

6 IMPORTANCIA DE LA DETECCION DE LA PREDIABETES A LOS 3 MESES

7 NODAT IFG Normal

8 SUMARIO El problema de la DMPT Mecanismos de la DMPT Estrategias de prevención Individualizar Inmunosupresión Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio Detección e Intervención Intolerancia a la Glucosa Consenso DMPT 2014

9 DIABETES DE NOVO: UN MODELO DE DESARROLLO ACELERADO DE DM TIPO 2 Insulino-Resistencia Pre-Trasplante (Obesidad, Edad, Hipertrigliceridemia, Adiponectin, SM) + ESTEROIDES

10 PROLIFERACION CELULA BETA APOPTOSIS CELULA BETA Rodríguez-Rodríguez A et al: Am J Transplant Jul;13(7):

11 FoxO1

12 TACROLIMUS Y DESDIFERENCIACION DE LA CELULA BETA P=0.01 P=0.02

13 CULTIVO CELULAR CELULAS INS1

14 TACROLIMUS Y DESDIFERENCIACION DE LA CELULA BETA En un medio de Insulinoresistencia Tacrolimus provoca estrés a la célula beta que condiciona su pérdida de identidad como célula productora de Insulina. Probablemente la célula beta se desdiferencia hacia célula alfa productora de Glucagón. Inhibidores del TGFb-R revierten este efecto

15 Santulli G et al (FKBP12.6) S107 (Rycals)

16 EFECTOS DE TACROLIMUS SOBRE CELULA BETA PACIENTES LISTA ESPERA Tx - Resistencia Insulina Estrés Crónico a célula Beta TACROLIMUS - FKBP12.6 (Calstabin 2) Disfunción Canal de Ca2+ (RyR2) Defecto de secreción de Insulina Estrés Mitocondrial FoxO1 Desdiferenciación C. Beta - Célula Alpha - Glucagón; Insulina

6 (Calstabin 2) Disfunción Canal de Ca2+ (RyR2) Defecto de secreción de

17 SUMARIO El problema de la DMPT Mecanismos de la DMPT Estrategias de prevención Individualizar Inmunosupresión Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio Detección e Intervención Intolerancia a la Glucosa Consenso DMPT 2014

18 INDIVIDUALIZACION DE LA INMUNOSUPRESION EN PACIENTES DE RIESGO ELEVADO (15-20%) Tacro y Retirada Rápida Esteroides Evitar ACN (primeros meses): Belatacept Usar CsA en lugar de Tacro (primeros meses)

19 Optimum Immunosuppression in high risk patients for NODAT: A multicenter randomized controlled trial EUDRA: Identifier: NCT

20 RECEPTORES CON RIESGO DE NODAT - Tacrolimus - MMF - Retirada STR 1 semana - Tacrolimus - MMF - Minimización STR - CsA - MMF - Minimización STR 2 Dosis Basiliximab (todos los Grupos) - Sobrecarga Oral Glucosa: 3 meses y 12 años - Grosor Intima Media Carotídeo: Basal y 12 meses

Minimización STR 2 Dosis Basiliximab (todos los Grupos) - Sobrecarga

21 NODAT al año (%) NODAT al año (%) Br 1 (Tacro sin Ester) Br 2 (Tacro y minim ester) Br 3 (CsA y minim ester) Rechazo Agudo al año (%) Brazo 1 Brazo 2 Brazo 3

22 Exitus al año. Brazo 1: 1/35 (2,86%) Brazo 2: 0/29 (0%) Brazo 3: 2/34 (5,9%) Pérdida de Injerto al año. Brazo 1: 1/35 (2,86%) Brazo 2: 2/29 (6,9%) Brazo 3: 2/34 (5,9%) egfr Brazo 1: 49,95±20,45 Brazo 2: 48,66±14,18 Brazo 3: 48,26±±21,42 Proteinuria Brazo 1: 248,58±269,3 Brazo 2: 201,91±369,2 Brazo 3: 303,94±565,8 Ningún paciente convertido de CsA a Tacro desarrolló NODAT

23 SUMARIO El problema de la DMPT Mecanismos de la DMPT Estrategias de prevención Individualizar Inmunosupresión Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio Detección e Intervención Intolerancia a la Glucosa Consenso DMPT 2014

26 SUMARIO El problema de la DMPT Mecanismos de la DMPT Estrategias de prevención Individualizar Inmunosupresión Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio Detección e Intervención Intolerancia a la Glucosa Consenso DMPT 2014

28 SUMARIO El problema de la DMPT Mecanismos de la DMPT Estrategias de prevención Individualizar Inmunosupresión Tratamiento intensivo Hiperglucemia postoperatorio Detección e Intervención Intolerancia a la Glucosa Consenso DMPT 2014

30 AGRADECIMIENTO H.U.C. Ana Elena Rodríguez Javier Triñanes Esteban Porrini Estefania Perez Carreño Patricia Delgado Eduardo Salido Personal Servicio Nefrología

31 ACKNOWLEDGEMENTS 9 TRANSPLANT CENTERS: H. Central de Asturias H. Marqués Valdecilla. Santander. H. Juan Canalelo. La Coruña. H. Puigvert. Barcelona. H. Vall d Hebron. Barcelona. H. Pesset. Valencia. H. Virgen de las Nieves. Granada H. Carlos Haya. Málaga. H. Universitario de Canarias. Tenerife. - Independent Trial Funded by Instituto de Salud Carlos III (FIS EC 08/00055). - Spanish Research Network for Kidney Diseases (RedInRen)

32 DMPT ESTABLECIDA Importancia del Diagnóstico precoz: Postoperatorio: Glucemia Vespertina Pacientes de Riesgo: S.O.G. 3 meses Estilo de Vida y Control Factores de R.C.V. Fármacos: Resistencia Insulina + Secreción Meglitinidas (Repaglinida) Sulfonilureas (Glicazida) Incretinas: Inhibidores DPP4; Agonistas GLP-1 (Exenatida/Liraglutida) Biguanidas: Metformina (sola o con gliptina) Tiazolidindionas (Pioglitazona) Insulina

33 Dose Reduction LINAGLIPTINA Dose Reduction Inhibidores SGLT2 Pérdida de eficacia

35 E. Rodrigo et al P75 SADPM < P75 SADPM

36 N=374 Intolerancia Glucosa: 18% Diabetes Oculta: 6%

37 BLOOD LEVELS OF CsA BLOOD LEVELS OF TACROLIMUS

40 VILDAGLIPTINA

41 VILDAGLIPTINA

42 EXENDINA

43 KCNJ11 gene KCNQ1 Voltage gated K Channel

44 Mice with β-cell-specific deletion of CN Expression of established regulators of β-cell proliferation (including all 6 genes mutated in monogenic type 2 DM)

45 MS one year after KT: 37%

46 Riesgo de Muerte (cualquier causa) Riesgo de ERC Terminal

47 EVOLUCION IMC (OR 0.79) HbA1c 3m (OR 0.47) DMo (OR 8.75) IMC (OR 1.20) HbA1c 3m (OR 3.38) Sensibilidad Insulina (OR 0.57)

48 SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y RIESGO DE EVOLUCIO DE PREDIABETES A DMPT Indice de Macauley

49 MENSAJES DMPT y Prediabetes Post-Trasplane Renal son muy frecuentes. DMPT Precoz (3 meses) es lo más frecuente: Inmunosupresión sobre Factores de Riesgo Tradicionales de DM tipo 2 Reversibilidad: 1 de cada 5 DM Tardía (>12 meses) En Prediabéticos a 3 meses Necesidad de SOG a 3 meses.

50 PCIENTES SIN EVENTOS CARDIOVASCULARES PRETRASPLANTE NODAT IFG Normal

51 60 CsA (n=215) Tacro (N=99) P= NODAT (%) TG <200 TG >200 TG <200 TG >200 Tacrolimus provoca más Diabetes en presencia de R.I.

52 MECANISMO DE ACCION Esteroides SEÑAL 1 CD3 APC B7 CD28 SEÑAL 2 Belatacept IL-2R SEÑAL 3 Anti CD25 CsA+IF Tacro+FKBP12 Calcineurina NFAT Il-2 TOR Rapamicina MMF Ciclo Celular LINFOCITO T

53 Tacro CsA PBS

54 Male 5-6 weeks NOZ and OZ Rats D0 D mn. Blood: G0; I0 Cr Daily i.p. Vehicle CsA FK506 (Tacro) Blood: G0; I0 Cr Sacrifice i.p. Glucose Tolerance Test

55 REVERSIBILIDAD Con Tacrolimus Retirada Tacro (5 días) PBS (vehículo)

56 Modelo simplificado: 1 punto por cada factor de riesgo: Edad >50 Historia Familiar DM Necesidad Corticoides post-tx G0 >= 100 mg/dl BMI >=30 Kg/m2 TG >=200 mg/dl Uso antigotosos Score Total: 0-7

57 18% Receptores

58 FoxO1 in pancreatic islets Vehicle FK506 Zucker Lean Zucker Obese

59 Zucker+Vehicle Zucker+CSA Zucker+Fk506

60 22mM Glucose Intranuclear CELULA BETA INS1 Horas 125 µg/ml AGE-BSA Intranuclear Horas 100 µm Palmitate Intranuclear Horas

61 % Pacientes diagnosticados de DMPT a las 6 semanas del Tx 16 horas

62 Inhibidores del Receptor de TGF-Beta (Alk5)

63 S107 (Rycals)

64 Fase de Estres Fase de Estabilización

65 EXPRESION GEN DE LA INSULINA

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