1. DENOMINACIÓN DEL ESQUEMA: CISPLATINO-CICLOFOSFAMIDA. Cáncer de ovario en pacientes que no toleran la terapia con taxanos.

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1 1. DENOMINACIÓN DEL ESQUEMA: CISPLATINO-CICLOFOSFAMIDA 2. USO TERAPÉUTICO (4) Cáncer de ovario en pacientes que no toleran la terapia con taxanos. 3. ESQUEMA (1-4) Medicamento Dosis Días Administración Cisplatino mg/m 2 Día 1 IV diluido en SF, SS 3%, SGS en infusión de 3 a 4 horas. Ciclofosfamida mg/m 2 Día 1 IV diluido en SF. Repetir cada días. Nº de ciclos: 6 ciclos. 4. EFICACIA CLÍNICA (1,4) Eficacia Clínica Edward V. Hanningan (1) McGuire W. P. (4) Respuesta parcial 22% 19% Respuesta completa 30% 31% Mediana progresión libre - 13 meses de enfermedad Mediana supervivencia 16.6 meses 24 meses Supervivencia a los 3 21% años 5. TERAPIA DE SOPORTE (1,5,7,10) 1) Hidratación (1,5,10) Durante la administración del cisplatino se requiere hidratación adecuada, con manitol y suero salino, para evitar un flujo urinario menor de 100 ml/h durante 12 horas.

2 Hidratación antes del tratamiento con cisplatino: Perfusión intravenosa de ml/h durante un período de 6 a 12 horas. Hidratación después de terminar la administración de cisplatino: Perfusión intravenosa de otros 2 litros a un ritmo de ml/h durante un período de 6 a 12 horas. La diuresis forzada puede realizarse administrando por vía intravenosa 37,5g de manitol como solución al 10% (375 ml de solución de manitol al 10%), o mediante administración de un diurético si la función renal es normal. La administración de manitol o un diurético es necesaria también cuando la dosis de cisplatino administrada es superior a 60 mg/m 2 de superficie corporal. Si se administra la ciclofosfamida en bolo, es necesario hidratar antes y después de la dosis. 2) Antieméticos (7) Emesis aguda: antagonistas 5HT3 + dexametasona antes de la dosis. Emesis retardada: corticoides orales + metoclopramida oral durante 2 ó 4 días o antagonista 5HT3 oral durante 2 ó 3 días. Recomendaciones en el uso de antieméticos según la ASCO. 6. AJUSTE DE DOSIS 1) En insuficiencia renal (1,5,8) Creatinina sérica Cisplatino-Ciclofosfamida >1.5 mg/dl Posponer tratamiento un máximo de 2 semanas Si tras dos semanas no se recupera la función renal Cisplatino: Interrumpir el tratamiento Ciclofosfamida: Aumentar la dosis a 1 g/m 2 2) En toxicidad hematológica (1,5,8)

3 Leucocitos Plaquetas Cisplatino-Ciclofosfamida <3 x10 9 /L ó <100 x10 9 /L Posponer tratamiento un máximo de 2 semanas Si tras dos semanas, la recuperación no es completa y los niveles son: Ciclofosfamida: 300 mg/m 2 Cisplatino: 60 mg/m 2 >2 x10 9 /L y >50 x10 9 /L Si tras dos semanas la recuperación Suspender el tratamiento no es completa y los niveles son: <2 x10 9 /L y <50 x10 9 /L 3) Neuropatía periférica y ototoxicidad (1,5,8) Cisplatino debe ser suspendido en presencia de neuropatía periférica grado 2 o superior. También debería interrumpirse el tratamiento por ototoxicidad en grado 3. 4) Toxicidad hepática (9) Cisplatino: no es necesario ajuste de dosis en insuficiencia hepática. Ciclofosfamida: si AST > 6.7 µmol/l y bilirrubina entre µmol/l administrar 75% de la dosis. 7. REACCIONES ADVERSAS (3,8) Toxicidad Grados III y IV Reducción de neutrófilos y serie blanca 83% Reducción de plaquetas 3% Anemia 8% Toxicidad neuronal 4% Ototoxicidad * 2% Toxicidad renal 1%

4 Tinitus * 1% Toxicidad Grados I, II, III, IV Alopecia 100% Síntomas gastrointestinales 100% * Datos extraídos de (8). 8. EXTRAVASACIÓN (10) Ciclofosfamida: inyectar tiosulfato sódico 10% en la zona en la que se produjo la extravasación. Cisplatino: inyectar tiosulfato sódico 10% en la zona en la que se produce la extravasación. Dimetilsulfóxido (DMSO) 99%: Aplicar 4 gotas por cada 10 cm 2 de piel afectada, dos veces al día, durante 7 días. Aplicar frío seco en la zona durante 1 hora tres veces al día durante 3 días. Algunos casos de extravasación se han relacionado con necrosis del tejido. Sólo en el caso de la extravasación de grandes volúmenes de cisplatino concentrado (más de 20 ml a concentración > 0.4 mg/ml), es considerado un agente vesicante. 9. ATENCIÓN FARMACÉUTICA (9,10) 1) Información general a pacientes en tratamiento con quimioterapia Anexo I 2) Información específica referente a este esquema -Para evitar la cistitis hemorrágica producida por la ciclofosfamida es recomendable beber gran cantidad de líquidos, unos dos litros, antes y después de recibir el tratamiento. Intentar orinar cada 2 horas. -Cisplatino puede provocar esterilidad en hombres y menopausia en mujeres con carácter irreversible.

5 10. COSTE A PVL El coste calculado es de tipo orientativo, considerando el coste de viales completos y suponiendo una superficie corporal de 1.7 m 2. PVL ciclo: 69. PVL/nº ciclos total: ESTABILIDAD (6,11) Reconstitución Dilución Fármaco Diluyente mg/ml Estabilidad Diluyente mg/ml Estabilidad Observaciones Ciclofosfamida API 20 Cisplatino API 1 24 h TA 6 días N 4 sem N (polipropilen) 20 h TA en presencia de luz 28 dias TA protegido de la luz 7 días TA expuesto a luz fluorescente SF SG5% SGS SGS SGS con manitol SF 4 0,1 3,1 6,6 0,1 3,1 0.05/ / / /0.9 4 sem N y 24h TA 6 días N y 8h TA 6 días N y 8h TA 24 h TA 6 días N y 8h TA 6 días N y 8 h TA 24 h TA y luz 72 h TA y N 24 h TA 28 días TA Incompatible con alcohol bencílico Para reconstituir agitar vigorosamente No hay datos concluyentes sobre la fotoprotección Compatible con vidrio, PVC y polipropileno No refrigerar solución reconstituida ya que puede formar precipitados Proteger de la luz Evitar agujas de aluminio ya que puede precipitar platino 12. BIBLIOGRAFÍA 1. Edward V. Hanningan, Stephanie Green, David S. Alberts, Robert O Toole, Earl Surwit. Results of a Southwest Oncology Group Phase III Trial of Carboplatin plus Cyclophosphamide vs Cisplatin plus Cyclophosphamide in Advanced Ovarian Cancer. Oncology 1993; 50(suppl 2): Piccart MJ, Bertelsen K, Stuart G, Cassidy J, Mangioni C, Simonsen E, James K, Kaye S, Vergote I, Blom R, Grimshaw R, Atkinson R, Swenerton K, Trope C, Nardi M, Kaern J, Tumolo S, Timmers P, Roy JA, Lhoas F, Lidvall B, Bacon M, Birt A, Andersen J, Zee B, Paul J, Pecorelli S, Baron B, McGuire W. Long-

6 term follow up confirms a survival advantage of paclitaxel-cisplatin regimen over the cyclophosphamide-cisplatin combination in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer Nov-Dec;13 Suppl 2: Kaye SB, Lewis CR, Paul J, Duncan ID, Gordon HK, Kitchener HC, Cruickshank DJ, Atkinson RJ, Soukop M, Rankin EM. Randomised study of two doses of cisplatin with cyclophosphamide in epithelial ovarian cancer. Lancet Aug 8;340(8815): McGuire W. P., Hoskins W. J., Brady M. F., Kucera P. R., Partridge E. E., Look K. Y., Clarke-Pearson D. L., Davidson M. Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV Ovarian Cancer. N Engl J Med 1996; 334:1-6, Jan 4, Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, Roy M, Krepart G, Carmichael J, Drouin P, Stanimir R, O'Connell G, MacLean G. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol May;10(5): Ficha Técnica cisplatino. Revisión del texto Mayo de Richard J. Gralla, David Osoba, Mark G. Kris, Peter Kirkbride, Paul J. Hesketh, Lawrence W. Chinnery, Rebecca Clark-Snow, David P. Gill, Susan Groshen, Steven Grunberg, James M. Koeller, Gary R. Morrow, Edith A. Perez, J.H. Silber, D. G. Pfister. Recommendations for the use of Antiemetics: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines. Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Nº 9 (September), 1999: pp David S. Alberts, Stephanie Green, Edward V. Hanningan, Robert O Toole, Donna Stock-Novack, Patricia Anderson, Earl A. Surwit, Vinay K. Malvlya,

7 William A. Nahhas and Christopher J. Jolles. Improved Therapeutic Index of Carboplatin Plus Cyclophosphamide Versus Cisplatin Plus Cyclophosphamide: Final Report by the Southwest Oncology Group of a Phase III Randomized Trial in Stages III and IV Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 10, Nº5 (may), 1992: pp N. Victor Jimenez Torres, Matilde Merino Sanjuán, Daniel J. Almenar Cubells. Fármacos antineoplásicos y de soporte en el tratamiento del cáncer. IMF Primera edición Valencia Micromedex Healthcare Series Lawrence A. Trissel. Handbook on Injectable Drugs. American Society of Health-System Pharmacist. 11 th Edition.