La Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) ss una infección común en países en desarrollo Incidencia: 2 11 casos por 1000 adultos Mortalidad: 2%-14%

Transcripción

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2 La Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) ss una infección común en países en desarrollo Incidencia: 2 11 casos por 1000 adultos Mortalidad: 2%-14% Falta de diagnóstico microbiológico: una causa de falla en el tratamiento de la NAC Métodos corrientes de diagnóstico: detectan patógenos sólo en el 30% 40% de los pacientes con NAC Espectro amplio de microorganismos en los cuadros moderados y severos Requiere AM con cobertura amplia en la terapia empírica Si se conoce la etiología: se puede de-escalar el tratamiento hacia el AM específico

3 Naomi J. Gadsby,1 Clark D. Russell,1,2 Martin P. McHugh,1 Harriet Mark,1 Andrew Conway Morris,3 Ian F. Laurenson,1 Adam T. Hill,4 and Kate E. Templeton1 CID 2016, 62:

4 Muestras consecutivas Multiplex real-time PCR con la combinación de varios ensayos desarrollados in para los siguientes 26 patógenos Streptococcus pneumoniae; Haemophilus influenzae; Moraxella catarrhalis; Staphylococcus aureus; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter baumannii; Mycoplasma pneumoniae; Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci; Legionella pneumophila; Legionella spp; influenza A; influenza B; VSR; parainfluenza tipos 1-3; adenovirus; coronavirus, 229E, HKU1, NL63, y OC43; metaneumovirus; rinovirus Se prescribió AM empíricamente y se comparó con el apropiado al conocerse el diagnóstico molecular

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7 CFU= UFC a Codetección de bacterias y virus

8 β lactámico + macrólido (38%) C3G y C4G + macrólido (38%) β lactámico + FQ (10%) FQ (7%) AM Antipseudomonas + macrólido (5%) C3G y C4G (2%) β lactámico (0.5%)

9 8 días (29%) 9-14 días (64%) >14 días (6%) La suspensión del AM se efectuó según criterio clínico (68%) De-escalación y/o reducción de los AM se efectuó en la 3/4 partes de los pacientes

10 Se reduce el uso excesivo de AM que se prescriben Impacto en la Resistencia, Infecciones Adquiridas en el Hospital Se mejora la evolución clínica

11 Butorac-Petanjek B 1, Parnham MJ, Popovic-Grle S J Chemother Oct;22(5):291-7

12 El tratamiento con AM debe incluir cobertura para Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis en todos los casos pero se debe preveer la cobertura de BGN Tratamientos cortos particularmente macrólidos y fluoroquinolonas, para evitar deterioros, De no tratrse, pueden surgir possible complicaciones Uso de antiinflamatorios adicionales La inmunomodulación que efectúan algunos AM puede ser muy efectiva

13 Posicionamiento de los antimicrobianos

14 Enzimático Impermeabilidad Alteración del sitio diana o blanco Eflujo

15 Aminopenicilinas Aminopenicilinas + IBLasas Piperacilina +Tazobactam Imi-Meropenem C1G C2G C3G C4G C5G (Ceftaroline)

16 Eritromicina Roxitromicina Claritromicina Azitromicina Linezolid Tedizolid

17 Vancomicina Teicoplanina Daptomicina

18 Gentamicina Tobramicina Amicacina

19 Norfloxacina Ciprofloxacina Levofloxacina

20 Biodisponibilidad Farmacocinética 90% (oral) Unión proteica Metabolismo 24-38% sobre todoalbúmina Renal Vida media 6-8 horas 1 Excreción Urinaria Inhibe una enzima topoisomerasa IV y el ADN girasa de las bacterias susceptibles. Estas topoisomerasas introducen en el ADN pliegues super helicoidales de doble cadena, facilitando el desenrollado de las cadenas

21 Tratamiento infección Tratamiento empírico Resultado microbiológico Ajuste de tratamiento

22 Tratamiento antibiótico dirigido Actividad del ATB frente al microorganismo Farmacocinética/Farmacodinámica del ATB Difusión a tejido ( unión a proteínas) Parametros PK/PD

23 Parámetros PK-PD C. máx. Cmáx./CMI 90 ABC 24h /CMI 90 [ATB] ABC CMI tiempo

24 PK/PD ATB tiempo dependiente ABC 24h /CMI 90 GN ; S. pneumoniae Beta-lacámicos, glicopéptidos, clindamicina, eritromicina, claritromicina ATB concentración dependiente Cmáx./CMI 90 (8-12) Aminoglicósidos, fluoroquinolonas, azitromicina/telitromicina

25 Tratamiento antibiótico dirigido A igualdad de eficacia y sensibilidad antibiótica escoger ATB 1- Espectro más reducido 2- Menos efectos tóxicos 3- Más barato

26 Prescripción exagerada de ATB en bronquitis aguda Thomas L. Schwenk, Reviewing Barnett ML and Linder JA., JAMA 2014; 311:2020 Los clínicos continuan con esta práctica ignorando las recomendaciones basadas en la evidencia Macrólidos en la NAC P. Kritek JAMA 2014 Los macrólidos están asociados con más infartos de miocardio pero menos mortalidad Se especula con la actividad antinflamatoria de los macrólidos Uso en bacteriurias asintomaticas Uso en pacientes sondados

27 De manera empírica en infecciones como la neumonía bacteriana,adquirida en la comunidad o infecciones urinarias antes de que se conozca el organismo causal específico. En los Estados Unidos, la levofloxacina es la única fluoroquinolona respiratoria indicada en el tratamiento de la neumonía nosocomial.

28 Area bajo la curva CIM

29 Mutación de genes al azar Transferencia horizontal de genes Amplificación de la R por presión selectiva Los ATB a bajas concentraciones seleccionan bacterias con bajo nivel Múltiples ATB en un mismo compartimento hay una presión selectiva múltiple y fluctuante Estas bacterias asi sometidas usan múltiples mecanismos o mecanismos multipropósito u optimizan un mecanismo único de resistencia para sobrevivir bajo dichas condiciones ambientales.

30 ATB EXTINCION SELECCION EXTINCION RECOLONIZACION DISEMINACION RECOLONIZACION

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38 Superinducen in-vitro la síntesis de la interleuquina 2 Inhiben la síntesis de la interleuquina 1 y factor de necrosis tumoral α (TNF) Incrementan la síntesis del factor estimulante de colonias(csf) Afectan in vivo la inmunidad humoral y celular por la atenuación de la respuesta citoquínica Ciertas FQ estimulan la hematopoyesis por el aumento de CSF en pulmón y en médula ósea

39 Ragab A, Essa N, El-Raghy N, Zahran W, El Borolsy A. Evaluation of bacterial adherence and biofilm arrangements as new targets in treatment of chronic rhinosinusitis. Eur Arch Otorhinolaryngol Głowacki R, Strek P, Zagórska-Swiezy K, Składzień J, Oleś K, Hydzik-Sobocińska K, Miodoński A.Biofilm from patients with chronic rhinosinusitis. Morphological SEM studies.otolaryngol Pol. 2008;62(3): Ramadan HH.Chronic rhinosinusitis and bacterial biofilms. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg Jun;14(3): Healy DY, Leid JG, Sanderson AR, Hunsaker DH Biofilms with fungi in chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg May;138(5): Harvey RJ, Lund VJ Biofilms and chronic rhinosinusitis: systematic review of evidence, current concepts and directions for research. Rhinology Mar;45(1):3-13.

40 Vida temprana y microbioma nasofaringeo y bronquial : impacto en las infecciones del tracto respiratorio y asma Presencia de Staphylococcus, Corynebacterium, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y virus Riesgo de sensibilización Alteración del microbioma IRB Asma

41 aire Cigarrillo Pro asma Microbioma normal Componentes microbianos Factores antiinflamatorios Regulación inmune Sano Pro-asma, cigarrillo Microbioma alterado Virulencia microbiana Desregulación inmune Inflamación Asma EPOC Transferencia de microbioma

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44 NEUMONIAS NAC NAH Bacteriana Viral NAV NH AC

45 Microbiología de NAC en Adultos: Meta-Análisis, a Agente Pacientes (n) b Mortalidad(%) Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Staphylococcus aureus Klebsiella species Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli a Total (n) pacientes = 33,148 (127 cohortes) b Pacientes en estudio de cohortes(reportados) Adaptado de Fine MJ et al. JAMA. 1996;275(2):

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47 Concentración inhibitoria o preventiva de la aparición de mutantes: MPC o CPM CIM de las cepas resistentes (primer escalón) presentes en una población bacteriana heterogénea

48 Indice terapéutico Concentración en el sitio de la infección IT CIM 90 del MO implicado IT mucosa bronquial 8.3 = Si analizamos estas concentraciones terapéuticas IT fluido bronquial = 10.9 Superan a la CPM!!!!!!!!!!!!! IT macrófago alveolar = 41.9 VEAMOS

49 Bronquio normal Se requiere concentración del AM en este lugar Bronquio inflamado

50 DROGA TOTAL LIBRE Ciprofloxacina Levofloxacina 48 36

51 FQ Levofloxacina Dosis/día mg 500 qd 750 qd Cmax mg/l CPM P.aeruginosa mg/l CPM S.pneumoniae mg/l

52 Potencia: sensibilidad de los MOs típicos y capacidad de llegada al sitio de la infección Penetración y rapidez de penetración al sitiop de la infección J Antimicrob Chemother 2011; 66: George L. Drusano

53 Sp Hi Sa An BGN Mp Cp Lp Amoxicilina/IBL Eritromicina ++ -/ Azitromicina Cefotaxima / Cefuroxima axetil TMP-SMX Levofloxacina / : buena acividad in vitro; ++moderada activida(activo sobre la amyoría); +reducida actividad; - no activo Sp: Streptococcus pneumoniae; Hi : Haemophilus influenzae; Sa: Staphylococcus aureus; An: anaerobios BGN: bacilos gram negativos; Mp: Mycoplasma pneumoniae; Cp: Chlamydiophila pneumoniae; Lp: Legionella spp

54 1) Streptococcus pneumoniae 2) Staphylococcus aureus (convencional o CA-MRSA) 3) Haemophilus spp 4) Enterobacterias 5) Legionella spp 6) Moraxella catharralis (?) 7) Chlamydophila pneumoniae 8) Mycoplasma pneumoniae (> adolescentes) 9) Candida spp 10) Mycobacterium tuberculosis Virus es Nº 1 en lactantes y 1ª infancia, en adultos > 20%

55 NAC ASPIRATIVA: 1) Anaerobios gram positivos (Pepto) 2) Enterobacterias 3) Anaerobios gram negativos (Bacteroides spp-fusobacterium spp) 4) Streptococcus spp 5) Enterococcus spp

56 Pneumocystis jirovecii, Rochalimaea spp (Bartonella spp), micobacterias atípicas, Aspergillus spp: HIV Leptospira spp: inundaciones, zonas de ríos, ej: Delta. Erysipelothrix : criadero de cerdos Chlamydophila psittaci: contacto con aves Coxiella burnetti: faenadores, carniceros Histoplasma spp: zonas boscosas. Recordar: Virus influenza y parainfluenza (Niños y Ad). Adeno, VRS,Hanta,metapneumovirus

57 S.aureus ( 25%; 65% MR) Neumococos Enterobacterias (BLEE! 15-50%) BGNNF (Pa-Acineto) Richards MJ y cols Infect. Contr. Hosp. Epidemiol (2000) 21: Casellas JM y Cha Torea JC Antimicrobianos en Terapia Intensiva Ed Wyeth 2002

58 BGNNF (P.aeruginosa, Acinetobacter spp) Enterobacterias (BLEE > 30%-Kp) S.aureus (> 60% MR) Candida spp Stenotrophomonas maltophilia (CARB) Burkholderia spp (CARB) Casellas JM. y Cha Torea JC. Antimicrobianos en Terapia Intensiva Ed Wyeth 2002 Verhammek y cols (2007) 28:389

59 Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Virus

60 Alteración del sitio diana :mutaciones en los genes que dan origen a los sitios blancos de las FQs: (ADN gyrasa [GyrA] y topoisomerasa IV [ParC]) Eflujo Enzimática: por acetilación mediante una enzima que acetila AG: AAC(6 )

61 ATB Dosis oral (mg) Plasma mg/l Mucosa bronquial mg/kg Fluido epitelial mg/l Macrófago alveolar mg/l Moxi 400 Pico Valle Levo 500 Pico Valle

62 Criterios mayores: Al menos uno de los siguientes: Requerimiento de ventilación mecánica. Requerimiento de vasopresores Criterios menores: Al menos tres de los siguientes: Frecuencia respiratoria > 30. Falla respiratoria severa (PaO2/FIO2) < 250. Compromiso radiológico de más de dos lóbulos. Leucopenia (<4000 mm3) Hipotensión con requerimiento de expansión Trombocitopenia (< mm3) Nitrógeno ureico > 20 mg/dl. Hipotermia (<36ºC) Alteración del estado mental. Clin Infect Dis 2007;44:527-72

63 Las variables asociadas a peor pronóstico o mayor mortalidad son: Transferencia a UCI por insuficiencia respiratoria o sepsis. Leucopenia Trombocitopenia Hipotermia Alcoholismo y delirium traemens Hipoglucemia e hiperglucemia, acidosis metabólica o elevación en los niveles de lactato Hiponatremia

64 Cuál es el mejor criterio? Criterios estáticos. No consideran todas las variables PSI Complementadas JUICIO CLÍNICO CURB-65 Paciente de bajo riesgo y manejo ambulatorio Pacientes de bajo riesgo y sin comorbilidades que pueden requerir internación. Pacientes de alto riesgo y manejo en internación

65 Tener en cuenta Sitio de atención Ingreso directo a la Unidad de Cuidados Intensivos Pruebas diagnósticas disponibles Resistencia a los AM

66 Condición Alcoholismo EPOC Aspiración Abscesos pulmonares HIV Hoteles, cruceros Viajes al SO de EEUU Viajes al SE asiático Trastornos estructurales Patógenos hallados Streptococcus pneumoniae, anaerobios orales, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter Haemophilus, Pseudomonas, Legionella, Moraxella, C.pneumoniae Anaerobios orales, enterobacterias CA-MRSA,Anaerobios orales, Mycobacterias atípicas S.pneumoniae, H.influenzae, P.jirovecii Legionella Coccidioides, Hantavirus Burkholderia pseudomallei, SARS Pseudomonas, Burkholderia cepacia, S.aureus

67 Tratamiento empírico de la NAC Recomendaciones IDSA/ATS Ambulatorio Paciente sano y sin antibióticos en los 3 meses previos Paciente con comorbilidades o con drogas inmunosupresoras Internado en Sala General Internado en UCI Tratamiento recomendado Macrólidos o Doxiciclina FQR o B-lactámico + Macrólido FQR o B-lactámico + Macrólido B-lactámico + Azitromicina o FQR o FQR + Aztreonam FQ R: fluoroquinolonas respiratorias

68 Tratamiento empírico de la NAC Recomendaciones IDSA/ATS Situaciones especiales Con riesgo para Pseudomonas aeruginosa Con riesgo de SAMR de la comunidad Tratamiento recomendado B-lactámico antineumocócico y antipseudomónico (PTZ, cefepima, imipenem o meropenem) + Ciprofloxacina o Levofloxacina o B-lactámico +aminogucósido + azitromicina Adicionar vancomicina o linezolid PTZ: piperacilina tazobactam; SAMR: S.aureus meticilino resistente

69 I-Pacientes de bajo riesgo, previamente sanos, y que recibieron tratamiento antibiotico reciente II-Pacientes de bajo riesgo con comorbilidades (EPOC, diabetes, cardiopatias, IR, neoplasias) III-Pacientes que requieren internacion en sala general IV-Pacientes con NAC grave que requieren internqcion en UCI en combinacion con un beta lactamico con o sin IBL V-Pacientes con NAC en internacion domiciliaria Mandell LA y cols Clin Infect Dis 2003;37:

70 La necesidad de cobertura para bacterias anaerobias es generalmente sobreestimada Está indicada en el sindrome de la aspiración pleuropulmonar en pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia como resultado del uso de alcohol y/o drogas En pacientes con historia de convulsiones y lesiones gingivales concomitantes o desórdenes de la movilidad esofágica

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72 Por cada caso de neumonía bacteriémica neumocócica hay al menos 3 casos adicionales de neumonía neumocócica no bacteriémica

73 Pacientes hospitalizados: monoterapia con FQR ganan popularidad Terapia dual con β-lactámicos y un macrólido es una opción

74 Evolución clínica Mortalidad Éxito terapéutico Efectos adversos Se compararon : levofloxacina y otras FQR con macrólidos o β-lactámicos o ambos Cochrane Database Syst Rev Jan 23;(1):CD

75 Mortalidad: no hubo diferencia (OR 0.85, 95% CI ). Resolución: mejor con FQ (en los pacientes clínica y microbiológicamente evaluables (OR1.17, 95% CI ) (OR 1.26, 95% CI ) (OR 1.67, 95% CI )

76 Éxito clínico Erradicación Levofloxacina 750mgs 5 días 500 mgs 10 días 500mgs 14 días 89% 91% 95.5% 90% % Moxifloxacina 400 mgs 10 días 94.4% 88.7% File T.M., Mandel A.L. J. Antimicrob Chemother 2007; 60(1): Shorr A.F.,Zadeikis N. Clin Ther 2005; 27 (8): Hoeffeken G., Meyer A.T. Resp Med 2001; 95 (7)

77 NO SI FARINGITIS OTITIS, OTITIS SEVERA DEL ADULTO SINUSITIS