Evolución de la Marcha Atópica y su Prevención

Transcripción

1 Evolución de la Marcha Atópica y su Prevención Dr. Ricardo J. Saranz Cátedra de Inmunología Facultad de Medicina Universidad Católica de Córdoba Argentina (Argentina) ENFERMEDADES ALERGICAS UN PROBLEMA GLOBAL DE SALUD PUBLICA ELEVADA PREVALENCIA AFECTACION DE LA CALIDAD DE VIDA IMPACTO SANITARIO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS ENFERMEDADES CO- MORBIDAS ALTOS COSTOS SANITARIOS 1

2 La Marcha Atópica Incidencia Eccema Alergia Alimentaria Asma Rinitis Edad (años) Niveles de IgE en sangre de Barnetson RS, Rogers M. BMJ 2002;324: Atopic Dermatitis and Asthma Link: Epidemiologic Data (I) Bergmann T et al (Clin Exp Allergy 1998) Prospective birth cohort study, n=1314, 5 yrs If AD at 3 months and one parent/sibling atopic: 50% chance of asthma at age of 5 to 6 Castro-Rodriguez J et al (AJRCCM 1999) Longitudinal, retrospective study, n=986 If AD and parental asthma: 75% chance of asthma during school years 2

3 Atopic Dermatitis and Asthma Link: Epidemiologic Data (II) Illi S. et al.(j Allergy Clin Immunol 2004) Prospective birth cohort study, n=1314, 7 yrs In 87 patients with early AD and early wheezing (W) AD precede W in 56%; was concomitant in 11% and W precede AD en 33%. Early W and specific sensitization pattern were significant predictors of asthma at 7 yrs irrespective of AD. Early AD without these co-factors constituted no increased risk of subsequent W or BHR (adjusted OR 1.11; 95% CI ). Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma 25 % subjects with asthma controls rhinitis 0 atopic non-atopic Leynaert B. et al. J Allergy Clin Immunol 1999;104:

4 INDICE PREDICTIVO DE ASMA (API) API original* (Castro-Rodriguez J.et al. AJRCCM 2000) Criterios mayores Historia familiar de asma. Diagnóstico médico de dermatitis atópica. Criterios menores Diagnóstico médico de rinitis alérgica. Sibilancias sin resfrío. Eosinofilia hemática 4%. API modificado** (Guilbert T et al. JACI 2004) Criterios mayores Historia familiar de asma. Dermatitis atópica. Sensibilización a 1 aeroalergeno. Criterios menores Sensibilización a leche, huevo o maní. Sibilancias sin resfrío. Eosinofilia hemática 4%. *Se define indice (+) cuando se reportan episodios **Se define indice (+) cuando se reportan 4 o más recurrentes de sibilancias en el último año y 1 2 episodios sibilancias con al menos uno confirmado criterios Julio mayores 2006 o 2 criterios menores. por el médico y 1 criterio mayor o 2 criterios menores. Es la Constitución Atópica Hereditaria? Individuos con historia familar de atopia tienen un riesgo incrementado de desarrollo de sensibilización mediada por IgE. El riesgo de desarrollar enfermedades mediadas por IgE (asma, rinitis, eccema) está relacionada con historia familiar para cada enfermedad. Los estudios han estimado la contribución de factores genéticos para el desarrollo de sensibilización mediada por IgE en 70-80%. Cada fenotipo atópico es probablemente el resultado de una herencia poligénica y una compleja interacción entre genes y factores ambientales. Johansson, Haahtela & WAO Allergy Prevention Group Allergy Clin Immunol Int -J World Allergy Org 2004; 16:

5 Programación In Utero e Interacción Genes-Medio Ambiente en Asma Alérgico Normal subject Allergic asthmatic Pregnancy Birth Childhood Bousquet J et al. Allergy 2004;59: IFN-γ, TGF-β, IL-2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 IL-2, IL-3, IL-10, IL-13, GM-CSF Busse WW. N Engl J Med 2001; 344 (5):

6 Cytokine imbalance and asthma expression Early Life Th1 Child Th2 Asthma Resolution Asthma Persistence Adult Th1 Th2 Th1 Th2 Smart JM et al.j Allergy Clin Immunol 2002;110:450 Factores de Riesgo para el Desarrollo de Asma Factores Predisponentes (Niños de alto riesgo) Atopia Herencia Sexo Raza Factores Contribuyentes (Evidencias epidemiológicas) Infecciones respiratorias Uso de antibióticos Número de hermanos Orden de nacimiento Asistencia a guarderías Bajo peso al nacer Polución ambiental Factores potenciales de Prevención Primaria Alergenos del Indoor Acaros Domésticos Mascotas Alergenos de cucarachas Hongos Alergenos del Outdoor Pólenes y Hongos Sensibiliz. ocupacionales Exposición pre-post natal al humo de cigarrillo No lactancia materna Dieta - Obesidad? Modificado de Peat J. JACI 1999;103:1-10 y GINA Guidelines

7 Prevención en Alergia : Objetivos Reducir la incidencia de enfermedades alérgicas. Disminuir el riesgo de desarrollo de nuevas manifestaciones de atopia en individuos previamente enfermos. Reducir la severidad de la enfermedad y la proporción de pacientes con enfermedad alérgica severa. Aumentar la posibilidad de remisión. Mejorar la calidad de vida de los pacientes. PREVENCION PRIMARIA Conjunto de medidas preventivas destinadas a la población aun sana pero con riesgo de enfermedad. Incluye medidas a implementar antes de cualquier evidencia de sensibilización atópica. Intervenciones perinatales. Debe reunir las siguientes condiciones: Aplicable a toda la población Ausencia de riesgo Bajo costo 7

8 PREVENCION SECUNDARIA Conjunto de medidas preventivas destinadas a aquéllos niños que aún no tienen un fenotipo alérgico definido pero que poseen marcadores que indican un alto riesgo de subsecuente manifestación de enfermedad. Se implementa luego que ha ocurrido la sensibilización a alergenos y antes que se evidencie la enfermedad. Foco en los primeros años de la vida. PREVENCION TERCIARIA Conjunto de medidas destinadas a suprimir los síntomas y la progresión de la enfermedad una vez manifiesta. Se desarrolla cuando la enfermedad alérgica está instalada. 8

9 Factores de Riesgo para Enfermedades Alérgicas y Niveles de Prevención Alergenos Humo cigarrillo,dep, edificio enfermo Infecciones Genes Herencia Sensibilización PREVENCION PRIMARIA PREVENCION SECUNDARIA Inflamación Hiperreactividad Daño PREVENCION TERCIARIA Zeiger RS. JACI 2000;106: Medidas de Prevención 1.- Manipulación genética. 2.- Medidas medio-ambientales e higiénico-dietéticas. 3.- Intervención farmacológica. 4.- Intervención inmunológica 9

10 WHO: Categorίas de Evidencia Ia. Evidencia obtenida de meta-análisis de ensayos controlados randomizados Ib. Evidencia obtenida de al menos un ensayo controlado randomizado IIa. Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado sin randomización IIb. Evidencia obtenida de al menos un tipo de estudio quasi-experimental III. Evidencia de estudios no experimentales descriptivos, como estudios comparativos, de correlación y casocontrol IV. Opinión de expertos o grupos de trabajo PAAA WHO: Fortaleza de las Recomendaciones A: Basada directamente en evidencia de categorίa I B: Basada directamente en evidencia de categorίa II o recomendación extrapolada de evidencia categorίa I C: Basada directamente en evidencia de categorίa III o recomendación extrapolada de evidencia categorίa I o II D: Basada directamente en evidencia de categorίa IV o recomendación extrapolada de evidencia categorίa I, II o III 10

11 Odds ratio (95%CI) In utero exposition to maternal smoking without subsequent ETS exposure (N=5.762 school-aged children) Physician diagnosed asthma Asthma current symptoms Asthma with medication last 12 mo Lifetime history of wheezing Current wheezing with colds Current wheezing without colds Persitent wheezing Wheezing with exercise Attacks with shortness of breath Awakening at night 12 mo Wheezing requiring medication ER visits 12 mo Gilliland et al. Am J Resp Crit Care Med 2001;163: Odds ratio (95%CI) to current ETS exposure (N=5.762 school-aged children) Physician diagnosed asthma Asthma current symptoms Asthma with medication last 12 mo Lifetime history of wheezing Current wheezing with colds Current wheezing without colds Persitent wheezing Wheezing with exercise Attacks with shortness of breath Awakening at night 12 mo Wheezing requiring medication Emergency room visits 12 mo 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Gilliland et al. Am J Resp Crit Care Med 2001;163:

12 Influencia del Medio-Ambiente: ETS El hábito de fumar materno durante el embarazo deteriora el desarrollo pulmonar fetal y aumenta el riesgo de desarrollo de sibilancias en la infancia. A-B El humo de cigarrillo causa sibilancias en la infancia y agrava el asma. Todos los niños se benefician con la evitación de la exposición al humo de cigarrillo en el medio ambiente. Johansson, Haahtela & WAO Allergy Prevention Group Allergy Clin Immunol Int -J World Allergy Org 2004; 16: Uso de Probióticos en Prevención Primaria Estudio Criterios de enrolamiento Medidas preventivas Objetivo primario Resultados Kalliomaki et al 2001 y 2003 RCT n:159 1 o 2 padres atópicos Follow-up 0-2 y 0-4 años A) Lact LGG B) Lactant BF madres LGG C) Lactantes Placebo Incidencia y severidad de AD y sensibilización 2a: Grupos A y B <AD; = sensibilización 4a: Grupos A y B <AD;= sensibilización Viljanen N et al 2005 DBPC n:230 Lactantes con CMA y AD se incluyó dieta eliminación y trat.tópico A) Lactantes CMA y AD IgE LGG 4 w B) Lactantes CMA y AD Placebo 4 w Severidad de AD (SCORAD) SCORAD en Lactantes IgE(+) vs Placebo (p=0.036) No efecto en Lactantes IgE(-). AD:Dermatitis atópica; LGG:Lactobacillus GG; CMA:Alergia Leche de Vaca 12

13 Uso de Probióticos en Prevención Primaria Estudio Criterios de enrolamiento Medidas preventivas Objetivo primario Resultados Kalliomaki et al 2001 y 2003 RCT n:159 Viljanen N et al 2005 DBPC n:230 1 o 2 padres atópicos Follow-up 0-2 y 0-4 años Lactantes con CMA y AD se incluyó dieta eliminación y trat.tópico A) Lact LGG B) Lactant BF B madres LGG C) Lactantes Placebo A) Lactantes CMA y AD IgE LGG 4 w B) Lactantes CMA y AD Placebo 4 w Incidencia y severidad de AD y sensibilización Severidad de AD (SCORAD) 2a: Grupos A y B <AD; = sensibilización 4a: Grupos A y B <AD;= sensibilización SCORAD en Lactantes IgE(+) vs Placebo (p=0.036) No efecto en Lactantes IgE(-). AD:Dermatitis atópica; LGG:Lactobacillus GG; CMA:Alergia Leche de Vaca Efecto del Lactobacillus GG sobre la Producción de IFN-gamma en Lactantes con Alergia a Leche de Vaca IFN-gamma (pg/ml) Alergia Leche Vaca IFN-gamma(pg/ml) 1200 LGG * p: <0.05 Placebo Pre-tratamiento 900 Post -tratamiento IFN-gamma (pg/ml) Dermatitis IgE(-) Pre-tratamiento 0 LGG Pre-tratamiento * p: NS Placebo Post -tratamiento Dermatitis IgE(+) Placebo * p: <0.05 LGG Post -tratamiento Pohjavuori E et al. JACI 2004;114:

14 Efectos Clínico-Inmunológicos de los Probióticos Bifidobacterium lactis y Lactobacillus GG previenen y mejoran la dermatitis atópica en niños previamente alimentados con LM. Incrementa IgA, IL10 y suprime TNF alfa. Modifica la flora intestinal para prevenir la captación antigénica a travez de la barrera intestinal. Incrementa niveles de IFN gamma en células mononucleares de sangre periférica. Favorece la inmunodesviación hacia TH1. Lactancia Materna Exclusiva y Riesgo de Enfermedad Atópica: Resúmen de Tres Metanálisis Metanálisis Efecto medido Bloch et al 2002 Gdalevich et al 2001 Gdalevich et al 2001 Bloch et al 2002 Gdalevich et al 2001 Gdalevich et al 2001 Rinitis alérgica -HRP Asma a 2-5 años -HRP Dermatitis atópica- HRP Rinitis alérgica (global) Asma a 2-5 años (global) Dermatitis atópica (global) Odds Ratio HRP:Población de alto riesgo con herencia atópica 14

15 Lactancia Materna Exclusiva y Riesgo de Enfermedad Atópica: Resúmen de Tres Metanálisis Metanálisis Efecto medido Bloch et al 2002 Gdalevich et al 2001 Gdalevich et al 2001 Bloch et al 2002 Gdalevich et al 2001 Gdalevich et al 2001 B Rinitis alérgica -HRP Asma a 2-5 años -HRP Dermatitis atópica- HRP Rinitis alérgica (global) Asma a 2-5 años (global) Dermatitis atópica (global) Odds Ratio HRP:Población de alto riesgo con herencia atópica Lactancia Materna (LM) y Enfermedad Atópica El rol protector de la LM es controvertido. La mayoría de los estudios le asignan un efecto protector del desarrollo de alergia a alimentos y dermatitis atópica. Varios estudios sostienen el rol de la LM en la reducción de la incidencia de asma. Sin embargo este efecto puede declinar con el tiempo y otros estudios han demostrado resultados opuestos. La lactancia materna es la dieta de elección más allá de su influencia sobre el desarrollo de alergias. 15

16 Efecto Preventivo de las Medidas Dietéticas Ninguna dieta especial para la madre en lactancia. Cuando LM es insuficiente, las fórmulas con hidrolizados de LV reduce el riesgo de alergia a LV*. Los hidrolizados de LV pueden contribuir a reducir el desarrollo de AD y asma*. Las fórmulas de hidrolizados parciales puede reducir el riesgo de enfermedad atópica pero en menor grado*. Evitar introducción de alimentos sólidos hasta 6º mes (mínimo 4º mes)*. *Efecto demostrado en lactantes de alto riesgo atópico EXPOSICIÓN A ALERGENOS DE ÁCAROS EN RELACIÓN A LA SENSIBILIZACIÓN Y PREVALENCIA DE SIBILANCIAS A LA EDAD DE 1 A 7 AÑOS % de niños sensibilizados a ácaros er quartilo (<0,002-0,032 µg/g) 4 to quartilo (<0, µg/g) Edad (años) % de niños con sibilancias Edad (años) Wahn U. et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:

17 Rol de los Factores Genéticos y la Exposición a Alergenos en la Sensibilización Específica y el Desarrollo de Asma Exposición a alergenos precoz (Primaria) Exposición a alergenos tardía (Secundaria) Sensibilización a alergenos IgE específica + Inmuno-desviación IL4 Otros factores? HRB Inflamación Daño tisular Enfermedad IL5 Otros factores? Asma Susceptibilidad Cluster genético A Susceptibilidad Cluster genético B Wahn U. Allergy 2000; 55: Control Ambiental de Ácaros (HDM) en Prevención Primaria El Manchester Asthma Allergy Study (MAAS) (RCT) demostró que la reducción de exposición a HDM en embarazo y en período postnatal inmediato se asoció con menos síntomas respiratorios al año de edad y mejor función pulmonar (sraw) a los 3 y 5 años pero existió un significativo aumento en el riesgo de sensibilización a HDM ( RR: % CI ) (Woodkock et al 2004) El Childhood Asthma Prevention Study (CAPS) (RCT) indicó que la evitación de HDM en primeros meses de la vida produjo una reducción en la sensibilización a los 3 años, pero ninguna influencia sobre los síntomas respiratorios (Peat J et al 2004) 17

18 Control Ambiental de Ácaros (HDM) en Prevención Primaria El Manchester Asthma Allergy Study (MAAS) (RCT) demostró que la reducción de exposición a HDM en embarazo y en B-C período postnatal inmediato se asoció con menos síntomas respiratorios al año de edad y mejor función pulmonar (sraw) a los 3 y 5 años pero existió un significativo aumento en el riesgo de sensibilización a HDM ( RR: % CI ) (Woodkock et al 2004) El Childhood Asthma Prevention Study (CAPS) (RCT) indicó que la evitación de HDM en primeros meses de la vida produjo una reducción en la sensibilización a los 3 años, pero ninguna influencia sobre los síntomas respiratorios (Peat J et al 2004) Estudio Medidas de Control Ambiental en Prevención Secundaria Criterios de enrolamiento Medidas preventivas Objetivo primario Resultados Tsitoura et al 2002 (SPACE) RCT n:636 Padres con SPT(+) Niños a HDM(-) Sin A,AD o RA Cobertura colchón + consejos específicos vs consejos gral Sensibilización HDM Grupo activo: < sensiblilización HDM (p:0.04) Niños HDM(+) más síntomas Arshad et al 2002 (SPACE) RCT n:242 Padres Hx atopia Niños 5-7 a sensibles alergenos pero HDM(-) Cobertura colchón +consejos específicos vs consejos gral Sensibilización HDM Grupo activo: < sensibilización HDM (p:0.03) Niños HDM(+) más síntomas A:Asma; AD:Dermatitis atópica; RA:Rinitis alérgica; HDM:Acaros polvo doméstico 18

19 Medidas de Control Ambiental en Prevención Secundaria Estudio Criterios de enrolamiento Medidas preventivas Objetivo primario Resultados Tsitoura et al 2002 (SPACE) RCT n:636 Padres con SPT(+) Niños a HDM(-) Sin A,AD o RA BCobertura colchón + consejos específicos vs consejos gral Sensibilización HDM Grupo activo: < sensiblilización HDM (p:0.04) Niños HDM(+) más síntomas Arshad et al 2002 (SPACE) RCT n:242 Padres Hx atopia Niños 5-7 a sensibles alergenos pero HDM(-) Cobertura colchón +consejos específicos vs consejos gral Sensibilización HDM Grupo activo: < sensibilización HDM (p:0.03) Niños HDM(+) más síntomas A:Asma; AD:Dermatitis atópica; RA:Rinitis alérgica; HDM:Acaros polvo doméstico Efecto de la Intervención Medio-Ambiental (HDM + C + ETS) en Niños con Asma A-B P<0.001 P<0.001 (HDM+C+ETS) Morgan WJ et al. N Engl J Med 2004;351:

20 Estudio ETAC Early Treatment of the Atopic Child Probabilidad de desarrollar asma ACAROS Placebo (n=68) Cetirizine (n=56) Probabilidad de desarrollar asma GRAMINEAS Placebo (n=34) Cetirizine (n=36) Meses Meses Warner JO. ETAC Study Group. J Allergy Clin Immunol 2001;108: Prevención del Asma por Ketotifeno en Lactantes con Dermatitis Atópica Iikura Y, Naspitz CK, Mikawa H et al. Ann Allergy 1992 Población:121 lactantes con AD 61:Ketotifeno bid y 60 placebo (12m) Outcome: 2 o + episodios de sibilancias controladas c/ ß2 agonistas % de niños con asma n:25 P <0.001 n:8 Ketotifeno Placebo 20

21 Inmunoterapia Específica como Preventiva de Nuevas Sensibilizaciones P:< P:< SIT Control % sin nuevas alergias P:< Pajno et al Purello- N:134 niños D Ambrossio et al Des Roches IT ácaros n:8376 adultos N:44 niños 3 años 4 años IT ácaros 3 años Desarrollo de Asma en Niños con Rinitis Estacional luego de 3 Años de SIT Estudio PAT % de pacientes 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% n:68 Grupo SIT Odds ratio:2.52 (p <.05) n:19 n:40 Grupo control No asma Asma n:32 Moller C.et al.j Allergy Clin Immunol 2002;109:

22 Se Puede Prevenir la Evolución de la Marcha Atópica? Prevención Primaria Evitar el hábito h de fumar y la exposición n pasiva al humo del cigarrillo durante el embarazo y la primera infancia (A-B) B). Evitar condiciones de humedad en el hogar (C) y reducir los contaminantes intradomiciliarios (C). Lactancia materna exclusiva hasta los 4-64 meses (B). Sin dieta especial para la madre en lactancia (A). Reducir los alergenos inhalantes en niños os de alto riesgo (ácaros- HDM-,, cucarachas, mascotas) (B). WHO WAO 2004 Tratar el eccema atópico del lactante y niño o para prevenir alergias respiratorias (D). Tratar rinoconjuntivitis (RC) para reducir el riesgo de desarrollo de asma (D). En niños pequeños ya sensibilizados a mascotas, HDM y cucarachas reducir exposición para prevenir el desarrollo de enfermedad alérgica (B). Remover de su trabajo a quienes han desarrollado síntomas causados por sensibilización ocupacional alérgica (C). WHO WAO 2004 Se Puede Prevenir la Evolución de la Marcha Atópica? Prevención Secundaria 22

23 En lactantes con alergia a la leche de vaca (LV) evitar proteínas de LV y/o usar fórmulas f hipoalergénicas (B). En pacientes con asma,, RC o eccema sensibilizados a HDM, cucarachas o mascotas, debieran eliminarse o reducir su exposición para un mejor control de síntomas y evitar exacerbaciones (A-B) B). Indicar farmacoterapia (e IT) para tratar el proceso inflamatorio subyacente (A). Evitar AAS u otros NSAIDs en pacientes sensibles a los mismos (C). WHO WAO 2004 Se Puede Prevenir la Evolución de la Marcha Atópica? Prevención Terciaria 23