SIAs Sin Elevación de ST

Transcripción

1 SIAs Sin Elevación de ST Angina Inestable e IM sin elevación de ST Tratamiento antitrombótico Dr. Gerardo Zapata Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR) Rosario - Argentina

2 Lípidos Gatillos Inflamación Accidente de Placa Activación y Agrega- Generacíón de ción Plaquetarias Trombina TROMBO Sub - Oclusivo Oclusivo Total SIAs Sin Elevación de ST A. Inestable e IMSEST SIAs Con Elevación de ST IAM

3 Antitrombóticos y SIAs Ruptura / erosión de la placa Colágeno Tissue Factor Trombina Activación coagulación Activación plaquetaria Antitrombínicos Antitrombínicos Tx A2 Aspirina ADP Ticlopidina Clopidogrel Actividad procoagulante Trombina Antagonistas GP IIb/IIa Activación GP IIb/IIa Agregación plaquetaria Hirsh, Lancet 1999

4 Tratamiento antitrombótico en los SIAs sin elevación del ST ICR Antiagregantes plaquetarios - aspirina - ticlopidina - clopidogrel - inhibidores GP IIb/IIIa Antitrombínicos - heparinas - hirudina/hirulog

5 Antiagregantes en la SIAs sin ST Ensayo Fármaco N= Pbo AAG OR (95%IC) ICR Lewis ASA 324mg ,1 5,0 Cairns 1200mg ,9 12,2 Theroux 650mg ,6 3,3 Wallentin 75mg ,1 6,5 Balsano Total Ticlopidina ,9 13,6 5,1 5, (p<0,001) H.D. White ,5 1 1,5 2 Fármaco Placebo mejor mejor

6 Tratamiento antitrombótico en los SIAs sin elevación del ST ICR Antiagregantes plaquetarios - aspirina - ticlopidina - clopidogrel - inhibidores GP IIb/IIIa Antitrombínicos - heparinas - hirudina/hirulog

7 CURE Patient Schedule Patients with Acute Coronary Syndrome (UA or MI Without ST elevation) NEJM 2001 R R 300 mg loading + 75 mg o.d. dose Aspirin mg 3 months double-blind treatment 12 months Day 1 loading dose Discharge Visit Aspirin mg 1 m. Visit 3 m. Visit 6 m. Visit 9 m. Visit 12 m. or Final Visit Clopidogrel (~6,250 patients) Placebo 1 tab o.d. (~6,250 patients)

8 CURE Outcomes Plac Clop % % RR CI p # Patients Primary CV Death MI Strokes Non CV deaths

9 Cumulative Hazard Rates for CV Death/MI/Stroke Cumulative Hazard Rates Placebo P= Clopidogrel No of Pts Months of Follow-up Plac Clop

10 Cumulative Hazard Rates for CV Death/MI/Stroke Cumulative Hazard Rates Placebo P= Clopidogrel No of Pts Months of Follow-up Plac Clop

11 CURE CVD, MI, Stroke (RR) Above + RFA (RR) Severe (RR) Primary + Severe (RR) *p<0.05 **<0.01 *** <0.002 Very Early Events Day 1 48 v 38 (0.80) 86 v 65 (0.76) 103 v 65 (0.63)** 149 v 100 (0.67)*** Placebo/Clopidogrel Day 2 80 v 65 (0.82) 140 v 104 (0.75)* 174 v 114 (0.66)*** 247 v 173 (0.70)*** Day v 86 (0.85) 178 v 142 (0.80)* 211 v 153** (0.73) 302 v 228 (0.75)***

12 CURE Bleeding Complications Placebo Clopidogrel RR 95% CI p # Patients Major 2.7% 3.6% Life Threatening 1.8% 2.1% Other Major 1.0% 1.6% Minor 8.6% 15.3% << Transfusion (2+Units) 2.2% 2.8%

13 CURE ( OASIS 4) Conclusions Clopidogrel significantly reduces the risk of: CV Death, MI, Stroke by about one-fifth (p < 0.001) CV Death, MI, Stroke, and Refractory Ischemia by about one-sixth (p < 0.001) Early revascularization, severe and recurrent ischemia and heart failure by about one-fifth to onequarter in hospital There is a small (absolute 1%) significant excess of major, but not life threatening, bleeds

14 Ensayos con antagonistas de las GP IIb / IIIa en la Angina Inestable / IM sin elevación de ST ICR Tirofibán PRISM, PRISM-PLUS Eptifibatide PURSUIT Lamifibán PARAGON A, PARAGON B Abciximab CAPTURE, GUSTO IV ACS

15 SIAs sin elevación de ST Muerte o Infarto no fatal a 30 días en Estudios Placebo Controlados de Inh. de Rec. GP IIb IIIa en el escenario de una Estrategia Primariamente No Invasiva Estudio Agente No Placebo (%) IIb/IIIa (%) PRISM Tirofiban PRISM Plus Tirofiban PARAGON Lamifiban PURSUIT Eptifibatide GUSTO IV ACS Abcixcimab OR (95% CI) TOTAL OR: 1.10 ( ) OR: 0.82 ( ) IIb/IIIa mejor Placebo mejor The Lancet, junio2001

16 Meta-análisis de Inh. GP IIb/IIIa en pacientes SCAs GP IIb/IIIa Placebo OD IC 95% p Control M + IAM 10.8% 11.8% días 0.98 Boersma E The Lancet 2002 ICR

17 Efecto del Tirofibán en pacientes de alto riesgo: Estudio PRISM-PLUS % de muerte e IAM Angina recurrente (84) 25,5 RR= 0,53 (0,20-1,37) 13,5 Placebo Tirofiban Diabéticos (300) Heparina Tirofiban + Heparina días Théroux et al; PRISM-PLUS NEJM 1998

18 ICR Efecto de los antagonistas de GP IIb/IIIa en los SIAs de acuerdo con el ECG ST ST Sin cambios ST PRISM-PLUS 0 0,5 1 1,5 2 RR NEJM 1998 % +/IAM a 30 días ,2 11,6 PURSUIT 19,1 13,9 14,3 10,8 ST ST T -

19 SIAs sin elevación de ST : Efecto deinh. Gp IIb IIIa según Troponinas T +/- ICR PARAGON B PRISM CAPTURE COMBINADO Tn T-negativa Tn T-positiva Circ. 1999

20 SIAs. Efecto de GP IIb IIIa Orales: % SIMPHONY Taza de Eventos Acumulativos Días desde el comienzo del Tratamiento ICR

21 Nivel de Evidencia para Uso de GP IIb/IIIa Inhibitors in ACS +++ Durante y luego (12-24 h) de Intervención Percutanea (balón, stent) ++ Isquemia Refractaria a pesar de aspirina, Heparina / HBPM ++ Durante preparación para IPC ++ Otros pacientes de alto riesgo ICR

22 SIAs sin elevación del ST Heparinas ICR

23 Eficacia de la Heparina no fraccionada en la Angina Inestable: Muerte e IAM n= HEP+ASA ASA OR (IC 95%) Théroux Cohen RISC ATACS Holdright Gurfinkel ,6% 0 1,4% 3,8% 27,3% 5,7% 3,3% 3,1% 3,7% 8,3% 30,5% 9,6% Total ,9% 10,4% 33% en M o IM (p=0,045), NS angina / revasc. X para heterogeneicidad 2,9, p=0,82 0,67 ( ) 0 0,5 1 1,5 2 Elkelboom et al, Lancet 2000

24 SIAs sin elevación del ST Heparinas no Fraccionadas GUSTO II sólo el 21 % de los pacientes con un peso corporal entre 67 y 72 Kgs tenía niveles terapéuticos por APTT entre las 6 y 12 hs. El 71% tuvo niveles supraterapéuticos En pacientes con < de 67 kgs sólo el 11% estaba en rango ICR

25 SIAs: Heparina No Fraccionada Eventos y Nivel de Anticoagulación

26 SIAs sin elevación del ST Heparinas Fraccionadas Se unen a la AT lll pero no a la trombina, con gran afinidad especifica por el factor Xa. La potente inactivación del Factor Xa la convierte en fuerte inhibidor de generación de trombina Mayor biodisponibilidad y menor variabilidad en su respuesta Más resistente al factor plaquetario 4 Fácil absorción desde el tejidos subcutaneo y vida media larga Mejor cociente antitrombosis/hemorragia No necesita de monitoreos hematológicos rutinarios Control con antividad anti Xa solo en Insuf. Renal y pesos < 40 kgs o > de 100 kgs Ràpido comienzo de la acción ICR

27 Heparinas de Bajo Peso Molecular en la Angina Inestable: Muerte o IAM (%) Gurfinkel nadroparina FRIC dalteparina FRAX.I.S nadroparina ESSENCE enoxaparina n= TIMI-11B ,1 1,7 enoxaparina Global ,3% 2,2% Elkelboom et al, Lancet 2000 HNF HBP OR (IC 95%) 4, ,1 1, ,0 1, ,88 (0,69-1,02)

28 Día 2 Enoxaparina en los SIAs sin supra ST Meta análisis (TIMI 11B-ESSENCE) N= HNF Enox OR (IC 95%) Día Día Día Global % M + IAM + revasc. E Antman Circulation

29 Complicaciones hemorrágicas en los ensayos con Heparina BPM en Angina Inestable Hemorragias Graves FRIC FRAX.I.S TIMI 11B HNF HBPM HNF HBPM HNF HBPM 1,0% 1,1% 1,6% 3,5% 1,0% 1,5% Cerebrales <0,1% <0,1% Trombocitopenia ,1% 1,9% FRIC = dalteparina (n= 1.482) Circulation 1997 FRAX.I.S = nadroparina (n=3.468) EHJ 1999 TIMI 11 B = enoxaparina (n= 3.910) Circulation 1999

30 SIAs: Score e Riesgo (edad, depresión de ST y marcadores miocárdicos), Eventos y Efecto de Terapéutica según Riesgo. TIMI 11B ) H. Sódica. Enoxaparina % eventos Bajo (0-1F) Intermedio (2F). Alto (3F) Tasa de eventos a 43 días (Enoxaparina vs Heparina sódica): p< Holper,, E: AJCard: : abril / 2001

31 Validación del Score de riesgo TIMI y Efecto del Tratamiento Según Riesgo ESSENCE (n=3171) Heparina no fraccionada (n=1564) Enoxaparin (n=1607) ICR 50 % Eventos / /7 No. Factores de Riesgo Dif. Absol. de Riesgo NNT

32 Es necesario modificar el tratamiento actual con heparina del SIA sin elevación ST? ICR Introducir nuevos regimenes terapeuticos probados Modificar nuestros resultados? Como nos va? CAMBIO

33 Utilidad de la Heparina Sódica en pacientes con SIA Experiencia del ICR ICR

34 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Análisis retrospectivo de una población con datos demográficos, clínicos, eventos intra-hospitalarios, alejados y variables hemostáticas colectadas prospectivamente, por lo cual SU UTILIDAD es sólo y tan sólo exploratoria y generadora de hipótesis, por el gran riesgo que implica obtener falsos positivos o negativos debido al reducido número de pacientes, eventos y a la gran cantidad de análisis exploratorios que potencialmente pueden formularse

35 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Objetivos Análisis descriptivo de una población consecutiva de pacientes admitidos por SIA y tratados de manera convencional con heparina sódica Descripción del comportamiento biológico del aptt, su correlación con diferentes variables clínicas y logísticas Correlación del status de anticoagulación con eventos fatales y no fatales durante el período intrahospitalario

36 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Características de la Población % Masculino 70 Tabaquismo 53 Hipertensión 67 Diabetes 22 Dislipemia 60 Infarto Previo 20 CRM Previa 13 ATC Previa 13 Edad Promedio 62.7

37 Porcentaje de Pacientes por Extracción Porcentaje de Observaciones Basal 1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma Extracción Promedio de Extracciones por Paciente: 2.57 (SD = 2.13)

38 Tiempo desde la Extracción Basal Tiempo desde La Extracción Basal (Hs) ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma Extracción

39 Tiempo Entre Extracciones Tiempo Entre Extracciones (Hs) Basal-1ra 1ra-2da 2da-3ra 3ra-4ta 4ta-5ta 5ta-6ta 6ta-7ma 7ma-8va 8va-9na 9na-10ma 10ma-11ma Extracción

40 Tiempo Hasta la Primera Extracción según Intervalo Horario de la Extracción Basal 28 Tiempo Hasta la Primera Extracción (Horas) Intervalo Horario de la Extracción Basal

41 Valores de APTT según Tiempo desde Extracción Basal Valor APTT Tiempo (Horas)

42 Valores de APTT según Tiempo desde Extracción Basal (Suavizado) Valor APTT Tiempo (Horas)

43 Clasificación de los Pacientes según Extracción Extracción Pacientes Subterapéuticos En Rango Supraterapéuticos N (%) N (%) N (%) Basal (94.0) 1 (1.0) 5 (5.0) Primera (38.0) 28 (28.0) 34 (34.0) Segunda (47.4) 38 (39.2) 13 (13.4) Tercera (47.2) 37 (40.7) 11 (12.1) Cuarta (49.2) 21 (31.4) 13 (19.4) Quinta (46.3) 15 (36.6) 7 (17.1) Sexta (56.5) 7 (30.5) 3 (13.0) Séptima 15 9 (60.0) 3 (20.0) 3 (20.0) Octava 8 6 (75.0) 1 (12.5) 1 (12.5) Novena 4 1 (25.0) 2 (50.0) 1 (25.0) Décima 2 1 (50.0) 1 (50.0) - (0.0) Undécima 1 1 (100.0) - (0.0) - (0.0)

44 Clasificación según Valores de APTT Subterapéutico En Rango Supraterapéutico 100% 80% 60% 40% 20% 0% Basal 1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma

45 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Clasificación según Valores de APTT Subterapéutico En Rango Supraterapéutico 100% 80% 60% 40% 20% 0% Basal 1ra 2da 3ra

46 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Prevalencia de anticoagulación de la población Definición: Un paciente se define anticoagulado si presenta al menos 50% de las extracciones en rango terapéutico (valor aptt entre 60 y 87 segundos) Anticoaguló 34 No Anticoaguló 66 %

47 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Eventos intra-hospitalarios n / N (%) Muerte 2 / 100 (2.0) Muerte - Infarto No Fatal 7 / 97 (7.2) Muerte - Infarto No Fatal - Angina Refractaria 11 / 97 (11.3) Revascularización 42 / 100 (42.0)

48 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Eventos según Estado del Paciente en la Primera Extracción Extracción Subterapéuticos En Rango Supraterapéuticos n / N (%) n / N (%) n / N (%) Muerte Muerte - Infarto No Fatal Muerte - Infarto No Fatal Angina Refractaria Revascularización 2 / 38 (5.3) 0 / 28 (0.0) 0 / 34 (0.0) 4 / 38 (10.5) 1 / 28 (3.6) 2 / 31 (6.4) 7 / 38 (18.4) 1 / 28 (3.6) 3 / 31 (9.7) 14 / 38 (36.8) 11 / 28 (39.3) 17 / 34 (50.0)

49 Eventos Hospitalarios para diferentes grupos de respuesta a heparina (1 a extracción) Subterapeutico Rango Supraterapeutico 20 18, ,3 10,5 6,4 3,6 3,6 9, Muerte M+IAM no Fatal M+IAM+AR no Fatal

50 Eventos Hospitalarios para diferentes grupos de respuesta a heparina (1 a extracción) Rango Fuera de rango 0.41 ( ) 3,6 3,6 2,8 0 8, ( )* 14,5 Muerte M+IAM no fatal M+IAM+AR no fatal *P<0.001

51 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Debido a la gran proporción de pacientes fuera de rango terapéutico y a la correlación entre status de anticoagulación y eventos podrían formularse algunas hipótesis: Es correcto continuar con esta metodología de anticoagulación con heparina no fraccionada? Es incorrecto plantear que la heparina no fraccionada subcutánea podría producir los mismos niveles de anticoagulación sin los inconvenientes logísticos derivados de la infusión?

52 SIA. Utilidad de la Heparina Sódica Es lógico pensar que deberíamos pensar en pasar a un régimen de heparina de bajo peso molecular independientemente del costo directo de éstas? Deberíamos formular un régimen operativo diferente y compararlo al convencional, continuando con heparina no fraccionada por infusión contínua? TODAS ESTAS HIPOTESIS DEBERIAN SER TESTEADAS PROSPECTIVAMENTE EN UN DISEÑO APROPIADO PARA NUESTRA INSTITUCION.

53 SIAs sin elevación del ST Antitrombínicos Directos

54 Antitrombínicos directos en los Síndromes Isquemicos Agudos: ensayos clínicos Hirudina Topol et al GUSTO IIa y IIb OASIS pilot y 2 HELVETICA (PTCA) van de Bos (PTCA) Bivalirudina TIMI-7 HAS (PTCA) Argatrobán Inogratan Efegatrán Gold et al (Fase II) Herrman (PTCA) TRIM Hirsh, Lancet 1999

55 Hirudina en la Angina Inestable e IMSEST: muerte, IAM a los 35 días Hiru. /Hep. % % GUSTO-IIB 8.3 (n=8.011) 9.1 OASIS-1 (n=909) OASIS-2 (n=10.141) TOTAL (n=19.061) Riesgo relativo (95% I.C.) p 0.90 ( ) Hirudina + AAS Heparina + AAS Reducción riesgo: 10%

56 SIAs sin elevación del ST Tratamiento Antitrombótico MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

57 SIAs. Terapia Antitrombótica (1) I A B IIa IIb III Aspirina Immediata Clopidogrel Inmediato ( mg / dia) Heparina (i.v., HBPM) + antiplaquetarios A B C = GRADO DE EVIDENCIA I II III = INDICACIÓN

58 Terapia Antitrombótica (2) I IIa IIb III Eptifibatide o Tirofiban para isquemia continuadao recurrente pese a ASA + Heparina,para pacientes de alto riesgo y para aquellos con PCI planeada Abciximab por horas si se planea PCI entro de las 24 hours

59 Gracias por su atención!