INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

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1 INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN ESTUDIO DE EFECTIVIDAD DE HEMODIÁLISIS DIARIA COMPARADA CON HEMODIÁLISIS INTERMITENTE, EN EL TIEMPO DE RECUPERACIÓN POR INSUFICIENCIA RENAL AGUDA, EN EL SERVICIO DE NEFROLOGÍA DEL HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO, SSA. TESIS QUE PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA PRESENTA: FERNANDO ARTURO REYES MARÍN DIRECTOR DE TESIS: DR. JUAN ASBUN BOJALIL DIRECTOR DE TESIS: DR. DANTE AMATO MARTÍNEZ NOVIEMBRE 2008

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4 4 Este trabajo fue realizado en el Servicio de Nefrología, del Hospital Juárez de México, SSA y en la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional, bajo la Dirección del Dr.Juan Asbún Bojalil y del Dr. Dante Amato Martínez.

5 5 INDICE Glosario...6 Relación de tablas y figuras...7 Resumen...8 Abstract Introducción Antecedentes Justificación Planteamiento del problema Pregunta de Investigación Objetivos Objetivo General Objetivos Particulares. 7.- Hipótesis Diseño del estudio Material y Métodos Resultados Discusión Conclusiones Perspectivas Tablas y Figuras Bibliografía Anexos 51-53

6 6 GLOSARIO IRA. Insuficiencia renal aguda ARF. Insuficiencia renal aguda NTA... Necrosis Tubular Aguda UCI. Unidad de Cuidados Intensivos Dx. Diagnóstico Fe Na.. Fracción excretada de sodio Na U Sodio Urinario DP.. Diálisis peritoneal RIFLE Acrónimo para riesgo de IRA Kt/v...Indice de adecuación de Hemodiálisis LTA Lesión Tubular Aguda Hem Dia. Hemodiálisis diaria Hem Int.. Hemodiálisis Intermitente

7 7 RELACIÓN DE TABLAS Y FIGURAS. 1. TABLA 1 - CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LOS DOS GRUPOS DE PACIENTES. 2. TABLA 2 - EXÁMENES DE LABORATORIO (BASALES) EN LOS DOS GRUPOS DE PACIENTES. 3. TABLA 3 COMPARACIÓN DE RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL, MORTALIDAD Y ESTANCIA HOSPITALARIA EN LOS DOS GRUPOS DE PACIENTES. 4. TABLA 4 COMPARACIÓN DE UREA, CREATININA EN SUERO Y DEPURACIÓN DE CREATININA EN LOS DOS GRUPOS. 5. TABLA 5 COMPARACIÓN DE EFECTOS ADVERSOS EN AMBOS GRUPOS. 6. Figura 1 COMPARACIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL EN AMBOS GRUPOS DE ADMINISTRACIÓN DE HEMODIÁLISIS. 7. Figura 2 ANALISIS DE COX DE RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL, EN AMBOS GRUPOS DE ADMINISTRACIÓN DE HEMODIÁLISIS.

8 8 RESUMEN Se hizo un ensayo clínico aleatorizado, el objetivo fue comparar la administración de hemodiálisis diaria (HD) con hemodiálisis intermitente (HI), en la recuperación de la función renal por insuficiencia renal aguda (IRA) y como objetivo secundario: estancia hospitalaria y mortalidad. Se incluyeron en el estudio a 19 pacientes adultos, con insuficiencia renal aguda y se dividieron en dos grupos de acuerdo a la administración de hemodiálisis: hemodiálisis diaria y hemodiálisis intermitente, los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a cada grupo. No se incluyeron a pacientes con falla orgánica múltiple, choque séptico y mayores de 75 años de edad. Los pacientes del grupo de HD tuvieron una recuperación de la función renal en días, el grupo de HI de días (P < 0.008). La estancia hospitalaria en el grupo de HD fue de días y en el grupo de HI días (P< 0.001), la mortalidad fue de 12% en el grupo de HD y de 40% en el grupo de HI (P > 0.05). No hubo diferencias significativas en el número de eventos adversos en los dos grupos (P < 0.05). La administración de HD fue más efectiva que la HI, en una mejor recuperación de la función renal y menor estancia hospitalaria. No obstante, de que el número de muertes fue menor en la HD que en la HI, no hubo diferencia estadísticamente significativas (P > 0.05). La administración de HD es una mejor alternativa de terapia dialítica en la IRA que la HI.

9 9 ABSTRACT The present study was a clinical randomized trial, about the treatment of acute renal failure (ARF) and compared two ways of administration of dialitic therapy: intensive hemodialysis (DH) and intermittent hemodialysis (IH). The end primary point was recovery in days of renal function in ARF, the second objective was length hospitalization and mortality. Two groups were randomized according to administration of hemodialysis: intensive and intermittent, adults patients with ARF were included and patients with multiple organic failure, septic shock and older than 70 years were excluded. Patients in the group of DH had a recovery of renal function in days, patients in group of IH had days (P <0.008), hospitalization was shorter in intensive than intermittent vs (P <0.001). Mortality was 12% in DH and 40% IH, no significant differences were found (P > 0.05). No statistic differences were found in side effects in two modalities of treatment, security was similar in both. Intensive hemodialysis administration was more effective than IH and equal of safety than IH, DH is a better choice than IH in the treatment of ARF.

10 10 INTRODUCCIÓN La Insuficiencia renal aguda (IRA) representa un problema importante y persistente con serias implicaciones a quienes la padecen. Es en uno de los principales motivos de interconsulta para el nefrólogo en hospitales generales (1,2). Los pacientes con IRA representan el 5% de los ingresos en los hospitales y el 50% de ocupación en unidades de cuidados intensivos (UCI). Los factores que favorecen o causan la IRA son amplios: sepsis, choque hipovolémico, cardiogénico, deshidratación. Y varían considerablemente entre diversas poblaciones. En los Estados Unidos de América y en México, la IRA es primariamente una enfermedad asociada a hospitalización; un 50% esta relacionada con lesión isquémica, 35% con nefrotoxinas y el restante 15% con uropatía obstructiva, enfermedad túbulointersticial y enfermedad glomerular aguda (2,3). La incidencia reportada en la literatura mundial es de 200 casos por millón de habitantes por año, de los cuales 100 casos por millón de habitantes (50%) requerirán de terapia dialítica. Existe mayor afectación en hombres que en mujeres con relación 2:1. Aproximadamente 5% de casos de IRA proceden de hospitalización y 10% de UCI valorados por médicos nefrólogos e intensivistas (5). La disponibilidad de terapia dialítica redujo la mortalidad en pacientes con IRA de 90 a 50%. Sin embargo, no es suficiente con tener terapia dialítica y apoyo nutricional, la tasa de mortalidad actual es de 50 a 60% (5). La IRA, definida ahora como lesión tubular aguda (LTA), es un síndrome con múltiples etiologías, se caracteriza por una disminución súbita de la función renal, con un aumento súbito en la concentración de azoados y/o reducción en los volúmenes urinarios; cuando la uresis es menor a 400 ml/día se le denomina oligúrica, cuando es mayor a 500 ml/día es denominada no oligúrica. Un consenso de expertos la definió como una alteración renal importante, que puede dividirse en varias etapas de acuerdo a la severidad: usando el acrónimo

11 11 RIFLE, R - riesgo, I - lesión, F- falla, L- lesión avanzada y E- alteración renal irreversible, de acuerdo al incremento de azoados, disminución en el filtrado glomerular y disminución en volúmenes urinarios; se puede clasificar cada uno de los parámetros descritos en el acrónimo, el incremento de riesgo a lesión, hace más preciso el diagnóstico de IRA (4). Las causas identificadas de IRA en población general son las siguientes: hipovolemia, nefrotóxicos y uropatía obstructiva. En lo que respecta a pacientes hospitalizados la necrosis tubular aguda (NTA) representa el 50%. La IRA en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) es más frecuente posterior a sepsis, choque séptico, hipovolémico y cardiogénico. La glomerulonefritis rápidamente progresiva es una causa menos común, representa menos del 2% de todos los casos. El resto es ocupado por nefritis túbulointersticial aguda, lesiones vasculares, etc. (5). Las causas más comunes de IRA por cirugía son: Cirugía cardiovascular, cirugía por aneurisma de aorta abdominal y cirugía de ictericia obstructiva (6,7). La mayoría de la población adulta de 60 años o más que desarrolló IRA, recibió algún tipo de fármaco que aumentó su riesgo: analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, nefrotóxicos y medio de contraste, así como lesión vascular moderada a grave, la presencia de enfermedad subyacente fue un factor importante: diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, ateroesclerosis o bien reserva renal disminuida por algún evento intercurrente (7). La IRA tradicionalmente se ha dividido en 3 amplias categorías: Pre-renal, renal y post-renal. Esta clasificación resulta útil para fines diagnósticos y terapéuticos. La IRA pre-renal o azotemia (algunas veces también referida como funcional) resulta de la disminución del flujo sanguíneo al riñón, que disminuye la filtración glomerular en ausencia de daño estructural o anatómico al riñón; se caracteriza por ser reversible, sin embargo, sí la hipoperfusión renal no es corregida a tiempo (4-semanas) y es prolongada, esta puede conducir a lesión isquémica de las células del riñón y desarrollar necrosis tubular aguda (NTA).

12 12 La IRA parenquimatosa o renal se presenta cuando hay lesión y/o daño anatómico en el riñón, la isquemia y las nefrotoxinas son las causas principales. Otras causas menos comunes son: glomerulonefritis, vasculitis y enfermedad túbulointersticial. La IRA post-renal resulta de la obstrucción del tracto urinario, se presenta en la ausencia de enfermedad parenquimatosa y se presenta por obstrucción del tracto urinario; puede ser a nivel de pelvis renal, ureteros, vejiga o uretra y es rápidamente reversible cuando la causa de la obstrucción del tracto urinario es resuelta. Si por el contrario, la obstrucción persiste por tiempo prolongado, la lesión puede llevar a insuficiencia renal crónica (8,9). El diagnóstico de la IRA es sencillo y basta con solicitar urea y creatinina en suero, así como calcular la depuración de creatinina y un ultrasonido renal que permite diferenciar si el evento es agudo o crónico agudizado. Para diferenciar la etapa pre-renal, de la renal o parenquimatosa se hace la fracción excretada de Na + (FeNa) y la concentración de sodio urinario (Na + U). Sí es menor a 1% se hace el diagnóstico de pre-renal y mayor de 1-2% en la renal o NTA. Con mayor excreción de NaU en la renal que en la pre-renal. Los exámenes anteriormente citados se pueden realizar en todos los hospitales: primero, segundo y tercer nivel de atención médica. Desafortunadamente los nuevos marcadores séricos y urinarios para el diagnóstico de IRA, no han demostrado tener elevada sensibilidad y especificidad para diagnosticar tempranamente IRA (9). El papel de la biopsia renal es con indicaciones muy precisas: En caso de que no exista recuperación en 6-8 semanas, y cuando se sospecha de alguna alteración subyacente grave como glomerulonefritis rápidamente progresiva (10-11).

13 13 ANTECEDENTES TERAPIA SUSTITUTIVA CON HEMODIÁLISIS. El tratamiento de la IRA se puede dividir en: administración de fármacos y terapia dialítica. El tratamiento conservador de la IRA (soluciones-dopamina-furosemide) no ha demostrado prácticamente ninguna utilidad; cuando el paciente se encuentra con oliguria, elevación importante de azoados, acidosis metabólica y la alteración subyacente es grave (sepsis, choque, etc.) en estos casos la mortalidad será del 60 a 90% (12). La opción terapéutica para los pacientes con IRA es la terapia dialítica, la cual disminuyó la mortalidad del 90 al 50% y puede dividirse en: diálisis peritoneal (DP) y hemodiálisis con sus variantes. La diálisis peritoneal es impráctica; ya que por una parte, la cavidad abdominal en un gran porcentaje de casos no es posible utilizarla por cirugía y por otra, los estudios que han comparado DP con hemodiálisis, no han demostrado ser superior a la hemodiálisis y sus variantes (13). La hemodiálisis es la terapia de reemplazo renal, se caracteriza por el uso de una máquina y filtro que tiene como objetivo extraer urea, creatinina, ácido úrico, potasio en suero etc. y volumen al paciente, imitando las funciones del riñón. La terapia dialítica estándar en el tratamiento de la IRA, es la administración intermitente o a requerimientos, es decir, cuando el paciente lo requiera, puede ser 2 ó 3 veces por semana. Los pacientes a quienes se les administra hemodiálisis en una etapa temprana de la enfermedad tienen una mejor recuperación; es más rápida y pueden controlarse diversos factores: volumen infundido de líquidos que se administran vía intravenosa, nutrición parenteral, medicamentos, extracción de mediadores inflamatorios por el filtro, etc. El uso temprano de la hemodiálisis tiene efectos benéficos: disminución en la mortalidad y disminución en el tiempo de la recuperación de los pacientes con IRA, aunque se requieren de más estudios clínicos para sustentarlo (14).

14 14 El objetivo de iniciar tempranamente la terapia dialítica, es reducir la mortalidad y evitar las complicaciones a corto plazo, así como tener una más rápida recuperación de la función renal. Desafortunadamente no hay un consenso apoyado por estudios prospectivos, aleatorizados, en cuanto al momento del inicio temprano, la frecuencia y dosis de la sesión de hemodiálisis, que revierta las complicaciones derivadas de la IRA. Las indicaciones tradicionales del uso de terapia sustitutiva se han modificado progresivamente en los últimos 5 años, las indicaciones tradicionales de hipercalemia, uremia, acidosis metabólica refractaria a tratamiento, insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento, edema agudo de pulmón con oliguria y/o anuria han sido modificados y actualmente los pacientes con IRA pueden programarse antes de que desarrollen las indicaciones referidas y mejorar el pronóstico (14). Ante la ausencia de consenso, hacen falta estudios para poder determinar la utilidad y ventaja del inicio temprano de la terapia dialítica en la IRA. Si bien en cuanto a modalidad de terapia dialítica se refiere, en muchos paises desarrollados se ha optado por la terapia contínua de remplazo (Hemodiafiltración venovenosa continua) no hay una diferencia real respecto a la mortalidad con ambas modalidadades dialíticas, por lo que, se debate cual de las dos modalidades es más útil (14). Existen diversos y variados estudios, incluyendo meta-análisis (15) que compararon terapia contínua (hemodiafiltración) con hemodiálisis intermitente, en los cuales no se ha establecido ventaja de una sobre la otra; sin bien se han presentado menos complicaciones y el tiempo de recuperación es más rápida con la terapia contínua, que con la hemodiálisis intermitente; la mortalidad fue similar con ambas modalidades (16,17). La programación de las sesiones de hemodiálisis a pacientes con IRA, ha sido 3 veces por semana y en ocasiones 2 sesiones/semana o a requerimiento, es decir, cuando el paciente lo necesita. No hay un consenso actualmente en lo referente a cuantas sesiones de hemodiálisis son necesarias, para que el paciente se

15 15 recupere o disminuya la mortalidad (18). Tampoco se ha normado en base a que estudios se puede indicar la dosis de administración de hemodiálisis; aunque se ha propuesto el modelo del Kt/v, no hay un criterio homogéneo para utilizarlo (19). El Kt/v es un índice de adecuación de hemodiálisis, inicialmente utilizado para la adecuación de hemodiálisis crónica y más recientemente extrapolado a la adecuación de la hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal aguda. El Kt/v significa: K-depuración del filtro a solutos, dentro de los que se encuentran la urea, creatinina, ácido úrico, fosfatos, etc. V- es el volumen de la distribución de la urea, que es el volumen del líquido extracelular, el cual representa el 60% del peso y T- es el tiempo que se les administra la hemodiálisis a los pacientes y es de 3 a 4 hs. El Kt/v es un índice adimensional, no tiene unidades de medición y cifras de l a 1.3 se han asociado a mejor sobrevida y tiempo de recuperación (19). Se han realizado diversos estudios, para comparar hemodiálisis intensiva vs hemodiálisis intermitente. Gillum y cols (20) reportaron un estudio prospectivo de 34 pacientes con IRA, 2 grupos de 17 pacientes cada uno y comparó la eficacia de las hemodiálisis diarias Vs hemodiálisis intermitente, encontró que la mortalidad fue más alta 77.8% en hemodiálisis diaria, que en el grupo de hemodiálisis intermitente 55.5% (P > 0.05) La presencia de hemorragia y sepsis fue menos frecuente en el grupo de hemodiálisis intensiva, fueron cuestionados los resultados por el tamaño de muestra. En un análisis retrospectivo de la Fundación, de la Clínica Cleveland, USA (21) se encontró que la mortalidad en los pacientes con IRA en UCI fue mayor en los pacientes que recibieron menor cantidad de hemodiálisis comparada con quienes recibieron más 47% Vs 27% (P <0.05). En dicho informe los pacientes en términos generales, recibieron menor cantidad de hemodiálisis que la indicada usualmente. Ronco y cols (22) demostraron que la administración intensiva de hemodiafiltración arteriovenosa continua, con ultrafiltración de grandes volúmenes sé asoció a mejor sobrevivencia, de 50% a 40%, sin embargo no pudieron concluir, que la mayor frecuencia de administración de hemodiálisis se asocia a

16 16 una mejor sobrevida. Helmut Schiffi y cols (23) hicieron un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico en 160 pacientes con IRA, compararon la administración de hemodiálisis diaria y hemodiálisis intermitente, el objetivo fue evaluar la mortalidad y el tiempo de recuperación de la IRA. Reportaron que la mortalidad fue de 28% en pacientes que recibieron hemodiálisis diaria y 48% en los pacientes que recibieron hemodiálisis intermitente (P < 0.01) y el tiempo en días de recuperación en hemodiálisis diaria fue mejor 9+2 días, comparado con el de hemodiálisis intermitente de 16+6 días (P < 0.001). El análisis de regresión múltiple mostró que la administración de hemodiálisis intermitente fue un factor de riesgo independiente para mortalidad. Sin embargo, este estudio recibió muchas críticas; en relación a que el grupo de hemodiálisis intermitente estaba infradializado, al no conseguir el Kt/v adecuado y que las diferencias observadas en la mortalidad se debieron a inadecuada diálisis en el grupo de hemodiálisis intermitente, más que a modalidad de terapia dialítica. En resumen, la dosis óptima de hemodiálisis para pacientes con IRA no es conocida hasta el momento. Y sólo dos estudios prospectivos, multicéntricos, controlados, aleatorizados, han demostrado que a mayor dosis de hemodiálisis convencional se asocia con mejores resultados. Una de las más recientes revisiones publicada en Critical Care Medicine (24) en 2008, concluyó que no hay una dosis recomendada de hemodiálisis y que una dosis más alta a la que se utiliza actualmente, puede ayudar a mejorar la depuración de toxinas. Por lo que, se requiere estudios para definir tanto: el inicio de terapia dialítica, frecuencia de administración de hemodiálisis y repercusión en la mortalidad.

17 17 JUSTIFICACIÓN La administración de hemodiálisis es la piedra angular en el tratamiento dialítico en la insuficiencia renal aguda; la demostración de una mejor dosis de administración de hemodiálisis en el tratamiento de la IRA, puede mejorar la morbimortalidad, días de recuperación de la función renal, estancia hospitalaria y menores costos en la atención de la IRA.

18 18 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. La administración de hemodiálisis intermitente es el tratamiento dialítico estándar en pacientes con IRA; sin embargo, el tiempo de recuperación de la función renal es prolongado; debido a la menor dosis de administración de hemodiálisis que genera morbilidad asociada; La administración diaria de hemodiálisis podría mejorar el tiempo de recuperación de la función renal por una mejor y mayor dosis de hemodiálisis, asi como mejorar la morbilidad por la IRA.

19 19 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN. Cuál es la efectividad de la hemodiálisis diaria comparada con la hemodiálisis intermitente, en mejorar el tiempo de recuperación de la función renal por insuficiencia renal aguda?

20 20 OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Valorar la efectividad de la hemodiálisis diaria, comparada con la hemodiálisis intermitente para mejorar el tiempo de recuperación de la función renal en el tratamiento de la IRA. OBJETIVOS SECUNDARIOS Evaluar si la administración de HD reduce la estancia hospitalaria al compararla con la administración de HI. Determinar si la modalidad de terapia dialítica diaria reduce la mortalidad al compararla con la HI. Determinar la seguridad de ambas modalidades de terapia hemodialítica en pacientes con IRA.

21 21 HIPÓTESIS La administración de hemodiálisis diaria mejora significativamente el tiempo de recuperación de la función renal, al compararla con la hemodiálisis intermitente; por una mejor dosis de hemodiálisis en el tratamiento de la insuficiencia renal aguda; lo cual permite disminuir la morbimortalidad.

22 22 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO DISEÑO. - TIPO DE INTERVENCIÓN Experimental - TIPO DE ANÁLISIS Comparativo (analítico) - TEMPORALIDAD Prospectivo - METODO DE OBSERVACION Longitudinal - CEGAMIENTO O NO CEGAMIENTO Abierto - TIPO DE DISEÑO Ensayo Clínico Aleatorizado

23 23 MATERIAL Y MÉTODOS. La población Objetivo de donde se obtendrá la muestra son: pacientes con Insuficiencia renal aguda del Hospital Juárez de México. Población accesible: Pacientes de los siguientes servicios: Medicina Interna, Nefrología, UCI, Unidad Coronaria, Cardiología y Cirugía general. Diseño: Ensayo Clínico Aleatorizado: Prospectivo, longitudinal, comparativo abierto, analítico y experimental. Criterios de Selección.- Inclusión: Se incluirá a pacientes adultos, con edad de 18 a 70 años, de sexo masculino, con diagnóstico de insuficiencia renal aguda y tenga consentimiento informado para participar en el estudio. No Inclusión: Inestabilidad hemodinámica severa que impida la hemodiálisis, síndrome hepatorenal tipo 1 y 2, pacientes con disfunción del injerto renal (trasplante renal), azotemia pre-renal y falla orgánica múltiple. Exclusión: Pacientes con inestabilidad hemodinámica durante la sesión de hemodiálisis, Infarto Agudo del Miocardio durante la hemodiálisis y sesiones incompletas de hemodiálisis. Eliminación: retiro voluntario del consentimiento informado del paciente.

24 24 Estimación de tamaño de muestra: La variable dependiente es el tiempo de recuperación de la función renal en días y se comparó en dos grupos de administración de hemodiálisis el tiempo de recuperación, por lo tanto, se calculará de acuerdo a la fórmula de diferencia de 2 medias. Con los siguientes puntos: La variable dependiente: tiempo de recuperación en días (cuantitativa continua), con una diferencia en el tiempo de recuperación en ambos grupos de 7 días, la varianza en el grupo de referencia es de 6 días (Ref 23), alfa < 0.05, Potencia 80%, dos colas y asumiendo una pérdida de pacientes de 10%. N= 11 pacientes en cada grupo. Una vez realizado el diagnóstico. de IRA, se aleatorizará de manera simple, por computadora, el software del programa medcalc, en la sección de aleatorización por grupos, crea una fila de pacientes (22) y de manera aleatoria o al azar asigna a cada paciente a la fila de administración de hemodiálisis: HD o HI, equilibrando 11 pacientes a cada grupo de administración de hemodiálisis. Los pacientes se incluirán en cada grupo una vez que se vayan diagnosticando. Los pacientes asignados a hemodiálisis diaria se tratarán de Lunes a Viernes (5 días a la semana), los que fueron asignados a intermitente serán Lunes, Miércoles y Viernes. Las sesiones de hemodiálisis serán de 3 a 4 hs, con filtros de celulosa de 1.2 a 1.8 m 2, con flujo sanguíneo de 350 ml/min y flujo de dializado de 500 ml/min y heparinización convencional (4000 Us/hora/4 horas), la ultrafiltración se calculará de acuerdo a la valoración médica en cada paciente.

25 25 FORMULA PARA CALCULAR TAMAÑO DE LA MUESTRA (Diferencia de dos medias).. Za= ZB= S2 = 6 (Varianza en el grupo de referencia) d 2 = 49 (7 días de diferencias entre los dos procedimientos dialíticos) N= 11 pacientes por grupo.

26 26 VARIABLES, ESCALA DE MEDICIÓN Y DEFINICIÓN OPERACIONAL. Variable Independiente y Dependiente. Variable Independiente: Tipo de hemodiálisis. Definición conceptual.- La hemodiálisis que recibirán los pacientes; hemodiálisis intermitente o hemodiálisis diaria. Definición Operativa.- La administración de hemodiálisis diaria: de Lunes a Viernes, con duración de la sesión de 3-4 hs y la administración de hemodiàlisis Intermitente: Lunes, Miércoles y Viernes, con duración de 3-4 hs. Tipo de escala unidad de medición.- Cualitativa nominal. Variable Dependiente: Tiempo de recuperación. Definición conceptual.- El número de días en el cual el paciente presentará recuperación de la función renal. Definición operativa.- Disminución a valores normales de los parámetros de función renal: urea, creatinina, mejoría de la depuración de creatinina o disminución progresiva de los azoados y no requerimiento de terapia dialítica. Tipo de escala unidad de medición.- Cuantitativa contínua. Variable Dependiente: Seguridad de la hemodiálisis. Definición Conceptual.- presencia de efectos adversos al realizar las sesiones de hemodiálisis. Definición operativa.- presencia o ausencia de crisis convulsivas, hemorragia digestiva, procesos infecciosos, parestesias e inestabilidad hemodinámica. Tipo de escala, unidad de medición.- Cualitativa nominal. Variables Confusoras: a) Etiología de la IRA Definición conceptual.- Las causas que originan la IRA Definición operativa.- presencia de deshidratación severa con hipovolemia, procesos infecciosos severos, insuficiencia cardiaca severa, nefrotoxinas y

27 27 glomerulonefritis. Tipo de escala unidad de medición: Cualitativa nominal b) Lesión renal por Toxinas (Medio de contraste, aminoglucósidos, ciclosporina, tacrólimus, aines en pacientes con baja reserva renal). Definición Conceptual.- sustancias que producen daño al riñón en pacientes con IRA y hemodiálisis. Definición operativa.- Búsqueda intencionada en la historia clínica de antecedentes de exposición o hallazgos en la exploración física o en datos de laboratorio Tipo de escala de Unidad de medición.- Cualitativa norminal.

28 28 PLAN DE ANÁLISIS Hipótesis Alterna: La administración de hemodiálisis diaria es más efectiva que la intermitente, en mejorar el tiempo de recuperación de la función renal en días por IRA. Hipótesis de Nulidad: No hay diferencia entre la administración de hemodiálisis diaria y la hemodiálisis intermitente en el tiempo de recuperación de la función renal por IRA. Análisis estadístico: los resultados de las variables cuantitativas se expresarán como promedio y desviación estándar. Se utilizará la prueba de Kolmogorov para valorar distribución normal de las principales variables. Para comparar la mortalidad en los dos grupos se utilizará la chi cuadrada (X 2). Para analizar las diferencias en el promedio del tiempo de recuperación en días en los dos grupos y exámenes de laboratorio se utilizará la t de Student para grupos independientes si hay distribución normal, en caso contrario se utilizará U-Mann Whitney. El análisis del estudio se hará con Análisis por Intención a Tratar. Valores de P<0.05 serán considerados como estadísticamente significativos e intervalos de confianza al 95%. Para el análisis de los datos, se utilizarán los programas de estadística SPSS (versión 13) y Medcalc (versión 9).

29 29 CONSIDERACIONES ÉTICAS - Riesgo para el sujeto de estudio Mayor al mínimo, los pacientes estarán en un procedimiento de hemodiálisis que implica inestabilidad hemodinámica en cualquier etapa del procedimiento. - Maniobra, procedimiento o condición de riesgo para el sujeto de estudio: Vigilancia estrecha en la atención al paciente en la unidad de hemodiálisis, la cual consiste en monitorización de los signos vitales del paciente por la máquina, nefrólogo y personal de enfermería. - Estrategias para controlar, minimizar o prevenir el daño. Vigilancia estrecha en las sesiones de hemodiálisis, la cual se realizará por personal médico y de enfermería en la Unidad de hemodiálisis. - Registro Institucional del proyecto.- No. De registro.- HJM1438/ Comités de Investigación y Ética: Aprobado.

30 30 REPRESENTACIÓN GRÁFICA. Aleatorización Simple Grupo Hem. Diaria Tiempo de Muestra de pacientes N= 11 recuperación con Dx de IRA Grupo Hem Interm. Tiempo de N= 11 recuperación de la función renal

31 31 RESULTADOS Concluyeron el estudio 19 pacientes: 10 en el grupo de hemodiálisis intermitente y 9 pacientes en el grupo de hemodiálisis diaria, se concluyó el estudio posterior a encontrar diferencias estadística en la principal variable dependiente de interés (tiempo de recuperación en días de la función renal) y al recalcular la potencia del estudio (Análisis Interim) fue de 82% (P < 0.005). En el grupo de hemodiálisis diaria (HD) fueron 9 pacientes: 6 sexo masculino y 3 sexo femenino, la edad promedio fue años y en el grupo de hemodiálisis intermitente (HI): 8 del sexo masculino y 2 del sexo femenino, edad promedio años (Tabla 1) (P > 0.05). La procedencia de los pacientes fue: en el grupo de HD: 4 de la UCI, 3 de hospitalización y 2 de Cirugía. Del grupo de HI: 6 de la UCI, l de Hospitalización y 3 de Cirugía general. La etiología de la IRA fue en los pacientes con HD: Hipotensión arterial 5, nefrotoxinas 2 y choque hipovolémico 2. En los pacientes con HI: Hipotensión arterial 6, Nefrotoxinas 1 y choque hipovolémico 3 ( P > 0.05) Tabla 1. La presencia de oliguria en HD fue de 55% y en HI 70% (P > 0.05) Tabla 1. Los exámenes de laboratorio (basales) en ambos grupos fueron los siguientes: En el grupo de HD, la Hb fue de , en HI 11+3 g/dl (P < 0.05),en HD Hto 23+7, en HI 30+6% (P < 0.05), leucocitos en HD 29, , en HI (P > 0.05), plaquetas en HD 147, en HI (P < 0.05). Glucemia en HD , en HI mg/dl, BUN en HD , HI mg/dl (P > 0.05), Na en HD 136+6, en HI meq/l, K en HD en HI meq/l (P > 0.05), Ca en HD en HI mg/dl (P > 0.05) y fósforo en HI y HI mg/dl y albúmina en HD , en HI (P > 0.05) Tabla 2. Las variables cuantitativas continuas mencionadas tuvieron una distribución normal por la prueba de Kolmogorov. Los días de recuperación de la función renal para el grupo de HD fue de días y para el grupo de HI (P< 0.008). Tabla 3 y Figura 1 y 2.

32 32 Los dias de estancia hospitalaria para el grupo de HD fue de días, en HI (P < 0.001) Tabla 3. En cuanto a la mortalidad en el grupo de HD fue de 12%, en HI 40% (P > 0.05) Tabla 3. El nitrogeno uréico en suero, la creatinina en suero y la Dep de Cr en la 2a semana de evolución de la IRA y de tratamiento con hemodiálisis fue: HD 15+5, en HI mg/dl (P < 0.005), la Crs en HD y HI mg/dl (P < 0.001), 80+5 y ml/min respectivamente (P < 0.001) Tabla 4. Las características de la hemodiálisis fueron para el grupo de HD: sesión de 3-4 horas, con flujo sanguíneo de 300 ml/min, flujo del dializado de 500 ml/min, filtro de acetato de celulosa de 1.7 mts2, heparina 3000 Us/sesión, con ultrafiltración promedio de lts/sesión de hemodiálisis. Para el grupo de HI fueron : sesión de 3-4 hs, flujo sanguíneo de 350 ml/min, flujo del dializado de 500 ml/min, administración de heparina estándar de 3000 Us/sesión de hemodiálisis, con ultrafiltración de lts/sesión de hemodiálisis. El Kt/v, el Kt/v semanal y el URR(%) fueron en los grupos de HD y HI: , (P< 0.05), , (P< 0.01) y 70+5%, 60+5% respectivamente (P < 0.05) Tabla 5. Al comparar la presencia de efectos adversos (seguridad) entre ambas modalidades de hemodiálisis, los resultados fueron los siguientes: Presencia de crisis convulsivas: ninguna en ambas modalidades de tratamiento hemodialítico, hemorragia de tracto digestivo: 1 caso en ambas modalidades de tratamiento hemodialítico, intolerancia a los filtros de hemodiálisis: ninguno en ambas modalidades de tratamiento hemodialítico, procesos infecciosos: cinco en los pacientes del grupo de HD y 5 en los pacientes del grupo de HI (P > 0.05). Parestesias: 3 pacientes en el gupo de HD y 5 en el grupo de HI (P > 0.05), inestabilidad hemodinámica: 1 en el grupo de HD y 3 en el grupo de HI (P > 0.05) Tabla 6.

33 33 DISCUSIÓN La administración de hemodiálisis a pacientes con IRA cambió drásticamente el pronóstico en estos pacientes, permitió reducir la mortalidad del 90 a 50%, así como disminuir la morbilidad, sin embargo y debido a otros factores causales de la IRA: sepsis, choque séptico e hipovolémico, falla orgánica múltiple y ventilación asistida ha sido difícil disminuir la mortalidad del 50%, lo cual es paradójico ante todo el conocimiento de la fisiopatología y los avances tecnológicos en el campo de la hemodiálisis y terapia continua (12,13). Shiffi H. y cols. (23) Demostraron que la administración diaria de hemodiálisis redujo la mortalidad del 40 al 20% y mejoró la recuperación en días de la función renal en 7 días en promedio al compararla con la administración de hemodiálisis estándar. La administración diaria de la hemodiálisis permitió tener mejor control en las concentraciones en suero de urea, creatinina, ácido úrico, fósforo, pirógenos endogenos, interleucina 1,6, factor de necrosis tumoral, que son productos de inflamación sistémica, así como un mejor control en el volumen y administración de medicamentos y sangre por vía IV. Este estudio es de los escasos estudios que hay bien hecho metodológicamente; que compara dos formas de administración de hemodiálisis, además de ser un ensayo clínico aleatorizado, evaluó mortalidad y tiempo de recuperación de la función renal por IRA. La administración de hemodiálisis intermitente, es la forma estándar de hemodiálsis en pacientes con IRA en la mayoría de hospitales en México, ha sido una opción útil, sin embargo, para los pacientes con IRA, la dosis administrada es insuficiente y el tiempo de recuperación en dias de la función renal en hemodiálisis es prolongado, así como la estancia hospitalaria y la mortalidad es alta (14). El presente estudio, comparó dos forma de administrar hemodiálisis a pacientes con IRA. A diferencia de los estudios publicados en la bibliografía mundial (21-23), la edad promedio de los pacientes en este estudio, en población mexicana fue de

34 34 45 años, edad más joven de presentación y sin condiciones mórbidas preexistentes; en los estudios públicados y comentados previamente la edad promedio fue de años, con condiciones mórbidas y la mayoría muy complicados: Choque séptico, falla orgánica múltiple, severa inestabilidad hemodinámica, lo cual puede explicar la mortalidad del 50-60% que se presenta en estas series. En el presente estudio prevalece el sexo masculino con una razón de 3/1, este dato es importante, ya que a diferencia de los estudios reportados son pacientes adultos jovenes, sin patología grave preexistente, lo cual puede explicar la menor mortalidad y ser uno de los factores en la recuperación de los pacientes. No se encontraron diferencias significativas basales en las características demográficas entre los dos grupos ni en los exámenes de laboratorio, excepto en la Hb y Hto. Sin embargo, sin repercusión en los resultados finales del estudio. Al comparar el tiempo de recuperación en días de la función renal y estancia hospitalaria, éstos fueron menores en el grupo de pacientes con HD que con HI (P< 0.008), al encontrar diferencias estadísticamente significativas en este punto del estudio, se decidó recalcular la potencia del estudio (Análisis Interim), la potencia que se había calculado al inicio en el tamaño de la muestra era del 80%, al analizarla después de haber encontrado diferencias estadísticamente significativas fue del 82%, por lo que, se decidió finalizar el estudio y establecer contundentemente resultados estadísticamente significativos (P < 0.008). Las razones por las cuales la HD es más efectiva que la HI son diversas: edad, dosis: los pacientes que reciben HD tienen una mejor dosis de hemodiálisis que quienes reciben HI, por lo tanto, el aclaramiento de solutos como urea, creatinina, fósforo, sodio y potasio es mejor. El control de mediadores de la inflamación es superior y el control de volumen es más estricto, por lo tanto, la recuperación de la función renal mejora y la estancia hospitalaria es menor; evitando infecciones nosocomiales, así como del acceso vascular. No obstante, de éstos importantes resultados, no hubo diferencia significativa en la mortalidad y aunque se murieron

35 35 menos pacientes en el grupo de HD (12%) que en el de HI (40%), no fue significativo (P > 0.05).La mortalidad en el presente estudio fue menor a la reportada en la bibliografía médica. Las razones para esta ausencia de significancia estadística son las siguientes: tamaño de muestra pequeño, se ha informado en diversos estudios en la bibliografía mundial, que para demostrar cambios estadisticamente significativos en mortalidad, cuando ésta es la variable dependiente de interés (end primary point) se requiere un tamaño de muestra de más de 700 pacientes. En el presente estudio la mortalidad no fue una de las principales variables de interés, fue secundaria. Otra razón importante es que los grupos fueron homogéneos, no se incluyeron pacientes con falla orgánica múltiple, choque séptico, síndrome hepatorrenal, lo cual excluye muchos de los pacientes con altas posibilidades de muerte y se excluyeron para probar que pacientes relativamente jovenes de años de edad, sin condiciones comórbidas subyacentes tienen mejor pronóstico que los pacientes de más de 60 años de edad. Sin embargo, en población mexicana la edad de presentación de la IRA es menor a la reportada en USA y Europa (3). Los pacientes adultos jovenes tienen una evolución mejor que pacientes de más de 65 años de edad y condiciones comórbidas. EL Kt/v semanal y el URR fueron mejores en el grupo de hem diaria, al compararlo con el grupo de hem intermitente (P < 0.05). Al recibir una dosis diaria de hemodiálisis los indices de adecuación de hemodiálisis mejoraron significativamente. La seguridad en el estudio, es decir, los efectos adversos fueron similares y sin diferencias estadísticamente significativas (P > 0.05), la hemodiálisis es un procedimiento seguro y en estudios realizados en pacientes con IRA a nivel mundial no se han reportado serias complicaciones o graves efectos adversos por la administración de hemodiálisis; en el presente estudio no hubo diferencias estadísticamente significativas en efectos adversos en la HD comparada con la HI que es el tratamiento hemodialítico estándar, por lo tanto, la seguridad de la HD

36 36 es igual al estándar, pero con mejor efectividad en cuanto a mejor recuperación en días de la función renal y menor tiempo de hospitalización. El presente estudio demostró que la administración de hemodiálisis diaria, es un procedimiento efectivo y seguro para reducir el tiempo de recuperación de la función renal, asi como de la estancia hospitalaria al compararla con la administración de hemodiálisis intermitente.

37 37 CONCLUSIONES. 1.- La administración de hemodiálisis diaria mejoró el tiempo de recuperación de la función renal, al compararla con la administración de hemodiálisis intermitente en pacientes con IRA, en población joven mexicana. 2.- La administración de HD disminuyó significativamente el tiempo de hospitalización en pacientes con IRA al compararla con la HI. 3.- No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la mortalidad en ambos grupos: HD y HI. 4.- La presencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos y no hubo diferencias estadísticamente significativas. 5.- La administración de HD a pacientes con IRA es efectiva y segura, mejora el tiempo de recuperación, estancia hospitalaria y menor mortalidad en pacientes con IRA.

38 38 PERSPECTIVAS En base a los resultados obtenidos en la presente tesis propongo como posibles nuevos estudios los siguientes: 1.- Ensayo clínico aleatorizado, que compare dos grupos de pacientes con IRA para establecer tiempo de iniciación de hemodiálisis e incidir en la morbimortalidad por IRA. 2. Estudio que compare dos grupos de pacientes: uno de mayores de 60 años y otro menores de 40 años para valorar tiempo de recuperación de la función renal, estancia hospitalaria y mortalidad.

39 TABLAS Y FIGURAS 39

40 40 TABLA 1 CARCATERÍSITICAS DEMOGRÁFICA EN LOS GRUPOS DE HD Y HI. CARACTERÍSITICAS HEMODIÁLISIS HEMODIÁLISIS P DIARIA INTERMITENTE N Edad Sexo M/F 6/3 8/ UCI Hospitalización Quirúrgico Hipotensión efrotoxinas Choque Oliguria 5 (55%) 7 (70%) 0.05

41 41 Tabla 2 Exámenes basales de laboratorio en los grupos de HD y HI. CARACTERÍSITICAS HEMODIÁLISIS HEMODIÁLISIS P DIARIA INTERMITENTE Hb < 0.05 Hto < 0.05 Leucocitos plaquetas Glucemia Bun Crs a K Ca Fósforo Albúmina

42 42 TABLA 3 MORTALIDAD Y TIEMPO DE RECUPERACIÓN EN DÍAS, EN LOS GRUPOS DE HEMODIÁLISIS DIARIA VS HEMODIÁLISIS INTERMITENTE. VARIABLE HEMODIÁLISIS DIARIA HEMODIÁLISIS INTERMITENTE P MORTALIDAD 1/9 (12%) 4/10(40%) > 0.05 DÍAS DE RECUPERACIÓN ESTANCIA HOSPITALARIA DIAS < < 0.001

43 43 Tabla 4 Resultados del Nitrogeno uréico(bun), Creatinina en suero y Depuración de Creatinina a las 2 semanas de tratamiento con hemodiálisis. Variable Hemodiálisis Hemodiálisis P Diaria Intermitente BUN mg/dl Crs mg/dl Dep de Cr (ml/min)

44 44 TABLA 5 Comparación Del Kt/v y Porcentaje de reducción de Urea (URR) en los grupos de pacientes. ESTUDIOS DE LABORATORIO HEMODIÁLISIS DIARIA HEMODIÁLISIS I TERMITE TE P Kt/v < 0.05 Kt/v Semanal < 0.01 URR (%) < 0.05

45 45 TABLA 6 SEGURIDAD EN LOS GRUPOS DE HEMODIÁLISIS DIARIA Y HEMODIÁLISIS INTERMITENTE. VARIABLE HEMODIÁLISIS HEMODIÁLISIS P DIARIA INTERMITENTE CRISIS 0/9 0/10 > 0.05 CONVULSIVAS HEMORRAGIA 1/9 1/10 > 0.05 DIGESTIVA INTOLERANCIA 0/9 0/10 > 0.05 A LOS FILTROS PROCESOS 5/9 5/10 > 0.05 INFECCIOSOS PARESTESIAS 3/9 5/10 > 0.05 INESTABILIDAD HEMODINÁMICA 1/9 3/10 > 0.05

46 46 Figura 1 Recuperación en días de la función renal en los dos grupos de pacientes de hemodiálisis. 30 P < RECUPERA 0 N = 10 9 hemoint hemodia GRUPOS

47 47 Figura 2. Análisis de Cox, respuesta en el tiempo de la recuperación de la función renal en los dos grupos de hemodiálisis. P < Tiempo - Días

48 48 BIBLIOGRAFÍA 1.- Nissenson RA. Acute renal failure. Definition and pathogenesis. Kidney Int 1998; 53:S7-S Palevsky M. Paul, Murray T. Patrick. Acute Kidney Injury and Critical Care Naphrology. Nephrology self-assesment program. 2006;5: Moreno Santillán AA, Díaz de León Ponce MA, Briones Garduño JC. La insuficiencia renal aguda en México. Etiología y mortalidad en los últimos 25 años. Nefrología Mexicana 2006;27: Kellum JA, Levin N, Bouman C, Lameire: Developing a consensus classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2002;8: Kellum J. Acute Kidney Injury. Crit Care Med 2008;6:S141-S Eric AJ, Hoste M. Epidemiology of acute Kidney Injury: How big is the problem? Crit Care Med 2008;36:S145-S Bonventre J: Mechanisms of ischemic acute renal failure. Kidney Int 1993;43: Lameire NH: The pathophysiology of acute renal failure. Crit Care Clin 2005 ;21 : Brezis M, Rosen S, Silva P. Renal Ischemia: A new perspective. Kidney Int : Myers BD, Moran SM: Hemodynamically mediated acute renal failure. N Engl J Med 1986;314: Fish E, Molitoris B: Alterations in epithelial polarity and the pathogenesis of disease states. N Engl J Med 1994;330:

49 Star RA. Treatment of acute renal failure. Kidney Int 1998;54: DP Gabriel, JT Caramori, LC Martim et al. High volume peritoneal dialysis vs daily hemodialysis : A randomized controlled trial in patients with acute Kidney injury. Kidney Int 2008 ; 73 :S87-S Palevsky PM. Indications and timming of renal replacement therapy in acute kidney injury. Crit Care Med 2008;36:S Kellum John A, Derek C. Angus, John P. Johnson, et al. Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a Meta-analysis. Intensive Care Med 2004; 28: Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D. Acute renal failure in the intensive care unit: a systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 2002;40: Evanson JA, Hakim RM, Wingard RL, et al. Assessment of dialysis dose in acute renal failure patients. J Am Soc Nephrol 1996;7: Paganini EP, Topolyoi M, et al. Establishing a dialysis therapy patient outcome link in intensive care unit acute dialysis for patients with acute renal failure. Am J Kidney Dis 1996;28:S3: S81-S Reyes Marín FA. Estudio comparativo entre el Kt/v (Daugirdas) y el Kt/v de la máquina de hemodiálisis, en la adecuación de pacientes en hemodiálisis. Nefrología Mexicana 2006;27: Gillum DM, Dixson BS, Yanover MI, et al. The role of intensive dialysis in acute renal failure. Clin Nephrol 1986;25: Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al. Effect of different doses in continuous veno

50 50 venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomized trial. Lancet 2000;356: Ricci Z, Ronco C, Renal Replacement II: Dialysis dose. Critical Care Clinics 2005;21: Shiffi H, Lang SM, Fisher R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. N Engl J Med 2002;346: Shigehiko Uchino. Choice of therapy and renal recovery. Crit care 2008; 36:S238- S242.

51 12. ANEXOS 51

52 52

53 53 EQUIPOS Y RECURSOS - Recursos asignados a este proyecto - Personas: personal médico: Nefrólogo y residentes de Nefrología adscritos a la unidad de hemodiálisis del Hospital Juárez de México. - Equipamiento: Unidad de hemodiálisis: Máquinas de hemodiálisis, filtros de acetato de celulosa, líneas arteriales y venosas, monitores. - Lugar: Hospital Juárez de México. - Apoyo y Servicios externos: No - Material y reactivos: Unidad de hemodiálisis y laboratorio. - Necesidad de Apoyo Financiero: No.