Promover la salud cardiovascular: el objetivo de la polipíldora. Enrique Galve Area del Cor Hospital Universitari Vall d Hebron Barcelona.

Transcripción

1 Promover la salud cardiovascular: el objetivo de la polipíldora Enrique Galve Area del Cor Hospital Universitari Vall d Hebron Barcelona.

2 La polipíldora española: Acido acetilsalicílico Atorvastatina Ramipril 100 mg 20 mg mg

3 Con el apoyo de: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (Madrid) Prevenir la enfermedad cardiovascular y promover la salud Proyecto de colaboración pública-privada en España

4 Concepto Intervención en salud que facilite la cumplimentación y mejore la calidad de vida en pacientes al reducir la polimedicación en prevención secundaria En la práctica clínica se apoya en tres conceptos de fuerte impacto clínico y social: adherencia, accesibilidad y asequibilidad AAS ESTATI NA IECA

5 Factores que se deben tener en cuenta para el desarrollo de una polipíldora Alto Patentabilidad Problemas de formulación Valor clínico Bajo Número de componentes

6 Aspectos que se deben tener en cuenta en la elección de los componentes Con evidencia para la prevención secundaria CV Principios activos sin patente Dosis con balance/beneficio adecuado: apta para un elevado número de pacientes Una única toma al día Desarrollo galénico posible Forma galénica apta para el paciente Atorvastatina (20 mg) AAS (100 mg) Ramipril (2,5; 5 y 10 mg)

7 Galénica: un reto tecnológico Desarrollo de Trinomia Incompatibilidad fisicoquímica Liberación correcta Bioequivalencia Cápsula dura, tamaño adecuado para la deglución 5 minicomprimidos Separación física AAS-ramipril Se ha conseguido desarrollar la única polipíldora aprobada en Europa para la prevención secundaria CV Se ha demostrado bioequivalencia a los componentes por separado y ausencia de interacciones entre sus componentes 2,5;5 o 10 mg

8 Lanzamientos de Trinomia en el mundo Sincronium (AAS/SIM/R) Trinomia (AAS/ATORV/R) Aprobado por la EMA en: España, Suecia, Grecia, Rumania, Austria, Bélgica, Bulgaria, República Checa, Alemania, Finlandia, Francia, Irlanda, Italia, Polonia y Portugal Rumania Trinomia (AAS/SIM/R) España

9 Indicación de la polipíldora Prevención secundaria de accidentes cardiovasculares, como tratamiento de sustitución en pacientes adultos controlados de forma adecuada con los monocomponentes administrados concomitantemente en dosis terapéuticas equivalentes

10 Posología de Trinomia En su FT dice Se suele usar Comentario Atorvastatina Una única dosis diaria. Cualquier momento del día con o sin alimentos Por la noche No es necesario usarla de noche. Semivida elevada Ramipril Cada día a la misma hora. La ingesta de alimentos no modifica su biodisponibilidad Por la mañana En el HOPE se administraba por la noche AAS Una al día Al mediodía Pauta según alimentos Trinomia se puede usar a cualquier hora del día Se requiere una sola cápsula al día, preferiblemente después de una comida.

11 Selección de fármacos y dosis AAS ESTA TINA IECA Trinomia tiene 3 presentaciones de 28 cápsulas: Trinomia 100/20/2,5 mg Trinomia 100/20/5 mg Trinomia 100/20/10 mg

12 Justificación de los principios activos AAS ESTA TINA IECA Atorvastatina 20 mg AAS 100 mg Ramipril 2,5, 5 y 10 mg Balance beneficio/riesgo adecuado Reduce un 43% el cldl (válido para disminuir cldl< 70 mg/dl en muchos pacientes) Existen estudios sobre placa de ateroma y eventos Los metaanálisis demuestran la eficacia de la AAS en la prevención secundaria La dosis de mg se considera la más óptima desde el punto de vista riesgo/beneficio En España está disponible la dosis de 100 mg de AAS para la prevención secundaria Es el IECA con mayores evidencias en prevención secundaria En el estudio HOPE se usó un escalado de dosis de 2,5 a 10 mg

13 Supervivencia acumulada libre de eventos Atorvastatina 20 mg y reducción de eventos Diseño: prospectivo, abierto, aleatorizado Pacientes: 180 con SCA y PCI de urgencia Tratamiento: precoz con estatina (atorvastatina 20 mg) frente a habitual durante 6 meses Objetivo: establecer si el tratamiento precoz con estatina mejora el pronóstico a largo plazo tras un SCA Objetivo principal: comparar la ocurrencia de un primer evento (MACCE)* 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Grupo atorvastatina (estatina precoz) Grupo control (estatina tardía) 0, Seguimiento (días) Estimación Kaplan-Meier de la incidencia de MACCE (log-rank test, p = 0,041) Resultados: mayor supervivencia libre de eventos con atorvastatina 20 mg frente a control (p = 0,041) * MACCE: muerte por todas las causas, SCA recidivante e ictus Dohi T, et al. Atherosclerosis. 2009; 210:

14 Atorvastatina y supervivencia a largo plazo: Estudio GREACE Diseño: prospectivo, aleatorizado, abierto, análisis por ITT. N = con enfermedad coronaria y cldl- C >100 mg/dl Variable principal: mortalidad coronaria total, IAM no mortal, angina inestable, IC congestiva, revascularización, ictus Escalado de dosis de atorvastatina hasta conseguir objetivos El 82% de los pacientes con atorvastatina 20 mg (dosis media de 24 mg) 8 Atorvastatina -59% p = 0,0001 Usual care % p = 0,0011 6,4-43% p = 0,0021 5,6-47% p = 0, ,8-52% p = 0, % p = 0,0021 2,9-47% p = 0,0034 2,5 2,6 2,6 2,7 2,7 2,1 1,2 1,3 1,1 43% reducción de la mortalidad total 47% reducción de la mortalidad coronaria 47% reducción de ictus 59% reducción del IAM no mortal 0 23 Total mortality Coronary mortality Non-fatal MI Unstable angina PTCA/???? CHF Stroke Athyros VG. Curr Med Res Opinion. 2002; 18: 220-8

15 Atorvastatina 20 mg/dl AAS ESTA TINA IECA Tratamiento intensivo Potencia intermedia Potencia baja Reducción cldl 50% Reducción cldl 30-50% Reducción cldl < 30% Atorvastatina (40) 80 mg Rosuvastatina mg Atorvastatina 10 (20) mg Rosuvastatina (5) 10 mg Sinvastatina mg Pravastatina 40 (80) mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina mg Pitavastatina 2-4 mg Sinvastatina 10 mg Pravastatina mg Lovastatina 20 mg Fluvastatina mg Pitavastatina 1 mg Stone NJ, et al. JACC. 2014; 63:

16 % de pacientes Atorvastatina 20 mg/dl AAS ESTA TINA IECA TRECE (2006) REPAR (2014) SEC 2014 Estatinas e intensidad Todas las comparaciones p < 0,01

17 % de pacientes que reciben la dosis % de pacientes que reciben la dosis Dosificación óptima de medicamentos en prevención secundaria tras un infarto Dosis objetivo Dosis moderada Dosis baja Imposible de titular Ninguna dosis A 100% B 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% Betabloqueantes Estatinas IECA 0% Betabloqueantes Estatinas IECA Alta hospitalaria Seguimiento Arnold TL, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:

18 Supervivencia (%) Mal pronóstico de los pacientes que no toman estatinas tras un IAM Estatinas continuadas (dosis diaria) Estatinas continuadas (dosis no diaria) Estatinas discontinuadas p = 0, Años Cordero A, et al. Rev Esp Cardiol. 2013; 66: 588-9

19 % de utilización en los diferentes ensayos AAS 100 mg AAS ESTA TINA IECA Dosis baja Dosis media Dosis alta Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7

20 Proporción de pacientes AAS 100 mg AAS ESTA TINA IECA 0,10 Muerte, IAM o ACV 0,08 0,06 0,04 0,02 Dosis baja (=<100mg) Dosis intermedia ( ) Dosis alta (=>200 mg) Días de seguimiento Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7

21 Proporción de pacientes AAS 100 mg AAS ESTA TINA IECA 0,05 Dosis baja Hemorragia mayor 0,04 Dosis intermedia Dosis alta 0,03 P = ,02 0, Días de seguimiento Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7

22 Proporción de pacientes Ramipril AAS ESTA TINA IECA HOPE Study: IAM, ACV o muerte cardiovascular 0,20 0,15 p < 0,001 Placebo 22% 0,10 Ramipril 2,5-10 mg/día 0, Días de seguimiento Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000; 342:

23 Hazard ratio acumulado Ramipril AAS ESTA TINA IECA ONTARGET 0,20 0,15 Telmisartan Ramipril Telmisartan +ramipril 0,10 0, Años de seguimiento Total CVD Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008; 358:

24 Betabloqueante? Metaanálisis en postiam analizando era prerreperfusión frente a reperfusión Bangalore S, et al. Am J Med. 2014; 127:

25 Betabloqueantes en el s.xxi? En la época actual, tras un SCA: No aportan beneficio en mortalidad Aunque reducen el IAM y la angina recurrente (solo a 30 días). Pero Aumentan el riesgo de entrar en insuficiencia cardíaca Y en shock cardiogénico y el riesgo de abandono del tratamiento Bangalore S, et al. Am J Med. 2014; 127:

26 Tasa de eventos por resultado primario (%) Tasa de eventos por resultado primario (%) Betabloqueante? No beneficio en pacientes con CI crónica estable Enfermedad coronaria conocida anterior a una cohorte emparejada con IAM HR, 0,90 (95% CI 0,79-1,03); p = 0,14 Sin betabloqueante betabloqueante Seguimiento (meses) Pacientes en riesgo Sin betabloqueante betabloqueante Pacientes en riesgo Sin betabloqueante betabloqueante Enfermedad coronaria conocida sin cohorte emparejada con IAM HR, 0,92 (95% CI 0,79-1,08); p = 0, Seguimiento (meses) Sin betabloqueante betabloqueante Bangalore S, et al. JAMA. 2012; 308:

27 Betabloqueante? Factores limitantes del uso de betabloqueantes Efecto OR (IC del 95%) p Constante 8,3 (2,98-23,13) < 0, Edad (años) 0,97 (0,96-0,98) 0,0003 Cardiopatía isquémica 2,3 (1,6-3,31) < 0,0001 Control por cardiología 1,7 (1,24-2,34) 0,001 Dislipemias 1,72 (1,28-2,3) 0,0002 ACV 1,64 (1,02-2,66) 0,041 Hipertrofia ventricular izquierda 1,51 (1,13-2,03) < 0, Antecedentes de broncoespasmo y asma bronquial 0,22 (0,13-0,38) < 0,0001 Bradicardia 0,28 (0,15-0,54) 0,0002 EPOC 0,39 (0,26-0,6) < 0,0001 Claudicación intermitente 0,35 (0,22-0,57) < 0,0001 García-Moll X, et al. Rev Esp Cardiol. 2011; 64:

28 Asequibilidad

29 Precio Trinomia frente a monocomponentes Medicamentos (Trinomia frente a monocomponentes) PVL PVP + IVA Trinomia 100/20/2,5 8,37 13,07 Monocomponentes 100/20/2,5 8,37 13,07 Trinomia 100/20/5 9,87 15,41 Monocomponentes 100/20/5 9,87 15,41 Trinomia 100/20/10 12,97 20,25 Monocomponentes 100/20/10 12,97 20,25 Precio paritario con los monocomponentes por separado Pero menor coste para la Administración: TRINOMIA tiene una deducción del 7,5% (RDL* 8/2010) que no es aplicable a los monocomponentes por estar en precios de referencia

30 Fixed DOse Combination DrUg for Secondary Cardiovascular Prevention -FOCUS-

31 Estudio FOCUS: objetivos generales Determinar la adherencia al tratamiento en prevención cardiovascular secundaria en una población contemporánea Estudiar el concepto Combinación de fármacos a dosis fijas para prevención cardiovascular en poblaciones de diferentes características socioeconómicas Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

32 Estudio FOCUS: diseño Fase 1 A Fase 2 n = fármacos por separado n = Polipíldora Trinomia España, Italia Argentina, Brasil, Paraguay meses Morisky Morisky Morisky Recuento Recuento Recuento Población por protocolo : visita a los 9 meses + Morisky Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110% * Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10mg, simvastatina 40 mg Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

33 Estudio FOCUS: diseño fase 1 Fase 1 n = Objetivos: 1. Describir la utilización de tratamiento médico óptimo en pacientes con ECV 2. Analizar la adherencia al tratamiento España, Italia Argentina, Brasil, Paraguay * Aspirina 100 mg, ramipril 2, mg, simvastatina 40 mg Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

34 Estudio FOCUS-1: resultados Factores que influyen en la adherencia (relativos al paciente) Clínicos Sociodemográficos De riesgo Psicosociales Fecha del IAM Edad Diabetes Depresión Localización del IAM Sexo IMC Historia de IC Estado socioeconómico Hipertensión Angina previa Nivel cultural bajo Nivel lípidos > 10 fármacos Ocupación Fumador Complejidad del tratamiento Distancia al centro médico Sedentarismo Historia familiar Apoyo social Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

35 Estudio FOCUS: diseño Fase 2 Objetivos: 1. Eficacia 2. Seguridad 3. Eficiencia n = 695 A Fase 2 Polipíldora 3 fármacos por separado meses Morisky Morisky Morisky Recuento Recuento Recuento Población por protocolo : visita a los 9 meses + Morisky Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110% * Aspirina 100 mg, ramipril 2, mg, simvastatina 40 mg Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

36 Estudio FOCUS 2: diseño * Para el objetivo principal del estudio se tuvieron en cuenta pacientes con: visita a los 9 meses + Morisky-Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110% Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

37 Estudio FOCUS 2: variable principal Test de Morisky-Green 1) Algunas personas se olvidan de tomar su medicación. Con qué frecuencia le ocurre a usted? 2) Algunas personas se olvidan alguna toma de la medicación o cambian el horario para adaptarlo a sus propias necesidades. Con qué frecuencia lo hace usted? 3) Algunas personas dejan de tomar sus medicamentos cuando se encuentran mejor. Con qué frecuencia lo hace usted? 4) Algunas personas dejan de tomar sus medicamentos cuando se encuentran peor. Con qué frecuencia lo hace usted? Cada pregunta se puntúa de 1 a 5 (siempre, muy frecuentemente, frecuentemente, no muy frecuentemente, nunca). Las puntuaciones de las preguntas se suman, obteniéndose una calificación que va de 4 a 20 Se consideran pacientes adherentes si suman 20 puntos

38 Estudio FOCUS 2: variable principal Recuento de medicación Recuento = (cápsulas dispensadas - cápsulas devueltas) x 100 n.º de cápsulas dispensadas Se considera ADHERENCIA tomar más del 80% de las pastillas en el recuento y contestar al Morisky con 20.

39 Estudio FOCUS: flujo de pacientes 722 pacientes en screening 695 pacientes aleatorizados 350 aleatorizados a Trinomia 345 aleatorizados a monocomponentes 293 llegaron a visita 3 57 no llegaron a visita 3: Pérdida de seguimiento (43) Reacciones adversas (14) 301 llegaron a visita 3 44 no llegaron a visita 3: Pérdida de seguimiento (31) Reacciones adversas (13)

40 % de pacientes adherentes % de pacientes adherentes Estudio FOCUS 2: variable principal Población por intención de tratar Población por protocolo 70% 60% 50% 40% 41,0% 50,8% 70% 60% 50% 40% 55,7% 65,7% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% Control Polipíldora 0% Control Polipíldora La polipíldora aumenta un 22% relativo el porcentaje de pacientes adherentes Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

41 FOCUS 2: resultados de seguridad Sin diferencias en el perfil de seguridad entre los grupos Control (n = 345) n (%) Polipíldora (n = 350) n (%) Reacciones adversas (RA) 112 (32,5) 124 (35,4) Reacciones adversas graves 23 (6,6) 21 (6) Pacientes que interrumpen Rx 13 (3,7) 14 (4) Muerte* 1 (0,3) 1 (0,3) Reinfartos 2 (0,6) 2 (0,6) Hospitalización 23 (6,7) 21 (6) RA hematológicas 6 (1,7) 5 (1,4) Otras RA cardíacas 4 (1,1) 10 (2,8) RA musculoesqueléticas 10 (3,8) 5 (1,4) Tos 6 (1,7) 5 (1,4) Mareo 2 (0,6) 2 (0,6) Hipotensión 7 (0,2) 0 (0) * Control (cáncer); polipíldora (accidente de tráfico) Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S

42 Comparación de los resultados del FOCUS con otros estudios con polipíldoras FOCUS Castellano JM, et al. JACC Otros estudios con polipíldoras Patel, et al. Eur J Preventive Cardiology Selak, et al. BMJ Thom S, et al. JAMA Pacientes Media de 3,4 años tras un IAM Prevención primaria y secundaria Componentes por separado a las mismas dosis Comparación con tratamiento habitual Medicación control Gratis para los pacientes Medicación control proporcionada según la práctica clínica: por el seguro, comprada por pacientes, dada por el hospital o en farmacias (comprada) Número de visitas Igual número de visitas en ambos grupos Visitas no programadas, sólo las visitas usuales en el grupo control Seguimiento 9 meses meses Medida de adherencia Morisky y recuento de cápsulas en ambos grupos Reportada por el paciente por entrevista telefónica

43 Conclusiones El tratamiento con polipíldora aumenta un 22% relativo el porcentaje de pacientes adherentes a la medicación en pacientes post-iam de larga evolución que tenían baja adherencia basal La polipíldora es un tratamiento seguro en estos pacientes tras 9 meses de seguimiento

44 Evolución del concepto de la polipíldora Seguridad BIOEQUIVALENCIA 2006 Adherencia UMPIRE KANYINI-GAP IMPACT FOCUS 2014 RCT Prevención primaria Tolerabilidad, PA, LDL-Chol TIPS-1 (2009) PILL (2011) TIPS-2 (2012) Variable subrogada Eventos PROPS (PA en pacientes con ictus) HOPE-3 (2016) TIPS-3 (2019) MINERVA SECURE (seguridad en pacientes ancianos) 2002 Wald & Law Estrategia de vacunación 6 componentes Reducción eventos > 80 % Estudios Trinomia Castellano JM, et al. Can J Cardiol. 2014; 30: 520-6

45 Conclusión La polipíldora es una estrategia innovadora para la prevención cardiovascular Mejora la adherencia Pacientes/médicos Reducción de eventos Coste efectivo Concepto farmacológico: combinar varios fármacos que intervienen en los principales procesos causantes de la ECV a dosis que maximizan la eficacia y minimizan efectos secundarios

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