MODULO 8: HIPERSENSIBILIDADES

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1 MODULO 8: HIPERSENSIBILIDADES TEMA 12: HIPERSENSIBILIDAD ÍNDICE 1. Concepto y tipos de hipersensibilidad 2. Hipersensibilidad tipo I: Alergia y anafilaxia 3. Hipersensibilidad tipo II: Mediada pro Anticuerpo IgG 4. Hipersensibilidad tipo III: Mediada por complejos inmunes Antígeno-Anticuerpo 5. Hipersensibilidad tipo IV: Mediada por linfocitos T 1. CONCEPTO Y TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD Concepto de hipersensibilidad La hipersensibilidad es una respuesta inmune inapropiada contra sustancias no propias pero inofensivas Tipos de hipersensibilidad Los tipos de hipersensibilidad se pueden catalogar según la Clasificación de Coombs Hipersensibilidad Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Mecanismos inmunitarios Mecanismos de lesión hística y enfermedad IgE Mastocitos y sus mediadores IgG e IgM Opsonización y fagocitosis Alteraciones de las funciones celulares Complejo Ag-Ac Reclutamiento y activación de leucocitos mediados por el complemento y el receptor Fc Linfocitos T Inflamación mediada por citocinas 2. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I: ALERGIAS-ANAFILAXIA La hipersensibilidad de tipo I se denomina normalmente como alergia y cuando tiene efectos sistémicos y con riesgo para la vida se denomina anafilaxia A este tipo de hipersensibilidad también se le denomina hipersensibilidad inmediata, dado que sus efectos se desarrollan en segundos o minutos. Ante la presencia de un antígeno extraño el sistema inmune normalmente responde con produciendo anticuerpos IgM o IgA, pero en ocasiones hay una respuesta exagerada de tipo Th2 produciéndose excesiva IgE y los posteriores efectos, en este último caso se estaría produciendo una respuesta de hipersensibilidad de tipo I, y el antígeno que la causa se denomina alérgeno. El hecho de que un individuo desarrolle hipersensibilidad tipo I contra un determinado alérgeno depende de factores genéticos y ambientales, dicho animal será atópico. La atopia es la predisposición genética de un individuo a desarrollar hipersensibilidad tipo I ante determinados alérgenos. Alérgenos: Como ya hemos indicado un alérgeno es un antígeno que induce una hipersensibilidad tipo I o alergia (de ahí su nombre alérgen-alergia)

2 Células implicadas Las células implicadas son: los mastocitos, los basofilos y los eosinófilos Carácterísticas Mastocitos Basófilos Eosinófilos Origen del precursor Células progenitoras hematopoyéticas Células progenitoras hematopoyéticas Células progenitoras hematopoyéticas Lugar de Tejido conjuntivo Médula ósea Médula ósea maduración Células circulantes No Sí Si Células extavasadas No Sí Sí Residentes en tejido Sí No Sí conjuntivo Capacidad de Si No No proliferación Supervivencia Semanas o meses Días Días o semanas Factor de desarrollo Factor de células IL-3 IL-5 principal (citocina) puripotenciales Expresión de FCεRI Elevada Elevada Baja Contenido principal de los granulos Respuesta, heparina, sulfato de condroitina y/o proteasas Inmediata (segundos o minutos, heparina, sulfato de condroitina y/o proteasas Inmediata (segundos o minutos) Proteína básica principal, proteína catiónica eosinofila, peroxidasas, hidrolasas y/o lisofosfolipasas Tardia (horas) Fisiopatogenia El mecanismo fisiopatógeno se divide en dos fases: fase de sensibilización y fase efectora Fase de sensibilización: o Primera exposición al alérgeno o Activación de los linfocitos TH2. El antígeno es presentado a los linfocitos T vírgenes, estos y estos se diferencian a TH2. o Síntesis de IgE. Los linfocitos TH2 contactan con los linfocitos B e inducen su diferenciación a células secretoras de IgE o Unión de IgE a los mastocitos. La IgE se une a los FCεRI de los mastocitos. Este último aunque no esté activado queda preparado

3 Fase efectora: o Segunda exposición al alérgeno, que contacta con las IgE unida a los mastocitos o Activación y desgranulación de los mastocitos. Los mastocitos se activan y tras una serie de procesos bioquímicos vierte el contenido de sus gránulos, entre los que hay mediadores inflamatorios y factores quimiotacticos o Reacción de hipersensibilidad inmediata y/o aguda, producida por los mediadores inflamatorios o Reacción de hipersensibilidad tardía y/o crónica, producida por los eosinofilos y neutrofilos que son atraídos hacia la zona de infección, mediante los factores quimiotácticos que vierten los mastocitos Mediadores inflamatorios Los mediadores producidos por las células implicadas en la hipersensibilidad tipo I son Por los Mastocitos y basófilos o Mediadores: preformados y almacenados en gránulos citoplasmáticos Incrementa la permiabilidad vascular y estimula la contacción del músculo liso Enzimas Proteasas neutras (tripsian y quinasa), Hidrolasas ácidas, Catepsina G, Carboxipeptidasa Degradan las estructuras microbianas y producen una lesión y remodelación del tejido o Mediadores lipídicos principales: sintetizados cuando se activan Prostaglandina D 2 Produce vasodilatación, broncoconstricción y quimiotaxis de neutrofilos

4 o Leucotrienos C 4, D 4, y E 4 Producen broncoconsticción prolongada, secreción de moco, y aumento de permeabilidad vascular Factor activador de las plaquetas Producen broncoconstricción aumento de la permeabilidad vascular, además de quimiotaxis y activación de los leucocitos Citocinas: sintetizadas cuando se activan IL-3 Estimula la proliferación de los mastocitos TNF- y MIP-1 Estimulan inflamación en fase tardia IL-4 e IL-13 Estimulan diferenciación de linfocitos T a Th2 IL-5 Estimulan la producción activación de eosinófilos Eosinófilos: actúan en fase tardía o o o Mediadores preformados y almacenados en los gránulos citoplasmáticos Proteína básica principal y proteína catiónica eosinofila Tóxica para helmintos, bacterias y células huésped (que se cargan to) Enzimas: Peroxidasa eosinófila, hidrolasa lisosomica y lipofosfolipasa Degradan las paredes celulares de helmintos y protozoos y producen lesión y remodelación del téjido Mediadores lipídicos principales: sintetizados cuando se activan Leucotrienos C 4, D 4 y E 4. Producen broncoconstricción prolongada, secreción de moco y aumento de la permeabilidad vascular Lipoxinas Estimulan la inflamación Citocinas: sintetizadas cuando se activan IL-3, IL-5 y GM-CSF Estimulan la producción y activación de los eosinófilos IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1 y eotaxina Quimiotaxis de los leucocitos

5 Diagnostico Clínico Observación de cuadros clínicos Analítico Detención de IgE específica mediante ELISA) Test cutáneos Cuadros clínicos Locales o alergias eritemas? Sistémicos o choque anafilácticos Especie Bóvidos Óvidos Cánidos Félidos Équidos Suidos Aves Órganos más afectados Intestino Hígado Intestinos Intestino Intestino Mediadores Serotonina Leucotrienos Cininas Serotonina Leucotrienos Leucotrienos Protaglandinas Leucotrinenos Serotonina Serotonina Leucotrienos Síntomas Edema pulmonar, disnea, tos, contracción del músculo liso intestinal (timpanismo y diarrea) y urinario (micción) Disnea, tos, diarrea y micción Hipertensión de venas hepáticas, edema hepático, excitación, micción, vómitos, disnea, convulsiones y colapso Prurito en la cabeza, disnea, salivación, diarrea, vómito, colapso, edema pulmonar e intestinal Tos, disnea, apnea y diarrea Diarrea, cianosis, Prurito, colapso cardiovascular sistémico, y síntomas intestinale Disnea y convulsiones Tratamiento Tratamiento farmacológico con corticoides que inhiben la inblamación o cromoglicato que inhiben la broncoconstricción Hipersensibilización inyectando concentraciones crecientes de alérgeno subcutáneamente con objeto de incrementar el título de IgG IgG IgE

6 3. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Este tipo de hipersensibilidad se trata de una lesión producida por anticuerpos anti-tejido, ya que estos detectan como extraño células propias y ponen en marcha el sistema inmune. Este fenómeno es similar al que sucede cuando se hace una transfusión de sangre de un grupo sanguíneo diferente. Mecanismos efectores Opsonización y fagocitosis Células fagocitadas Inflamación mediada por el complemento y el receptor Fc Inflamación y lesiónes de tejidos Respuestas fisiológicas anómalas sin lesión celular o hística Hormonas tiroideas el anticuerpo estimula el receptor sin ligando o el anticuerpo inhibe la unión del ligando a su receptor Enfermedades causadas por Hipersensibilidad tipo II Enfermedad Anemia hemolítica autoinmunitaria Purpura trombocitopénica autoinmunitaria Pénfigo vulgar Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrofilos Síndrome de Goodpasture Fiebre reumática aguda Miastenia grave Enfermedad de Graves (hipertiroidismo) Diabetes resistente a insulina Anemia perniciosa Antígeno diana Proteínas de la membrana eritrocitica (grupos sanguíneos) Proteínas de membrana de las plaquetas Proteínas de las uniones intercelulares de los queratinocitos de la epidermis Proteínas de los gránulo de los neutrofilos, supuestmente liberadoas por neutrofilos activados Proteína no colagena de las membranas basales del glomérulo renal y el alvéolo pulmonar Antígeno de la pared celular del estreptococo que produce una reaccón cruzada con el anticuerpo con un antígeno del miocardio Receptor de acetilcolina Receptor de TSH Reeptor de insulina Factor intrínseco de las células parietales gástricas Mecanismos de la enfermedad Opsonización y fagocitosis de eritrocitos Opsonización y fagocitosis de plaquetas Activación mediada por anticuerpos de las proteasas que rompen uniones celulares Desgranulación de los neutrófilos e inflamación Inflamación mediada por el complemento y el receptor Fc Inflamación por la activación de macrófagos El anticuerpo inhibe la unión de la acetilcolina Estimulación mediada por anticuerpos del receptor de TSH El anticuerpo inhibe la unión de la insulina Neutraliación del factor intrínseco por lo que hay una menor absorción de vit-b 12 Manifestaciónes clínico-histológicas Hemolisis y anemia Hemorragias Vesículas cutáneas (ampollas) Vasculitis Nefritis hemorrágicas pulmonares Miocarditis y artritis Debilidad muscular y paralisis Hepertiroidismo Hiperglucemia y cetoacidosis Eritropoyesis anómala y anemia

7 4. HIPERSENSIBILIDAD III Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (Antígeno-anticuerpo) Se trata de lesiones producidas por el depósito en grandes cantidades de estos complejos inmunes sobre algún tejido o en la circulación sanguínea Si se administra un antígeno por vía intravenosa a un animal con altos niveles da anticuerpos circulantes, se forma inmuno-complejos en la circulación sanguínea.en condiciones normales, estos inmuno-complejos son eliminados por su unión a e eritrocitos o plaquetas y si son muy grandes, por el sistema mononuclear fagocítico. Sin embargo, si los complejos se producen en cantidades excesivas, pueden depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos, en especial de arterias de tamaño medio y en vasos donde hay una extravasación fisiológica de líquido, como glomérulo, cápsula sinoviales y e plexo coroidal. Enfermedades causadas por complejos inmunes Enfermedad Antígeno implicado Manifestaciones clínico-histológicas Lupus eritematoso sistémico ADN, nucloproteinas Nefritis, artritis, vasculitis Panarteritis nudosa Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B Vasculitis Glomerulonefritis Antígeno de la pare celular postestreptocócica del estreptococo Nefritis Enfermedad del suero Varias proteínas Artritis, vasculitis y nefritis Enfermedad de Lyme Borrelia burgdorferi Artritis y glomerulonefritis Mal rojo porcino Erysipelothrix rhusiopathiae Artritis Peste porcina clásica Virus CSFV Glomerulonefritis Papera equina Streptococcus equi equi Púrpura hemorrágica Paratuberculosis de rumiantes Mycobacterium avium paratuberculosis Enteritis Diarrea vírica bovina Virus BVDV Glomerulonefritis Anemia infecciona equina Virus EIAV Glomerulonefritis y anemia Artreritis vírica equina Virus EAV Arteritis Hepatitis canina Virus Cav-1 Uveitis y glomerulonefritis Dirofilariosis canina Dirofilaria immitis Glomerulonefritis Peritonitis infecciosa felina Virus FeCoV Peritonitis y glomerulonefritis Leucemia felina Virus FeLV Glomerulonefritis Enfermedad aleutiana del vison Virus AMDV Glomerulonefritis y arteritis

8 5. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV También conocida como hipersensibilidad celular o retardada. Celular porque están implicados los linfocitos T, pero en este caso los Th1 y no los Th2 como en la hipersensibilidad tipo I. En este caso el antígeno o alérgeno es no replicativo, es decir se trata de una proteína. Mecanismo de acción 1º Contacto con antígeno: El antígeno no replicativo (proteína) es procesado y presentado por las células presentadoras de antígenos (macrófagos y células dendríticas) 2º Presentación a linfocitos T: El antígeno es presentado a linfocitos T vírgenes que se diferencia a Th1 3º Los linfocitos Th1 secretan una serie de mediadores que producen una inflamación. Este proceso inflamatorio es lento. Mediadores INF-γ Induce la expresión de moléculas de adhesión vascular y activan macrófagos que incrementan el proceso inflamatorio TNF- y TNF- Efectos citotoxicos, es decir, destruyen el tejido local Citoquinas Reclutan macrófagos IL-3 y GM-CSF Inducen la producción de monocitos en la medula ósea Subtipos de hipersensibilidad tipo IV Existen tres subtipos: Hipersensibilidad retardada Hipersensibilidad de contacto Intolerancia al gluten (esta solo se da en humanos por lo que no nos interesa) En un corte histológico veríamos muchos macrófagos y linfocitos Th1 pero nunca linfocitos B Hipersensibilidad retardada Tiene dos fases: fase de sensibilización y fase efectora Fase de sensibilización El antígeno es captado y llevado a ganglio linfático donde se producen linfocitos Th1 CD8 + efectoras y de memoria (es una infección normal) Fase efectora En un nuevo contacto con el antígeno las células T memoria pasan a tejidos y produciendo citoquinas que reclutan y activan a macrófagos y estos producen una inflamación y lesiones Hipersensibilidad de contacto También conocida como dermatitis de contacto o dermatitis alérgica Se trata de una citólisis producida por linfocitos T CD8 + al contactar con proteínas propias que han sido modificadas por alguna molécula que no es un antígeno, por ejemplo, un crotal La fisiopatogenia es la siguiente 1º Contacto de una molécula sensibilizante. Al contactar una molécula de este tipo con la epidermis produce un cambio en las células de la epidermis 2º Las células modificadas son reconocidas como algo extraño y se inicia una respuesta inmune 3º Se activan linfocitos T CD8 + y también células NK que atacan a las células modificadas y las destruyen, produciendo una lesión en el tejido

9 Hipersensibilidad como diagnostico La hipersensibilidad retardada es utilizada para diagnosticar algunas enfermedades De forma general el procedimiento consiste en inocular el antígeno del que sospechamos y si el animal ha estado en contacto anteriormente con dicho antígeno se producirá una inflamación en la zona de la inoculación. Para entenderlo mejor, pongamos el ejemplo de la tuberculina: Existen diferentes pruebas diagnósticas de la tuberculosis, en las cuales se inocula siempre PPD que es extracto de proteínas de Mycobacterium aviar agente de la tuberculosis Intradérmica única (SID) Se usa para un estudio sistemático Es simple Se inocula intradérmicamente PPD y si hay inflamación es que el animal ha estado infectado La desventaja es que suelen aparecer falsos positivos como consecuencia de la reacción cruzada con otras especies que realmente no producen esta enfermedad o también puede dar falsos negativos por que el animal este inmuno deprimido Comparativa Se usa en regiones donde prevalece la enfermedad de Jhone o tuberculosis. Es más específica que la intradérmica única Se inocula intradermicamente PPD de Mycobacterium aviar y PPD de otra especie de Mycobacterium en los dos lados del cuello. Si no hay inflamación es que el animal no está infectado, y si hay inflamación se debe medir el lado en el que la inflamación es mayor Es más compleja que la intradérmica única y también puede dar falsos negativos en caso de animales inmuno-deprimidos. Térmica breve Se usa en hembras puérperas y animales infectados Se observa un aumento de temperatura corporal tras la inoculación del antígeno Tiene alta eficacia pero consume mucho tiempo y hay riesgo de anafilaxis, además es muy cara y solo se usa en Reino unido Diferencias entre hipersensibilidad tipo I y tipo IV Dermatitis atópica Dermatitis de contacto Patogenia Hipersensibilidad tipo I Hipersensibilidad tipo IV Signos clínicos Hiperemia, uticaria, prurito intenso Hiperemia, vesiculación, alopecia y eritrema Distribución Cara, nariz, ojos, patas y perineo Zonas son pelo, generalmente en el abdomen Alérgenos principales Alimentos, polen y pulgas Sustancias químicas reactivas, colorantes. Diagnóstico Prueba intradérmica: respuesta inmediata Reacción tardía en las pruebas zonales Histopatología Infiltración eosinofilica y edema Infiltración de células mononucleares y vesiculación Tratamiento Esteroides, antihistamínicos e hipersensibilización Esteroides