Es bien conocido el efecto de las hormonas incretinas segregadas por las células

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1 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 Pablo Aschner, MD, MSc INTRODUCCIÓN Es bien conocido el efecto de las hormonas incretinas segregadas por las células intestinales para intensificar la secreción de insulina en respuesta a las comidas 1. Hace más de 20 años que se demostró el efecto de la principal hormona incretina, el péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1), en la reducción de la glucosa sanguínea 2. El GLP-1 es degradado rápidamente (en cuestión de minutos) por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que también hidroliza otros péptidos, como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) 3. Estaba claro, pues, que para convertir el efecto de las incretinas en una herramienta farmacológica era necesario evitar su degradación enzimática. Esto se logró inicialmente con la exendina 4, un agonista natural de los receptores de GLP-1 presente en la saliva del reptil conocido como «monstruo de Gila» (Heloderma suspectum), que demostró ser resistente a la DPP-4 4. Poco después de este hallazgo, una versión sintética de la exendina 4, la exenatida, se convirtió en un fármaco hipoglucemiante efectivo 5. En los últimos años se han producido numerosos agonistas de los receptores de GLP-1. Todos ellos tienen que inyectarse por vía subcutánea, y sus beneficios para el control de la glucemia y la reducción de peso quedan contrarrestados, en parte, por sus efectos secundarios gastrointestinales. Además, se han desarrollado varios inhibidores orales de la DPP-4, que son agentes farmacológicos eficaces y bien tolerados para el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este capítulo revisa el mecanismo de acción, la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de las personas con DM2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA DPP-4 La DPP-4 es una peptidasa asociada a la membrana ampliamente distribuida por muchos tejidos y que también existe en una forma soluble. A nivel molecular, escinde dos aminoácidos del extremo N de las formas intactas tanto de GLP-1 como de GIP, lo que da lugar a metabolitos truncados que son esencialmente inactivos 6. Los inhibidores de la DPP-4 se han diseñado como agentes de bajo peso molecular, activos por vía oral, con una gran afinidad y especificidad por la enzima. Para 1

2 2 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes aumentar entre dos y tres veces los niveles de la forma biológicamente activa de GLP-1, se requiere una inhibición de la enzima DPP-4 de aproximadamente el 80 %. La mayoría de los inhibidores de la DPP-4 se mantienen en el rango farmacológico activo hasta 24 horas después de la administración de una sola dosis. Puesto que la acción incretínica del GLP-1 como secretagogo de insulina depende de la glucosa, y dado que su efecto cesa cuando el nivel plasmático de glucosa se encuentra dentro del rango normal, cabe esperar que los inhibidores de la DPP-4 controlen los niveles elevados de glucosa tanto en ayunas como en el período posprandial sin causar hipoglucemia. Además, el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa; por lo tanto, los inhibidores de la DPP-4 también controlarán la hiperglucagonemia observada en los pacientes diabéticos 7. El primer inhibidor de la DPP-4 desarrollado satisfactoriamente para uso clínico fue la vildagliptina 8, y la sitagliptina fue el primer inhibidor de la DPP-4 aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA), en 2006, para el tratamiento de las personas con DM2. Desde esta aprobación, la FDA ha homologado muchos otros inhibidores de la DPP-4, como la saxagliptina, la linagliptina y la alogliptina. La acción hipoglucemiante es un efecto de clase que comparten todos los inhibidores de la DPP-4; no obstante, estos agentes difieren en sus propiedades farmacocinéticas (FC) y farmacodinámicas (FD), que influyen en su perfil de seguridad y en las interacciones farmacológicas (tabla 1) 9. En general, todos los inhibidores de la DPP-4 son seguros y pueden utilizarse en la mayoría de los pacientes con DM2; Tabla 1. Farmacocinética y farmacodinámica de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) Nombre genérico Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina Estructura química Metabolismo Excreción Inhibición de la DPP-4 Cianopirrolidina Peptidomimético Peptidomimético basado en b-aminoácidos Cianopirrolidina Peptidomimético No peptidomimético basado en xantina Pirimidindiona modificada No peptidomimético Hidrolizado a metabolito inactivo No se metaboliza de forma apreciable Hepático a metabolito activo No se metaboliza de forma apreciable No se metaboliza de forma apreciable Renal (22 % como original, 55 % como metabolito inactivo) Renal (~ 80 % inalterado) Renal (12-29 % como original, % como metabolito activo) Biliar (> 70 % inalterado como original) Renal (> 70 % inalterado) > 80 %, 12 h posdosis > 80 %, 24 h posdosis ~ 70 %, 24 h posdosis ~ 70 %, 24 h posdosis ~ 75 %, 24 h posdosis

3 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 3 sin embargo, la vildagliptina no se recomienda en los pacientes con deterioro de la función hepática, y sólo la saxagliptina y la linagliptina están aprobadas para su administración a pacientes con insuficiencia hepática grave. Con la excepción de la linagliptina, todos los inhibidores de la DPP-4 requieren ajustes de dosificación cuando se emplean en pacientes con deterioro de la función renal, aunque esta recomendación se basa en su FC (aumentan los niveles) y no en cuestiones de seguridad (son seguros hasta ocho veces por encima de la dosis terapéutica). EFICACIA DE LOS INHIBIDORES DE LA DPP-4 Los primeros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararon inhibidores de la DPP-4 y placebo como monoterapia en pacientes con DM2 demostraron una reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) de entre 0,6 % y 0,8 %, que se consideró inferior a la obtenida con otros fármacos antidiabéticos, como metformina, sufonilureas y tiazolidindionas 10,11. La HbA 1c basal media en los estudios iniciales con inhibidores de la DPP-4 era ~ 8 %; sin embargo, cuando se exploró la eficacia en subgrupos con diferentes niveles de HbA 1c basal, los individuos con valores más altos ( 9 %) mostraron una mayor reducción media ( 1,5 %). Así pues, tal como se ha confirmado en un reciente análisis de metarregresión, el cambio en la HbA 1c con los inhibidores de la DPP-4 y otros fármacos hipoglucemiantes depende de los niveles basales de HbA 1c 12. Cuando en el análisis de metarregresión se incluyeron los ensayos iniciales con sitagliptina y vildagliptina, se llegó a la conclusión de que las menores reducciones en los niveles de HbA 1c podían explicarse por valores basales más bajos que los descritos con otros fármacos hipoglucemiantes 13. Posteriormente, diversos ECA de comparación directa y metaanálisis demostraron la no inferioridad de los inhibidores de la DPP-4 respecto a otras clases de fármacos antidiabéticos. El metaanálisis más reciente comprobó que las sulfonilureas eran ligeramente superiores a los inhibidores de la DPP-4 para reducir la HbA 1c respecto al valor basal (diferencia media de HbA 1c : 0,07 %; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,03 a 0,11 %), pero que tenían la misma eficacia para alcanzar una HbA 1c < 7 % (riesgo relativo [RR]: 1,06; IC del 95 %: 0,98-1,14). La metformina también fue más efectiva que los inhibidores de la DPP-4 como monoterapia (diferencia media de HbA 1c : 0,2 %; IC del 95 %: 0,08 a 0,32 %), pero una diferencia < 0,4 % no se considera clínicamente significativa. Los inhibidores de la DPP-4 son tan eficaces como las tiazolidindionas (diferencia media de HbA 1c : 0,09 %; IC del 95 %: 0,07 a 0,24). La reducción de la HbA 1c lograda con agonistas de los receptores de GLP-1 es mayor que con inhibidores de la DPP-4 (diferencia media de HbA 1c : 0,49 %; IC del 95 %: 0,31 a 0,67) 14. Además, se ha comprobado que la insulina basal también es más efectiva que los inhibidores de la DPP-4 cuando se añade a metformina (diferencia media de HbA 1c : 0,59 %; IC del 95 %: 0,77 a 0,42) 15. Se ha demostrado que la adición de inhibidores de la DPP-4 a metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas reduce la HbA 1c entre 0,7 % y 1 % en comparación con placebo.

4 4 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes Tabla 2. Eficacia de la terapia inicial de combinación con inhibidores de la DPP-4 y metformina o pioglitazona Inhibidor de la DPP-4, dosis diaria Combinado con Seguimiento (sem) HbA 1c basal media (%) Sitagliptina, 100 mg Metformina, mg 24 8, ,2 Vildagliptina, 100 mg 24 ~ 8, ,2 Saxagliptina, 10 mg 24 ~ 9,5 76 Linagliptina, 5 mg 24 8, ,8 Sitagliptina, 100 mg Pioglitazona, 45 mg 56 9,4 Vildagliptina, 100 mg + Pioglitazona, 30 mg 24 8,7 Linagliptina, 5 mg 24 8,6 Alogliptina, 25 mg 26 8,8 HbA 1c : hemoglobina glucosilada; NNT: número (de pacientes) que es necesario tratar. El efecto sinérgico de combinar metformina con inhibidores de la DPP-4 es particularmente interesante, ya que la metformina potencia el efecto biológico del GLP-1 al aumentar la secreción de GLP-1, suprimir la actividad de la DPP-4 y regular al alza la expresión de los receptores de GLP-1 en las células beta pancreáticas 16. La combinación de metformina con un inhibidor de la DPP-4 tiene efectos sinérgicos que contribuyen a reducir la glucosa plasmática en ayunas y posprandial, aumentar la secreción de GLP-1 y la función de las células beta, reducir el glucagón plasmático e inhibir la producción endógena de glucosa 17. Todos los inhibidores de la DPP-4 se han estudiado en combinación con metformina en pacientes con DM2 que no habían recibido anteriormente tratamiento farmacológico. La combinación de un inhibidor de la DPP-4 y mg de metformina produce una reducción media de la HbA 1c 1,7 %, y el % de los pacientes alcanzan un objetivo de HbA 1c < 7 % después de semanas de terapia (tabla 2). En los pacientes que empiezan con una HbA 1c basal > 11 %, la reducción media de la HbA 1c ha sido 3 % En un metaanálisis reciente, la diferencia en la reducción media de la HbA 1c entre la terapia inicial de combinación con metformina más inhibidores de la DPP-4 y metformina sola fue del 0,49 % (IC del 95 %: 0,57 a 0,40) a favor de la combinación Se han descrito resultados similares con la combinación inicial de un inhibidor de la DPP-4 y pioglitazona

5 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 5 Reducción media de HbA 1c (%) Pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA 1c < 7 % (%) Terapia combinada Monoterapia NNT para alcanzar el objetivo 2, , ,9 1, ,2 2, , , ,7 2, , , , Los inhibidores de la DPP-4 también se han estudiado en terapias de combinación triple con insulina y otros agentes orales (tabla 3). Cuando se añadió sitagliptina a metformina y glimepirida, se observó una reducción media de la HbA 1c de 0,9 % respecto a un valor basal de 9,3 %, y el 23 % de los pacientes alcanzaron una HbA 1c < 7 % Los inhibidores de la DPP-4 también se han evaluado como terapia añadida a la insulina en pacientes con DM ; la combinación redujo la HbA 1c entre un 0,5 % y un 0,7 % durante una mediana de seguimiento de 24 semanas 44. TOLERABILIDAD Y SEGURIDAD En general, los inhibidores de la DPP-4 son bien tolerados. La incidencia acumulada de efectos adversos en ECA en fases 2 y 3 que compararon inhibidores de la DPP-4 con placebo no ha demostrado diferencias clínicamente significativas en pacientes tratados durante un período de hasta dos años 45. Los ECA de comparación entre inhibidores de la DPP-4 y sulfonilureas han demostrado una incidencia significativamente menor de hipoglucemia con el uso de inhibidores de la DPP-4. Además, estos estudios constataron una diferencia de peso

6 6 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes Tabla 3. Eficacia de la terapia de combinación oral triple con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) Añadido Tratamiento basal Comparador Seguimiento (sem) Sitagliptina Metformina + glimepirida PBO 24 Linagliptina Metformina + sulfonilurea PBO 24 Sitagliptina Metformina + pioglitazona PBO 54 Alogliptina + pioglitazona Metformina Pioglitazona 26 Sitagliptina Metformina + pioglitazona Glimepirida 54 HbA 1c : hemoglobina glucosilada; ND: no disponible; NNT: número (de pacientes) que es necesario tratar; PBO: placebo. de ~ 2 kg debido al incremento ponderal en los pacientes tratados con sulfonilureas y a una ligera reducción del peso en los que tomaron inhibidores de la DPP-4, especialmente los que recibieron terapia combinada con metformina. Se observaron resultados similares cuando los inhibidores de la DPP-4 se compararon con insulina basal como añadido de metformina. Como era de esperar, el riesgo de hipoglucemia aumenta cuando se añade un inhibidor de la DPP-4 a la terapia con sulfonilureas o insulina, y el incremento es proporcional a la mejoría en el control de la glucosa. En los ECA que compararon inhibidores de la DPP-4 con tiazolidindionas, el riesgo de hipoglucemia era aproximadamente el mismo, aunque había una diferencia significativa de peso (~ 3 kg) a causa de la ganancia ponderal con las tiazolidindionas. Cuando la metformina se compara con inhibidores de la DPP-4, los pacientes asignados a la biguanida muestran un mayor riesgo de efectos secundarios gastrointestinales (~ 70 %), como diarrea, náuseas y vómitos, efectos que no se observan con los inhibidores de la DPP-4. Por otro lado, hay una diferencia de peso de ~ 1,5 kg a favor de metformina. Al igual que con todos los nuevos fármacos hipoglucemiantes, preocupa la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la DPP-4. Los análisis agrupados de ECA de fase 3 y los metaanálisis no han descrito indicios de un mayor número de eventos adversos cardiovasculares; sin embargo, en la mayoría de los estudios de fase 3, los eventos cardiovasculares no se incluyeron como un resultado preestablecido. Últimamente, los organismos reguladores, y en particular la FDA, han recomendado que los ECA con criterios de valoración cardiovasculares a largo plazo se inicien al mismo tiempo que los trámites para la aprobación del nuevo fármaco hipoglucemiante. Esto se ha hecho con todos los inhibidores de la DPP-4, y dos de estos ensayos ya han publicado sus resultados. El Saxagliptin Assessment of

7 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 7 HbA 1c basal media (%) Reducción media de HbA 1c con combinación triple (%) Pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA 1c < 7 % con combinación triple (%) NNT para alcanzar el objetivo 8,3 0,89 frente a PBO 23 frente a 1 5 8,1 0,62 frente a PBO 29 frente a 8 5 8,8 0,8 frente a PBO 26 frente a ,5 1,4 con / 0,9 sin alogliptina 56 frente a 31 (HbA 1c 7 %) 4 7,2 0,7 sitagliptina / 1,1 glimepirida ND ND Vascular Outcomes in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53 distribuyó aleatoriamente a pacientes con DM2 y antecedentes o riesgo de eventos cardiovasculares para que recibieran saxagliptina o placebo, además de la asistencia convencional. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 2,1 años. No se observaron diferencias en la incidencia del criterio de valoración primario, que era un criterio compuesto por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio e ictus isquémico (hazard ratio [HR]: 1,00; IC del 95 %: 0,89-1,12; p = 0,99). Tampoco hubo diferencias en la incidencia de los principales componentes de un criterio secundario compuesto por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria e insuficiencia cardíaca, aunque más pacientes en el grupo con saxagliptina que en el grupo con placebo fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca (3,5 % frente a 2,8 %; HR: 1,27; IC del 95 %: 1,07-1,51; p = 0,007) 46. El ensayo Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) distribuyó aleatoriamente a pacientes con DM2 e infarto agudo de miocardio o angina inestable que hubiera requerido hospitalización durante los días previos. Los pacientes recibieron alogliptina o placebo, además de la terapia existente con fármacos cardiovasculares e hipoglucemiantes, y fueron seguidos durante un período de hasta 40 meses (mediana: 18 meses). La incidencia del criterio de valoración primario, compuesto por mortalidad por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal, no aumentó en el grupo con alogliptina (HR: 0,96; límite superior del intervalo de confianza repetido unilateral: 1,16; p < 0,001 para no inferioridad) 47. En ambos estudios, los niveles de HbA 1c disminuyeron de forma significativa con el inhibidor de la DPP-4 en comparación con placebo (diferencia media: 0,36 % con alogliptina y 0,3 % después de dos años con saxagliptina; p < 0,001 en ambos casos). Cabe esperar que,

8 8 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes en los próximos años, estudios adicionales con otros inhibidores de la DPP-4 informen sobre sus resultados 48. Una preocupación con las terapias a base de incretinas es la seguridad pancreática, ya que algunos estudios en roedores han descrito una mayor neogénesis y una apoptosis reducida de las células beta, lo que se tradujo en un incremento de la masa de estas células. Hasta ahora, no hay evidencia de tales efectos en humanos, con la excepción de un estudio controvertido que comunicó recientemente un aumento de la proliferación de células exocrinas y mayor neoplasia intraepitelial pancreática en donantes de órganos que recibieron una terapia basada en incretinas, en comparación con los controles 49. Estos hallazgos podrían atribuirse a diferencias de edad y sexo entre los casos y los controles 49. Sin embargo, puesto que los receptores de GLP-1 están presentes en los conductos pancreáticos, se ha sugerido que las células pancreáticas exocrinas podrían resultar afectadas y dar lugar a metaplasia celular acinar y ductal, que son cambios potencialmente premalignos observados en pacientes con pancreatitis crónica. Aunque algunos estudios en roedores con agonistas de los receptores de GLP-1 e inhibidores de la DPP-4 han demostrado un aumento del recambio y la proliferación de células ductales, así como una mayor puntuación de pancreatitis y lipasa, la mayoría no han detectado tales cambios, y otros han constatado una cierta protección contra la pancreatitis inducida experimentalmente. En humanos, el análisis agrupado de ECA de fases 2 y 3 y un metaanálisis reciente 50 no han demostrado una mayor incidencia de pancreatitis y cáncer pancreático, aunque ha habido varios informes de casos de pancreatitis relacionada con el uso poscomercialización de estos fármacos. Los estudios farmacoepidemiológicos que han utilizado bases de datos administrativas no han confirmado esta asociación, con la excepción de dos estudios: uno basado en el análisis del FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), que puede tener un sesgo de notificación y que no debería utilizarse para cálculos de incidencia, y otro estudio basado en hospitalizaciones, en el que no pudo descartarse por completo el papel de posibles factores modificadores del riesgo. La asociación entre terapia con incretinas y pancreatitis y tumores pancreáticos es tema de debate 51,52, y esta controversia puede resolverse mediante ensayos de seguridad cardiovascular de fase 4 a largo plazo que juzguen los episodios pancreáticos. El ensayo SAVOR no encontró diferencias en la incidencia de casos dictaminados de pancreatitis (pancreatitis aguda, 0,2 % en el grupo con saxagliptina y 0,1 % en el grupo con placebo, p = 0,17; pancreatitis crónica, < 0,1 y 0,1 % en los dos grupos, respectivamente, p = 0,18). Hubo cinco casos de cáncer pancreático en el grupo con saxagliptina y 12 casos en el grupo con placebo (p = 0,095) 46. De forma similar, en el ensayo EXAMINE tampoco se observaron diferencias en la incidencia de pancreatitis aguda (0,4 % en el grupo con alogliptina y 0,3 % en el grupo con placebo; p = 0,5) o pancreatitis crónica (0,2 y 0,1 %, respectivamente; p = 1,0). Recientemente, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), después de una evaluación exhaustiva de la evidencia experimental y clínica acerca de la terapia basada en incretinas y el riesgo de cáncer pancreático, declararon que no hay evidencia concluyente que apoye tal asociación. Conviene indicar, sin embargo, que la pancreatitis se considera un ries-

9 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 9 go potencial asociado a estos fármacos y que ambos organismos continúan investigando esta señal de seguridad 53. LOS INHIBIDORES DE LA DPP-4 EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Todos los inhibidores de la DPP-4, con la excepción de la vildagliptina, se prescriben como píldoras administradas una vez al día, a cualquier hora y sin restricciones por lo que se refiere a las comidas. En un intento de mejorar la adherencia terapéutica, algunos inhibidores de la DPP-4 también están disponibles como combinación de dosis fija con metformina; en estos casos, la dosis del inhibidor de la DPP-4 se divide para que se corresponda con la administración dos veces al día de las dosis altas de metformina. La combinación de dosis fija con metformina XR tiene una duración de acción de 24 horas y es mejor tolerada que la metformina regular, pero debe administrarse dos veces al día cuando la dosis diaria total de metformina supera los mg. La declaración de posicionamiento más reciente de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) incluye los inhibidores de la DPP-4 para terapia de combinación cuando la monoterapia inicial con metformina no logre alcanzar el control glucémico deseado. Aunque el algoritmo no muestra ninguna preferencia entre las sulfonilureas, las tiazolidindionas, los inhibidores de la DPP-4, los agonistas de receptores de GLP-1 o la terapia insulínica, señala que las terapias basadas en incretinas son la mejor alternativa cuando se pretenden evitar la hipoglucemia y la ganancia de peso 54. La American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) ha publicado recientemente su algoritmo de tratamiento, que coloca las terapias basadas en incretinas como primera elección cuando está indicada terapia doble 55. Estas guías también recomiendan el uso de agentes incretínicos en combinación con metformina cuando la HbA 1c inicial sea 7,5 %. Así mismo, la Global Partnership for Effective Diabetes Management propugna instaurar una terapia de combinación con metformina y un inhibidor de la DPP-4 para el tratamiento de los pacientes con una HbA 1c 9 % 56. Basándose en datos de seguridad y eficacia, la Latin American Diabetes Association (ALAD) ha indicado recientemente que los inhibidores de la DPP-4 constituyen la mejor elección para iniciar terapia de combinación con metformina en los pacientes con una HbA 1c > 8 %. Cuando la HbA 1c no alcanza este valor, es preferible la monoterapia con metformina, pero puede añadirse un inhibidor de la DPP-4 si no se logra el objetivo de HbA 1c. Los inhibidores de la DPP-4 pueden emplearse como monoterapia de primera línea cuando la metformina esté contraindicada o no sea tolerada. Los ECA han demostrado que estos agentes son eficaces y seguros en las personas con DM2 e insuficiencia renal. Los inhibidores de la DPP-4, excepto la linagliptina, se excretan principalmente por los riñones, ya sea como la molécula original o como metabolitos. Así pues, la dosis debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal (tabla 4). Estos agentes también son útiles en los pacientes ancianos vulnerables a la hipoglucemia y los efectos secundarios gastroin-

10 10 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes Tabla 4. Información de prescripción para los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) Inhibidor de DPP-4 Función renal normal (ACr > 50 ml/min) Dosis diaria (mg) Insuficiencia renal Moderada (ACr: ml/min Grave/ERT (ACr < 30 ml/min) Insuficiencia hepática ligera/ moderada Sitagliptina 100 mg 1/d 50 mg 1/d 25 mg 1/d Sin ajuste de dosis Vildagliptina 50 mg 2/d 50 mg 1/d 50 mg 1/d No recomendada Saxagliptina 2,5-5 mg 1/d 2,5 mg 1/d 2,5 mg 1/d Sin ajuste de dosis Alogliptina 25 mg 1/d 12,5 mg 1/d 6,25 mg 1/d Usar con precaución Linagliptina 5 mg 1/d 5 mg 1/d 5 mg 1/d Sin ajuste de dosis Interacciones farmacológicas Limitar a 2,5 mg 1/d con inhibidores de CYP3A4/5 La eficacia disminuye con un inductor potente de P-gp o CYP3A4 ACr: aclaramiento de creatinina; ERT: enfermedad renal terminal; P-gp: glucoproteína P; 1/d: una vez al día; 2/d: dos veces al día. testinales, así como en aquellos que no necesiten perder peso. Los ECA han demostrado que tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad que en los pacientes más jóvenes 57. Los inhibidores de la DPP-4 no están aprobados para su administración durante el embarazo y a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1), aunque algunos informes recientes indican que, en los pacientes con DM1, los inhibidores de la DPP-4 en combinación con terapia insulínica deparan una mejoría en el control glucémico, debido probablemente a su efecto sobre la secreción de glucagón. CONCLUSIÓN Los inhibidores de la DPP-4 son secretagogos de insulina dependientes de la glucosa, así como inhibidores de la secreción de glucagón dependientes de la glucosa. Son tan efectivos para reducir la HbA 1c como otros agentes hipoglucemiantes ora-

11 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 11 les, pero tienen un mejor perfil de seguridad, porque su administración no se asocia a hipoglucemia o ganancia de peso. Pueden utilizarse como monoterapia cuando la metformina esté contraindicada, y también como terapia de combinación doble o triple con otros agentes orales o insulina. Los ensayos más recientes han demostrado su seguridad cardiovascular, y por el momento no hay evidencia sólida de que los inhibidores de la DPP-4 aumenten el riesgo de daño pancreático en los pacientes diabéticos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia 1979;16: Gutniak M, Orskov C, Holst JJ, Ahren B, Efendic S. Antidiabetogenic effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1992;326: Mentlein R, Gallwitz B, Schmidt WE. Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur J Biochem 1993;214: Goke R, Fehmann HC, Linn T, Schmidt H, Krause M, Eng J, Goke B. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting beta-cells. J Biol Chem 1993;268: Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E, Heintz S, Bicsak TA, Taylor K, Kim D, Aisporna M, Wang Y, Baron AD. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes 1998;47: Deacon CF, Ahrén B, Holst JJ. Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV: a novel approach for the prevention and treatment of type 2 diabetes? Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: Villhauer EB, Brinkman JA, Naderi GB, Burkey BF, Dunning BE, Prasad K, Mangold BL, Russell ME, Hughes TE. 1-[[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: a potent, selective, and orally bioavailable dipeptidyl peptidase IV inhibitor with antihyperglycemic properties. J Med Chem 2003;46(13): Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes Obes Metab 2011;13: Pratley RE, Jauffret-Kamel S, Galbreath E, Holmes D. Twelve-week monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Horm Metab Res 2006;38: Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M, Mickel C, Williams-Herman DE; for the Sitagliptin Study 021 Group. Effect of the dipeptidyl dipeptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29: Bloomgarden ZT, Dodis R, Viscoli CM, Holmboe ES, Inzucchi SE. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose-lowering efficacy: a meta-regression analysis. Diabetes Care 2006;29:

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