TÍTULO: Predicción de preeclampsia en el primer trimestre: validación prospectiva preliminar de un método de screening combinado

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1 TÍTULO: Predicción de preeclampsia en el primer trimestre: validación prospectiva preliminar de un método de screening combinado AUTORES: Etchegaray Adolfo, Sarquis Maria Rita, Esteban Mariana Gabriela, Beruti Ernesto AFILIACIÓN: Unidad de Medicina Fetal, Servicio de Obstetricia, Hospital Universitario Austral RESUMEN INTRODUCCION Los trastornos hipertensivos del embarazo, y en particular la preeclampsia, constituyen una de la principales causas de muerte materna y prematuridad iatrogénica. A pesar de los avances recientes en el entendimiento de la fisiopatología de esta enfermedad, su prevalencia no se ha modificado significativamente a los largo de las ultimas décadas. La identificación precoz de las pacientes en riesgo permitiría realizar un seguimiento personalizado y estudiar potenciales estrategias preventivas. OBJETIVOS Evaluar prospectivamente la perfomance de un programa de screening combinado de preeclampsia (PE) en el primer trimestre del embarazo. MATERIAL Y METODOS Entre las semanas se registraron las características maternas, se midió la tensión arterial media (TAM) en ambos brazos utilizando tensiómetros automatizados y se registró el índice de pulsatilidad uterino mínimo (IP-m) mediante doppler pulsado en 414 pacientes consecutivas. Se les realizó ademas dosaje de PAPP-A entre las semanas. Se utilizaron estos parámetros para calcular el riesgo de PE utilizando una fórmula previamente publicada por la Fetal Medicine Foundation. RESULTADOS Se excluyeron del análisis 44 pacientes por presentar un aborto espontáneo o parto inmaduro antes de las 24 semanas (n=5), defectos estructurales mayores o cromosomopatías (n=13) o no se disponer de resultados perinatales completos (n=26). De las 370 pacientes restantes, 15 (4.1%) desarrollaron preeclampsia (PE), (incluyendo 8 que requirieron un nacimiento antes de las 34 semanas (PE precoz, PEP) y 7 con PE tardía, (PET), 8 (2.2%) tuvieron hipertensión gestacional (HTAG) y 347 (93.7%) no fueron afectadas por trastornos hipertensivos. Las medias de TAM y del IP-m fueron significativamente diferentes en las pacientes afectas por trastornos hipertensivos. Si se utiliza como punto de corte un riesgo de PE precoz mayor o igual al 2%, la sensibilidad para una tasa de falsos positivos 15% será del 80% para PE a cualquier edad gestacional y del 87.5% para PE antes de las 34 semanas. Los respectivos VPN serán del 99% y 99.7%. CONCLUSION Estos resultados sugieren que la implementación de un programa de screening combinado de preeclampsia en el primer trimestre permitiría identificar a la gran mayoría de las pacientes destinadas a desarrollar esta complicación. En nuestra población, el mejor punto de corte fue un riesgo de PEP mayor o igual al 2%. Esta información puede ser útil para el asesoramiento y seguimiento de las pacientes, así como para el diseño de futuros estudios experimentales tendientes a identificar posibles intervenciones preventivas durante el primer trimestre.

2 1. INTRODUCCIÓN La preeclampsia es una de las principales causas de mortalidad materna a nivel global, así como de prematuridad iatrogénica 1. Su prevalencia se ha mantenido virtualmente sin modificaciones durante todo el siglo XX. En nuestro país, los trastornos hipertensivos son la causa de muerte de aproximadamente 1 de cada 7 embarazadas 2. Se define como preeclampsia la presencia de hipertensión (2 registros mayores o igual a 140/90 mmhg separados por más de 4hs) que aparece en una paciente normotensa después de las 20 semanas de gestación acompañada de proteinuria significativa (0,3 g/24 hs) 3 4 Un creciente cuerpo de evidencia indica que las mujeres afectadas por el PE tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular a largo plazo La OMS ha reconocido la importancia de esta enfermedad con el lanzamiento de un programa específicamente dedicado a su estudio y tratamiento 8 Si bien la etiología de la preeclampsia es aún desconocida, a lo largo de las últimas décadas se han realizado importantes avances en la compresión de su fisiopatología. Entre los mecanismos fisiopatológicos propuestos se incluye una respuesta inmune excesiva hacia antígenos paternos que propiciaría una remodelación anormal de la vasculatura de la interfaz fetomaterna con la resultante hipoxia placentaria 9. Esto llevaría a la activación de un respuesta inflamatoria sistémica con la consiguiente liberación de mediadores placentarios responsables de la disfunción endotelial materna y placentaria que caracteriza clínicamente al trastorno 10. Estos mecanismos estarían modulados por factores genéticos y ambientales predisponentes. La heterogenicidad de los procesos fisiopatológicos implicados en la génesis de la enfermedad ha contribuido a la falta de métodos de screening para la identificación de mujeres susceptibles a desarrollar preeclampsia, la cual ha tenido como consecuencia el retraso en el diagnóstico y la consiguiente mayor tasa de complicaciones asociadas 11 - y en la obstaculización en el desarrollo de nuevas medidas preventivas. Este último problema tiene consecuencias de particular importancia sobre todo en aquellas mujeres con mayor riesgo, en las que los antiagregantes plaquetarios y la suplementación con calcio han demostrado posibles efectos de protectores Un reciente meta-análisis sugiere que, en mujeres de alto riesgo, el tratamiento con dosis bajas de aspirina desde antes de 16 semanas de gestación podría prevenir hasta el 50% de las PE y restricciones del crecimiento intrauterino (RCIU) 14. Esto refuerza la necesidad de la identificación temprana de

3 aquellas mujeres en situación de riesgo, con el objetivo de implementar intervenciones específicas para mejorar los resultados perinatales y maternos. En los años ochentas, Campbell y colaboradores describieron la medición mediante doppler pulsado de la resistencia en las arterias uterinas en el segundo trimestre como un método para evaluar la circulación uteroplacentaria e indirectamente la migración trofoblástica 15. Este método ha mostrado ser capaz de identificar a un alto porcentaje de las pacientes que estarán destinadas a desarrollar complicaciones relacionadas con una placentación anormal, sin embargo, a los fines de la implementación de una intervención preventiva es probable que para el segundo trimestre los procesos implicados en una placentación patológica sean ya irreversibles. Es por esto que desde hace unos años ha ido ganando interés la descripción de marcadores más precoces de disfunción placentaria. El grupo de la Fetal Medicine Foundation (Reino Unido) ha desarrollado un método de screening precoz durante las semanas que incluye la combinación de factores de riesgo maternos (IMC, grupo étnico, antecedentes personales y familiares de hipertensión y preeclampsia, etc), mediciones biofísicas estandarizadas (tensión arterial media e índice de pulsatilidad mínimo en las arterias uterinas) y una combinación de analitos séricos (entre ellos, la proteína A asociada al embarazo (PAPP-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF)) Mediante un algoritmo análogo al utilizado para el screening de aneuploidías, puede calcularse el riego ajustado para desarrollar preeclampsia precoz y tardía. Este método de screening no ha sido aún validado en estudios multicéntricos extensos, pero de ser reproducible podría incorporarse a la práctica obstétrica de rutina como un método para identificar pacientes con riesgo significativamente alto como para justificar el estudio de intervenciones farmacológicas precoces así como de cuidados obstétricos individualizados. 2. OBJETIVO El objetivo de este estudio prospectivo ha sido aplicar este método en nuestra población para evaluar su perfomance y establecer el punto de corte ideal. 3. MATERIALES Y METODOS A) DISEÑO: Este fue un estudio observacional analítico. Se realizó la recolección de datos y seguimiento de pacientes prospectivamente. B) POBLACIÓN Se efectuó un seguimiento longitudinal prospectivo de 414 pacientes consecutivas con embarazos simples atendidas en el Hospital Universitario Austral que concurrieron al screening combinado del primer trimestre entre el

4 1/11/09 y el 30/11/11. Se ofreció el screening de preeclampsia a todas las pacientes en la primera consulta obstétrica en conjunto con el screening de cromosomopatías. Las pacientes firmaron un consentimiento informado previamente a la participación en el estudio, que fue aprobado por el Comité de Ética de la Unidad de Investigación Clínica del HUA. Se excluyeron de análisis final 44 pacientes (10.14%), debido a que tuvieron un aborto espontáneo o parto inmaduro antes de las 24 semanas (n=5), defectos estructurales mayores o cromosomopatías (n=13) y aquellas en las que no se dispuso de resultados perinatales completos (n=26). De las 370 pacientes restantes, 15 (4.1%) desarrollaron preeclampsia (PE), incluyendo 8 que requirieron un nacimiento antes de las 34 semanas (PE precoz) y 7 con PE tardía, 8 (2.2%) desarrollaron hipertensión gestacional (HTAG) y 347 (93.7%) no fueron afectadas por trastornos hipertensivos (Gráfico 1) C) EQUIPOS, TÉCNICAS E INSTRUMENTOS Antes de la ecografía se interrogó a las pacientes respecto de sus antecedentes personales y familiares. Se obtuvo el peso y la talla. Se midió la tensión arterial (TA) con tensiómetros electrónicos automatizados (marca Citizen, modelo CH- 485E) calibrados previamente y a intervalos regulares. Se tomó la TA en ambos brazos en varias ocasiones con la paciente sentada de acuerdo a un protocolo previamente publicado 18. La ecografía fue realizada por 2 especialistas en medicina fetal (AE y MRS) certificados y auditados anualmente por la FMF en screening del primer trimestre y doppler de las arterias uterinas 19 ). El IP de ambas arterias uterinas se midió mediante la técnica convencional transabdominal. Se le extrajo sangre a las pacientes entre las 10+0 y 13+6 semanas en el laboratorio del HUA y se realizó dosaje automatizado de PAPP-A ( Elecsys, Roche Diagnosis). Los resultados fueron suministrados electrónicamente a la Unidad de Medicina Fetal, en donde se calcularon los respectivos múltiplos de la mediana (MoMs). Se calculó la tensión arterial media (TAM) del brazo con mayor registro y se la convirtió a MoMs mediante el software Astraia. Se utilizó el menor IP uterino (IPm) para calcular los respectivos MoMs. Utilizando el software Astraia se calculó el riesgo de preeclampsia antes de las 34 semanas, de preeclampsia durante todo el embarazo y de hipertensión gestacional 17. Se comunicaron los resultados a las pacientes y al obstetra

5 tratante. Cuando el riesgo de preeclampsia precoz fue mayor a 5% se reevaluó el IP uterino medio a las 22 semanas y en caso de estar elevado se realizó un seguimiento del crecimiento fetal junto con flujometría fetoplacentaria cada 3 semanas y se pidió a las pacientes que se controlaran la TA diariamente y la registraran. Se obtuvieron los resultados perinatales a partir de la historia clínica informatizada (sistema PECTRA ) que utiliza el HUA. D) VARIABLES Y DEFINICIONES Se utilizaron las definiciones de PE y HTAG publicadas por la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión en el Embarazo. 20 En la HTAG, la TA diastólica debe ser mayor o igual a 90mmHg en al menos 2 ocasiones separadas por 4hs, luego de las 20 semanas de gestación en mujeres previamente normotensas en ausencia de proteinuria significativa. En la PE, debe haber HTAG con proteinuria de 300mg o más en 24hs, o dos lecturas de al menos 2 cruces en el análisis con tiras reactivas del chorro medio al acecho o de muestras de sonda vesical en caso de no poder recolectar orina de 24hs. En la HTA crónica con PE sobreimpuesta, se debe constatar la aparición de proteinuria significativa (según se define más arriba) después de las 20 semanas en pacientes con HTA crónica previamente diagnosticada (historia de HTA antes de la concepción o la presencia de HTA antes de las 20 semanas en ausencia de enfermedad trofoblástica). E) ANALISIS ESTADÍSTICO La TAM, el IP uterino mínimo y la concentración de PAPP-A fueron convertidos a múltiplos de la mediana (MoMs) para la edad gestacional utilizando el software Astraia. Se ajustó además de acuerdo a edad gestacional, IMC, tabaquismo y origen étnico Se comparó las medias de las MoMs calculadas de TAM, IP-m y PAPP-A de los distintos grupos mediante el método de Mann-Whitney. Se verificó la normalidad de las distribuciones mediante los métodos de Kolgomorov-Smirnov y Shapiro- Wilk. Se construyeron tablas de contingencia para calcular sensibilidad, especificidad, tasa de falsos positivos y negativos para los distintos trastornos hipertensivos. Se estudió la perfomance del screening construyendo curvas de característica operativa del receptor (ROC). Se utilizó para los cálculos estadísticos en paquete de software SPSS versión

6 20.0 para Macintosh (IBM). 4. RESULTADOS Más de la mitad (53%) de las preeclampsias ocurrieron en pacientes nulíparas (Gráfico 2) La TAM MoM, Ip-m MoM y PAPP-A MoM se distribuyeron normalmente. (Apéndice 1.) La TAM en MoMs fue significativamente mayor en las pacientes con trastornos hipertensivos (PE y HTAG) en comparación con las no afectadas (Tabla 1) (Gráfico 3) La IP-m en MoMs fue significativamente mayor en las pacientes con PE que en las no afectadas. No hubo sin embargo diferencias significativas en la IP-m MoM entre las pacientes con HTAG y las no afectadas (Tabla 2) (Gráfico 4). Si bien la medias de la PAPP-A MoMs fueron menores que las de las pacientes no afectadas, no se alcanzó significación estadística (Tabla 3) (Gráfico 5) Perfomance del screening 1. Preeclampsia a cualquier edad gestacional La perfomance del screening de PE a cualquier edad gestacional se resume en la tabla 4. Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2% (4 veces mayor que el riesgo publicado para la población general) la tasa de detección fue del 80% para una tasa de falsos positivos del 13.5%. El área bajo la curva de ROC fue 0,902 (Grafico 6) 2. Preeclampsia precoz La perfomance del screening de PE a tardía se resume en la tabla 5. Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2%, la tasa de detección fue del 87,5% para una tasa de falsos positivos del 14,9%. El área bajo la curva de ROC fue 0,921 (Gráfico 7) 3. Preeclampsia tardia La perfomance del screening de PE a cualquier edad gestacional se resume en la tabla 6.

7 Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2%, la tasa de detección fue del 71,4% para una tasa de falsos positivos del 15,4%. El área bajo la curva de ROC fue 0,864 (Gráfico 8) 4. Hipertensión gestacional La perfomance del screening de PE a cualquier edad gestacional se resume en la tabla 7. Utilizando como valor de corte un riesgo de PE precoz del 2%, la tasa de detección de HTAG fue del 25% para una tasa de falsos positivos del 15,7%. El área bajo la curva de ROC fue 0,522 (Gráfico 9) 5. DISCUSIÓN Este estudio preliminar demuestra que la realización de un screening combinado de preeclampsia en el primer trimestre permite identificar precozmente a la gran mayoría de las pacientes destinadas a desarrollar esta complicación, y en particular a aquellas con más riesgo de hacerlo tempranamente. Contar con esta información en el primer trimestre del embarazo hace posible la individualización del cuidado de las mismas y eventualmente el diseño de estudios experimentales aleatorizados para evaluar la eficacia de potenciales intervenciones preventivas desde el primer trimestre (AAS en bajas dosis, calcio, etc). Un screening combinado de PE positivo aumenta casi 6 veces el riesgo de desarrollar PE a cualquier gestacional. Un screening negativo reduce 4 veces el riesgo de desarrollar PE a cualquier edad gestacional y 6 veces el de desarrollar PE antes de las 34 semanas. Las medias de los tres parámetros (TAM, IP-L y PAPP-A) coincidieron aceptablemente con las publicadas previamente por el grupo de King s College, lo cual hace pensar en que no existe una discrepancia significativa en la distribución poblacional de estos parámetros siempre que se ajusten variables como la edad gestacional, origen étnico, tabaquismo e IMC. De acuerdo a nuestros resultados, se infiere que la TAM se encuentra elevada desde etapas tempranas en todos los trastornos hipertensivos del embarazo mientras que el IP uterino parece estar relacionado específicamente con la PE, probablemente debido a su relación ya descripta con una invasión trofoblastica anormal. La PAPP- A mostró una tendencia hacia la disminución en todos los trastornos

8 hipertensivos, pero no alcanzó la significación estadística. De estos resultados se infiere que el IP uterino en el primer trimestre es el mejor marcador de los analizados para discriminar a las pacientes con un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia. La TAM en el primer trimestre es un marcador útil para distinguir a las pacientes destinadas a desarrollar hipertensión, sin ser capaz de discriminar entre HTAG y PE. El aporte de la PAPP-A al screening es significativamente menor. Las sensibilidades obtenidas en este estudio fueron menores las publicadas por el grupo de King s College. En una revisión reciente, Cuckle informa para este grupo una sensibilidad del 86% y 93% para PEP para respectivas TFP del 5% y 10% 23. Cabe plantearse si el agregado de otros marcadores bioquímicos ya descriptos como PlGF, PP13, P-selectina, inhibina-a, podría mejorar aun más la perfomance del screening. La mayoría de estos marcadores bioquímicos no están disponibles comercialmente en nuestro país. El PlGF ha comenzado a estarlo, pero la última versión del software de la FMF no permite aún incluirlo en los cálculos de riesgo. Una posible limitación del presente estudio es que ni las pacientes ni los obstetras tratantes fueron ciegas a los resultados del screening. Algunas pacientes con alto riesgo de PE recibieron AAS en bajas dosis, pero esto no aumentó aparentemente la tasa de falsos negativos. Si bien el protocolo de seguimiento obstétrico del HUA recomienda ofrecer el screening del primer trimestre en forma universal, no todas las pacientes lo realizaron. Esto fue en algunos casos debido a que el obstetra de cabecera no lo ofreció, a que las pacientes no estuvieron interesadas en realizarlo o a cuestiones de cobertura. Esto introduce al menos la posibilidad teórica de un sesgo de selección. Una de las fortalezas de este estudio es su naturaleza prospectiva. Los datos publicados respecto de la perfomance del screening de preeclampsia en el primer trimestre provienen casi exclusivamente del grupo de la Fetal Medicine Foundation. A pesar de que la población utilizada (King s College Hospital, en el Sur de Londres) no parece ser seleccionada, es necesario realizar estudios prospectivos en otras poblaciones para verificar si la perfomance publicada es aplicable también a ellas. No se han publicado a la fecha otros estudios prospectivos de los que tengamos noticia. El screening prenatal tiene como principal objetivo la identificación de un subgrupo de mujeres con un riesgo de complicaciones maternofetales suficientemente alto como para justificar acciones diagnósticas o terapéuticas específicas. Un ejemplo de esto es el screening de aneuploidias, en el que se selecciona un grupo de pacientes con riesgo de patología cromosómica fetal a

9 los que se les ofrecerán técnicas costosas y riesgosas con la intención de identificar a unos pocos fetos afectados. El screening de preeclampsia precoz se inspira en el mismo mecanismo, pero se diferencia del de aneuploidias en que su objetivo no es obtener un diagnóstico temprano sino implementar posibles conductas profilácticas seguidas de un régimen de monitoreo personalizado con la intención de idealmente prevenir al enfermedad y en el peor de los casos identificarla precozmente antes de que se produzcan complicaciones severas en la madre y el feto. Un beneficio adicional del screening sería reducir la necesidad de sobremonitorizar a un gran numero de embarazos de bajo riesgo y con esto ahorrarle recursos al sistema y ansiedad a los padres. CONCLUSIONES Los resultados de nuestro estudio confirman que en nuestra población, la realización de un screening combinado de PE en el primer trimestre fue efectivo en la identificación de la mayor parte de las pacientes destinadas a desarrollar esta complicación. Es necesario confirmar estos resultados con estudios prospectivos mayores en otras poblaciones. 6. REFERENCIAS 1. World Health Organization. Make Every Mother and Child Count. World Health Report, World Health Organization: Geneva, Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International So- ciety for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001;20:IX XIV. 4 Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S IrgensHU,ReisaeterL,IrgensLM,LieRT.Longtermmortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ 2001; 323: Bellamy, L., Casas, J.-P., Hingorani, A. D., & Williams, D. J. (2007). Preeclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ (Clinical research ed), 335(7627), 974.

10 7 Smith, G., Walker, M., Liu, A., Wen, S., Swansburg, M., Ramshaw, H., White, R., et al. (2009). A history of preeclampsia identifies women who have underlying cardiovascular risk factors. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(1), 58.e1 58.e8. 8 WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. World Health Organization Gleicher, N. (2007). Why much of the pathophysiology of preeclampsiaeclampsia must be of an autoimmune nature. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 196(1), 5.e Granger, J. P., Alexander, B. T., Llinas, M. T., Bennett, W. A., & Khalil, R. A. (2001). Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction. Hypertension, 38(3 Pt 2), Liu A, Wen S, Bottomley J, Walker M, Smith G. Utilization of health care services of pregnant women complicated by preeclampsia in Ontario. Hypertens Pregnancy 2009;28: Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD Hofmeyr G, Duley L, Atallah A. Dietary calcium supplementation for prevention of pre-eclampsia and related problems: a systematic review and commentary. BJOG 2007;114: Bujold E, Morency AM, Roberge S, Lacasse Y, Forest JC, Gigue`re Y. Acetylsalicylic acid for the prevention of preeclampsia and intra-uterine growth restriction in women with abnormal uter- ine artery Doppler: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2009;31: Campbell S, Griffin DR, Pearce J et al. New Doppler technique for assessing uteroplacental blood flow. Lancet 1983;1: Poon, L. C. Y., Akolekar, R., Lachmann, R., & Nicolaides, K. H. (2010). Hypertensive disorders in pregnancy: screening by biophysical and biochemical markers at weeks. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, n/a n/a. doi: /uog.7628

11 17 Poon, L. C. Y., Stratieva, V., Piras, S., Piri, S., & Nicolaides, K. H. (2010). Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at weeks. Prenatal Diagnosis, 18 Poon, L. C. Y., Kametas, N. A., Valencia, C., Chelemen, T., & Nicolaides, K. H. (2011). Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at weeks. Hypertension in pregnancy : official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, 30(1), Davey DA, MacGillivray I. The classification and definition of the hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: ) 21 Poon LCY, Staboulidou I, Maiz N, Plasencia W, Nicolaides KH. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler at weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: Poon, L. C. Y., Kametas, N. A., Valencia, C., Chelemen, T., & Nicolaides, K. H. (2011). Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at weeks. Hypertension in pregnancy : official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, 30(1), doi: / Cuckle, H. S. (2011). Screening for Pre-eclampsia-Lessons from Aneuploidy Screening. Placenta, 32(S1), S42 S48. Elsevier Ltd. doi: /j.placenta

12 Gráfico 1: Población participante en el estudio

13

14 Grafico 2: Distribución de paridad en pacientes con PE Paridad en pacientes con PE % 7% 33% 53% Tabla 1: Comparación de medias de TAM (MmHG y MoMs) Grupo TAM (mm Hg) p TAM MOMS p No afectadas 91,75 ( ) 1,076 (0,832-1,355) PEP ( ) <0,0005* 1,226 (1,113-1,385) <0.0005* PET ( ) 0,071 1,248 (1,061-1,576) 0,04* HTAG (92-118) 0,003* 1,205 (1,072-1,287) <0.0005* Gráfico 3: Comparación de las distribuciones de las TAM en MoMs

15 Tabla 2: Comparación de medias de IP-m (absoluto y MoMs) Grupo IP-m (valor) p IP-M MOMS p No afectadas 1,31 ( ) 1,071 (0,312-2,40) PEP 2,15 ( ) <0,0005* 1,548 (0,996-2,050) 0,002* PET 1,94 ( ) 0,011* 1,545 (0,885-2,562) 0,022* HTAG 1,59 ( ) 0,065 1,195 (0,937-1,450) 0,176 Gráfico 4: Comparación de las distribuciones de las IP-m en MoMs

16 Tabla 3: Comparación de medias de PAPP-A (MoMs) Grupo PI-M MOMS p No afectadas 1,103 (0,213-4,724) PEP 0,828 (0,530-1,410) 0,1 PET 0,836 (0,450-1,310) 0,153 HTAG 0,825 (0,360-1,510) 0,104 Gráfico 5: Comparación de las distribuciones de la concentración de PAPP-A en MoMs

17 Tabla 4: Screening de PE a cualquier edad gestacional de acuerdo al punto de corte utilizado. Punto de Sensibilidad Especificidad TFP TFN VPP VPN CP+ CPcorte 5% 60% 92,1% 7,9% 40% 24,3% 98,2% 7,61 0,43 2% 80% 86,5% 13,5% 20% 20% 99% 5,92 0,23 1% 80% 83,9% 16,1% 20% 17,4% 99% 4,98 0,24 TFP: tasa de falsos positivos; TFN: tasa de falsos negativos; VPP: valor predictive positivo; VPN: valor predictive negativo; CP+: cociente de probabilidad positivo; CP-: cociente de probabilidad negativo Tabla 5: Screening de PE precoz de acuerdo al punto de corte utilizado. Punto de Sensibilidad Especificidad TFP TFN VPP VPN CP+ CPcorte 5% 50% 90,3% 9,7% 50% 10,3% 98,8% 5,17 0,55 2% 87,5% 85,1% 14,9% 12,5% 11,5% 99,7% 5,86 0,15 1% 87,5% 82,0% 18,0% 12,5% 9,7% 99,7% 4,87 0,15 TFP: tasa de falsos positivos; TFN: tasa de falsos negativos; VPP: valor predictive positivo; VPN: valor predictive negativo; CP+: cociente de probabilidad positivo; CP-: cociente de probabilidad negativo Tabla 6: Screening de PE tardia de acuerdo al punto de corte utilizado.

18 Punto de Sensibilidad Especificidad TFP TFN VPP VPN CP+ CPcorte 5% 71,4% 90,8% 9,2% 28,6% 12,8% 99,4% 7,77 0,32 2% 71,4% 84,6% 15,4% 28,6% 8,2% 99,4% 4,63 0,34 1% 71,4% 81,5% 18,5% 28,6% 6,9% 99,3% 3,87 0,35 TFP: tasa de falsos positivos; TFN: tasa de falsos negativos; VPP: valor predictive positivo; VPN: valor predictive negativo; CP+: cociente de probabilidad positivo; CP-: cociente de probabilidad negativo Tabla 7: Screening de HTA gestacional de acuerdo al punto de corte utilizado. Punto de Sensibilidad Especificidad TFP TFN VPP VPN CP+ CPcorte 5% 25% 90,0% 9,9% 75% 5,3% 98,2% 2,52 0,83 2% 25% 84,3% 15,7% 75% 3,4% 98,1% 1,59 0,89 1% 37,5% 81,8% 18,2% 62,5% 4,3% 98,3% 2,06 0,76 TFP: tasa de falsos positivos; TFN: tasa de falsos negativos; VPP: valor predictive positivo; VPN: valor predictive negativo; CP+: cociente de probabilidad positivo; CP-: cociente de probabilidad negativo Gráfico 6: Curva de ROC para screening de PE a cualquier edad gestacional. Gráfico 7: Curva de ROC para screening de PE precoz

19 Gráfico 8: Curva de ROC para screening de PE tardía Gráfico 9: Curva de ROC para screening de HTAG

20 Apéndice 1: Pruebas de normalidad

21 1.1 TAM MoM (no afectadas, PEP, PET, HTAG)

22

23 1.2 PI-m MoM (no afectadas, PEP, PET, HTAG)

24

25 1.2 PAPP-A MoM (no afectadas, PEP, PET, HTAG)

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