Genética de las cardiopatías familiares y muerte súbita
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- Claudia Fernández Flores
- hace 8 años
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1 Genética de las cardiopatías familiares y muerte súbita Lorenzo Monserrat Unidad Cardiopatías Familiares CHUAC Director Health in Code
2 INHERITED CARDIOVASCULAR DISEASES CARDIOMYOPATHIES MARFAN CHANNELOPATHIES
3 Magnitud del problema Mérida (área): habitantes 1000 pacientes con cardiopatías familiares 200 familias Probablemente la mitad están en seguimiento (algún miembro) Al menos en 20% de estas familias hay antecedentes de muerte súbita Autopsias: 0.8 MS/año en <35 años (8 MS en 10 años)
4 Coste seguimiento familiar sano 4 consultas con ECG y Eco 1 RMN por cada 3 casos Estimo 500 euros/paciente 2 familiares sanos en seguimiento/familia: 1000 euros/familia
5 En común Heterogeneidad Dificultad diagnóstico precoz Riesgo de MS Posible un diagnóstico genético
6 Posibles indicaciones del estudio genético Diagnóstico: índice y familiares Consejo genético Pronóstico Decisiones terapeúticas Investigación: Comprender la enfermedad y avanzar en su manejo
7 SITUACIÓN ACTUAL EN ESPAÑA La mayor parte de los pacientes no tienen estudio genético El estudio genético se realiza en casos seleccionados y frecuentemente se considera como investigación En muchos centros no se admite la realización de estudios genéticos en miocardiopatías Es un problema de dinero. Los estudios son muy caros
8 ES REALMENTE NECESARIO?
9 ES REALMENTE PRESCINDIBLE?
10 MUJER 49 AÑOS Miocardiopatía hipertrófica septal asimétrica, grosor <30 mm Hermana con miocardiopatía hipertrófica Sin AF de Muerte Súbita Dos hijos (19 y 13 años) sin cardiopatía ESTUDIO GENÉTICO?
11 Varón 19 años muere súbitamente
12 Varón 19 años: Autopsia
13 Mujer 49 años
14 CONSULTA NIÑA 13 AÑOS Muerte súbita de hermano con 19 años, revisión previa por estudio familiar: normal (sin ecocardiograma) Madre con diagnóstico previo de MCH falleció súbitamente 3 meses después que su hijo, con 49 años Qué hacemos con la niña?
15 TIA MATERNA CON MCH: Estudio genético: K600fs en MYBPC3 Se confirma la mutación en fallecido Identificada previamente en 17 portadores de 8 familias de Pontevedra 2 muertes súbitas previas, hemos implantado 5 desfibriladores por factores de riesgo La niña de 13 años no tiene la mutación
16 COSTE POR AÑO DE VIDA GANADO (España): Umbral aceptable intervención: euros/año* Si hubieramos evitado la muerte súbita del jóven de 18 años podemos estimar 40 años de vida salvados y descontando coste de eventuales DCIs: euros (14 años de estudios genéticos en nuestro centro) De Cock et al. Pharmacoeconomics-Spanish Research Articles, 2007
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18 MUJER 45 AÑOS Episodio de insuficiencia cardíaca aguda con FA NYHA II en RS FE 50% con VI no dilatado Tiene 2 hijos Estudio genético? NOOOO! Por qué tiene insuficiencia cardíaca y FA con 45 años?
19 I:1 I:2 II:9 II:8 II:2 II:1 II:3 II:4 II:7 II:6 II:10 II:5 ICC 44 MS 40 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 NYHA II FE 50% 45 AÑOS TXC 46 MCD Pre Tx <50 IV:1 IV:2 IV:3
20 VARÓN 23 AÑOS DDVI: 55. FE: 62%. (185cm, 85Kg) Asintomático Holter y prueba esfuerzo normales ECG anormal
21 I:1 I:2 II:9 II:8 II:2 II:1 II:3 II:4 II:7 II:6 II:10 II:5 ICC 44 MS 40 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 Muerte súbita 47 TXC 46 MCD Pre Tx <50 IV:1 IV:2 IV:3
22 R190W Lamin A/C mutation I:1 I:2 II:9 II:8 II:2 II:1 II:3 II:4 II:7 II:6 II:10 II:5 HF 44y SD 40y III:4 IV:2 III:2 + IV:3 + III:3 NYHA II EF 50% 45y III:5 IV:1 + TXC 46 III:1 + III:6 DCM Pre Tx <50 III:7
23 R190W Lamin A/C mutation I:1 I:2 II:9 II:8 II:2 II:1 II:3 II:4 II:7 II:6 II:10 II:5 HF 44y SD 40y III:4 IV:2 III:2 + IV:3 + III:3 NYHA II EF 50% 45y III:5 IV:1 + TXC 46 III:1 + III:6 DCM Pre Tx <50 III:7
24 COSTE POR AÑO DE VIDA GANADO (en España): Umbral aceptable para intervención: euros/año* 10 años de vida en jóven (antes de trasplante): euros 5 años de vida en madre (antes de trasplante): euros euros coste DCIs: euros 5 años de estudios genéticos en nuestro centro De Cock et al. Pharmacoeconomics-Spanish Research Articles, 2007
25 VARÓN 68 AÑOS - Diagnosticado de Miocardiopatía Dilatada desde los 42 - ECG: voltajes bajos en las derivaciones de los miembros y ondas T negativas poco profundas de V4 a V6 - ECOCARDIOGRAMA: VI dilatado (60 mm) con disfunción sistólica moderada-severa. Dilatación leve de VD con áreas de hipertrabeculación e hipoquinesia - ESTUDIO GENÉTICO? - PARA QUÉ? - QUÉ GENES? (SI LO HACEMOS) - BAJA PRIORIDAD. EL NO FUE NUESTRO ÍNDICE
26 CASO ÍNDICE: SU HIJO Hombre, 37 años de edad Ex saltador profesional de pértiga (retirado a los 32 años) Presenta episodio sincopal mientras corría
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31 ESTUDIO GENÉTICO Mutación patogénica en el intrón 11 del gen desmocolina-2 (IVS11+2T>C) DSC2 exón/intrón 11 control DSC2 exón/intrón 11 IVS11+2T>C
32 ESTUDIO GENÉTICO + + _ + _ +
33 VARÓN DE 29 AÑOS ASINTOMÁTICO ECG: T +/- V4-V6 y en cara inferior ECOCARDIOGRAMA: DUDOSA HVI (MAX 13 mm PARED POSTERIOR) ESTÁ ENFERMO? QUÉ TIENE? ESTUDIO GENÉTICO?
34 El estudio se realizó tarde tras la muerte súbita de un primo
35 Muerte súbita 18 años Corazón: 550 gr. Coronaria derecha hipoplásica No disarray. Isquemia en septo posterior y ventrículo derecho Thiene Basso: Coronaria izquierda dominante. No pueden valorar por las fotos si hay MCH u otra patología
36 VARÓN DE 29 AÑOS ESTUDIO GENÉTICO INICIAL: 9 GENES SARCOMÉRICOS: NO MUTACIÓN
37 NEXT GENERATION SEQUENCING Inherited cardiovascular diseases El juzgado envía muestra del fallecido Análisis de 126 genes relacionados con muerte súbita (Miocardiopatías, canalopatías, congénitas, aorta)
38 NGS: Panel de muerte súbita MUTACIÓN S329fs PKP2 (Heterocigoto) Rene Rodriguez, e-heart.org
39 PKP2 S329RfsX familias DAVD (50% de casos inicialmente evaluados) Efecto fundador en Costa da Morte
40 HL-1 Mouse Atrial Cardiomiocytes Anti V5 hpkp2 V5 mpkp2 Anti C-term Control hpkp2-v5 Control hpkp2-v5 Cytoplasmic Nuclear Cytoplasmic Nuclear Control hpkp2 -v5 Control hpkp2 -v5 Control hpkp2 -v5 Control hpkp2 -v5 v5 PKP2 α- Tubulin α- Tubulin
41 COSTE POR AÑO DE VIDA GANADO (en España): Umbral aceptable para intervención: euros/año* Si evitamos una muerte súbita con <20 años en paciente con miocardiopatía arritmogénica podemos estimar ganancia promedio de 20 años de vida (sin intervención adicional) 20 años de vida: euros 8 años de estudios genéticos en nuestro centro *De Cock et al. Pharmacoeconomics-Spanish Research Articles, 2007
42 UTILIDAD PRONÓSTICA
43 SD 19 yo 15 años Asintomática
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45 R719Q MYH7 SD 19 yo 15 años Asintomática
46 p=0.4
47 COSTE POR AÑO DE VIDA GANADO (en España): Umbral aceptable para intervención: euros/año* Si hubiesemos evitado una muerte súbita con <20 años en paciente con miocardiopatía hipertrófica podemos estimar ganancia promedio mínima de 20 años de vida (sin intervención adicional) 20 años de vida: euros 8 años de estudios genéticos en nuestro centro *De Cock et al. Pharmacoeconomics-Spanish Research Articles, 2007
48 + SD 20 White autopsy NGS: Arg420Trp RyR2 SD 24 White autopsy 20 y.o. Healthy AND SCARED!
49 Arg420Trp RyR2 8 families 17 carriers, SD without structural heart disease (DAVD?), 6 heatlhy 16 SD (13-40 years, exercise-stress related) More than 1000 controls without the mutation in the literature
50 Rentabilidad de los estudios genéticos depende del porcentaje de casos en los que seamos capaces de identificar la mutación causal
51 ADIVINAR DONDE ESTA LA MUTACIÓN Europace Aug;13(8):
52 ADIVINAR DONDE ESTA LA MUTACIÓN Europace Aug;13(8):
53 MCD 76 GENES Sarcomere Cytoskeleton Laminopathies Desmosomal Mitochondrial Other FENOTIPOS PUROS Y MIXTOS
54 NEXT GENERATION SEQUENCING: GENES.. 3. Descripción del Negocio WHOLE EXOME.WHOLE GENOME
55 Classical vs. New options
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57 GENE/S PANELS EXOMES COVERAGE INTERPRETATION ANALYSIS COST COST
58 HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENE/S PANELS EXOMES GENE/S PANEL EXOME FALSE NEGATIVES: 1- RESPONSIBLE GENE NOT EVALUATED
59 HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENE/S PANELS EXOMES GENE/S PANEL EXOME FALSE NEGATIVES: 2- INADEQUATE COVERAGE OF THE RELEVANT GENE
60 HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENE/S PANELS EXOMES GENE/S PANEL EXOME FALSE NEGATIVES
61 INTERPRETACIÓN >3000 VARIANTES EN CADA PACIENTE PRECISAN CLASIFICACIÓN E INTERPRETACIÓN PERO ESTO ES OTRA CHARLA
62 Two options
63 FREQUENCY IN THE POPULATION Polymorphisms not associated with disease POLYMORPHISMS Polymorphisms possibly associated with disease Mutations not disease causing Mutations probably/possibly disease causing Disease causing mutations MUTATIONS NON-PATHOGENIC PATHOGENIC
64 PATHOGENICITY BASIC INFORMATION Type of mutation Change amino acids? Conservation Other bioinformatic studies Functional studies Animal models CLINICAL INFORMATION Present/absent in healthy individuals Cosegregation within the family (Consider different inheritance patterns) Previous descriptions (other families)
65 DATA INFORMATION DISEASES PATIENTS FAMILIES GENES MUTATIONS PAPERS INDIVIDUALIZED INFORMATION RELEVANT FOR A PARTICULAR PATIENT
66 UTILIDAD PRONÓSTICA
67 MYBPC3: 876 p / 110 eventos MYH7: 1209 p / 230 eventos TNNT2: 347 p / 75 eventos TNNI3: 131 p / 39 eventos p<0.001 MYBPC3 vs. otras
68 MYH7
69 MYH7
70 REGIÓN CONVERSORA MYH7
71 MUTACIONES REGIÓN CONVERSORA PACIENTES DE A CORUÑA Número total de pacientes, portadores y familias presentes para cada mutación pertenecientes a nuestro centro. MUTAT FAMILIES PATIENTS CARRIERS DIAGNOSIS CARDIOV DEATH G716R MCH Otros diagnósticos MCD(1), MCNC(2), MS(1) 3 G741R MS(1) 2 G768R MS(3) 7 I730N I736T MCD(1), MS(3) 12 R719Q Total
72 MUTACIONES EN REGIÓN CONVERSORA EN LA LITERATURA 24 MUTACIONES 143 FAMILIAS 470 PACIENTES (350 MCH, 120 OTRO DX) 158 MUERTES CARDIOVASCULARES
73 NUESTROS PACIENTES VS. LITERATURA REGION CONVERSORA
74 SURVIVAL FREE OF HEART TRASPLANT TWO FAMILIES WITH THE G716R MUTATION
75 SURVIVAL VS. FAMILIES PREVIOUSLY DESCRIBED
76 p<0.001
77 CONVERTER REGION DIFFERENCES IN SURVIVAL BETWEEN MUTATIONS
78 Documentalists Scientific committe Documents: - papers, - congress Expert 1 Expert 2 Expert 3 Expert N Knowledge Data-base Heuristic engine REPORT
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82 INFORME CON ORIENTACIÓN CLÍNICA 1. PATOGENICIDAD DE VARIANTES 2. INFORMACIÓN PREVIA DISPONIBLE 3. PRONÓSTICO Y RECOMENDACIONES
83 INFORMACIÓN CLÍNICA - EDAD DE DX, PENETRANCIA - MORFOLOGÍA Y FUNCIÓN - MANIFESTACIONES CLÍNICAS - COMPLICACIONES - TRATAMIENTOS INFORMACIÓN PRONÓSTICA
84 Indicaciones del estudio genético Diagnóstico: índice y familiares Consejo genético Pronóstico Decisiones terapeúticas Investigación: Comprender la enfermedad y avanzar en su manejo
85 ASPECTOS CLAVES EN NGS Seleccionar tecnología adecuada Alcanzar una buena cobertura en las regiones de interés Confirmación de variantes relevantes, buena calidad Interpretación correcta de los resultados Integración de la genética y la evaluación clínica
86 Magnitud del problema Mérida: habitantes 1000 pacientes con cardiopatías familiares 200 familias Probablemente la mitad están en seguimiento (algún miembro) Al menos en 20% de estas familias hay antecedentes de muerte súbita Autopsias: 0.8 MS/año en <35 años (8 MS en 10 años)
87 Coste seguimiento familiar sano 4 consultas con ECG y Eco 1 RMN por cada 3 casos Estimo 500 euros/paciente 2 familiares sanos en seguimiento/familia: 1000 euros/familia 200 familias: euros
88 COSTE-BENEFICIO (en España): Umbral aceptable para intervención: euros/año* Si evitamos una muerte súbita con <40 años en paciente con miocardiopatía hipertrófica podemos estimar ganancia promedio mínima de 20 años de vida (sin intervención adicional) 20 años de vida: euros Evitar 15 % MS en 10 años (1 ms) = euros *De Cock et al. Pharmacoeconomics-Spanish Research Articles, 2007
89 COSTE-BENEFICIO (en Mérida, a 10 años): Potencial ahorro: euros por evitar 1 muertes súbitas en 10 años euros por evitar seguimientos innecesarios Coste de estudios genéticos en familias con diagnóstico clínico: 1000 euros* 100 casos índice= euros 185 euros*400 familiares: euros Coste total: euros = euros ahorro *De Cock et al. Pharmacoeconomics-Spanish Research Articles, 2007
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91 CARDIOMYOPATHIES Dilated cardiomyopathy Hypertrophic cardiomyopathy Left ventricular non-compaction cardiomyopathy 76 genes 56 genes 11 genes 23 genes CARDIOPATÍAS FAMILIARES 205 genes Arrhythmogenic cardiomyopathy Cardio-facio-cutaneous syndrome (Noonan, Leopard, Costello, etc.) 14 genes 10 genes CHANNELOPATHIES Long QT syndrome Short QT syndrome Catecholaminergic polymorphic VT 22 genes 8 genes 8 genes 7 genes Brugada syndrome 16 genes J wave syndrome 14 genes Cardiac conduction disease 7 genes Atrial fibrillation (research only) 13 genes OTHERS Congenital heart diseases Pulmonary hypertension 16 genes 9 genes Familial hypercholesterolemia 6 genes Skeletal myopathy 28 genes AORTA PANEL 30 genes Marfan syndrome, Loeys-Dietz syndrome, TAAD, Ehlers-Danlos syndrome, etc
92 Gracias por la atención
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