EXPERIENCIA INICIAL DE LA UTILIDAD DE LA ULTRASECUENCIACIÓN EN EL ESTUDIO DE LAS FAMILIAS CON MUERTE SÚBITA CON CORAZÓN ESTRUCTURALMENTE NORMAL

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1 UVRMSF Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar Hospital Universitario La Fe Institutos de Medicina Legal de la Comunidad Valenciana EXPERIENCIA INICIAL DE LA UTILIDAD DE LA ULTRASECUENCIACIÓN EN EL ESTUDIO DE LAS FAMILIAS CON MUERTE SÚBITA CON CORAZÓN ESTRUCTURALMENTE NORMAL Pilar Molina, Diana Domingo Valero, Juan Giner Blasco, Salvador Giner, Pilar Ferrer, Miguel Alcaide, Laurence Nunn, Petros Syrris, Pier Lambiase, Esther Zorio Servicios de Patología. Institutos de Medicina Legal de Valencia y Alicante Servicio de Cardiología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe Cardiology Department, Heart Hospital, UCL, Londres

2 Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar (2008) Muerte Súbita Cardiaca Muerte Súbita del Lactante Autopsia Forense Instituto de Medicina Legal 55 años Radiología Histología Toxicología Microbiología Bioquímica (humor vítreo) Congelación muestras -80ªC UVRMSF ENTREVISTA FAMILIAR - Consentimiento informado- CEN, MCA, MCH, MCD, Disección aórtica Estenosis aórtica supra/subvalvar Valvula aórtica bicuspide Cardiopatía isquémica ESTUDIO CARDIOLOGICO: Inicialmente a los familiares de 1 er grado, aunque puede extenderse si clínica/genéticamente estuviera indicado Evaluación clínica según hallazgos del probando Estudios genéticos en el probando/familiar afectado y screening en cascada cuando sea necesario.

3 503 casos (Enero 2008-Mayo 2013) Lactante Indeterminada Lactante Explicada Pendientes Indeterminada Lactante SMSL No cardiaca 65% Cardiaca

4 327 casos (Enero 2008-Mayo 2013) valvulopatias diseccion aorta miocarditis MCD MCA Diseccion coronaria Seguimiento MCH CEN CI Modificación de hábitos Medicación específica MCA 181 familias, 790 pacientes 24% beneficio PKP2, DSP, DSG2, DSC2 MCH MBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1 Si negativos: MYL2, MYL3, TNC, ACT MCD Solo con sospecha clínica: LMNA CEN Con sospecha clínica: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, RyR2 Sin sospecha clínica : todos Fármacos contraindicados Desfibrilador Automático Implantable Consejo genético

5 327 casos (Enero 2008-Mayo 2013) Mayo Clin Proc. 2012;87: valvulopatias diseccion aorta miocarditis MCD MCA MCH Diseccion coronaria Antecedentes NSG miocardiopatías estructurales ( 6 casos sin diagnóstico genético con SANGER ) * 3 casos con diagnóstico definitivo: MCH mutación en heterocigosis ACTN2 MCA mutación DES MCA mutación TMEM43 CEN CI * 2 casos con posible diagnóstico genético MCA variante nueva TTN MCD variante rara DSG2 45H/20M 32a * 1 caso sin mutaciones/ variantes raras Secuenciación masiva Next Generation Sequencing (NGS) 138 genes generación de datos/día: veces más que un secuenciador convencional

6 MATERIAL Y MÉTODOS MATERIAL 30 casos de MSC con diagnóstico de CEN, incluidos dentro del estudio multidisciplinar prospectivo de los casos de MSC entre 1 y 55 años, autopsiados en los Institutos de Medicina Legal de la Comunidad Valenciana entre los años MÉTODOS Autopsia judicial reglada con estudio histológico, toxicológico y biología molecular. Estudio cardiológico en los familiares del fallecido con árbol genealógico, anamnesis, exploración física, ecocardiograma y ECG, prueba de esfuerzo, con opcional, test de adrenalina, test de flecainida, cardio-rmn y Holter-ECG. Estudio genético con secuenciación masiva (plataforma Illumina HiSeq 2000, panel 138 genes relacionados con MSC) en ADN obtenido de sangre periférica del fallecido durante la autopsia. Cuantificación de variantes: 1) variantes raras* no-sinónimas 2) variantes que producen una pérdida de función (truncamiento de la proteína o cambios puntos de corte y empalme) * se entiende por raras una frecuencia <0,5% en el proyecto de los 1000 Genomas

7 RESULTADOS 11 descartados insuficiente cantidad o calidad de ADN 19 casos Media variantes raras/paciente 138 genes CV Colección final de 73 variantes Media de 3,8 variantes/paciente 12 casos (63%) variante rara en gen asociado con canalopatías o miocardiopatías patogénicas en modelos bioinformáticos 2 casos de MS en epilepsia 2 casos de MS en asma bronquial 1 caso de cardiopatía isquémica RYR2, SCN5A SB *SCN1B SB-5 *MYBPC3 MCH MYH7, SCN1B MCH, SB-5 CACNA1D, KCNQ1 SQTL KCNE2 Y KCNA5 SQTL *KCNH2 SQTL 2 KCNH2 SQTL 2 KCNJ5 SQTL 1-3 MYH6 y ANK2 SQTL o TVPC ANK2, RANGRF SQTL o TVPC, SB GJA5 (conexina 40) FIBRILACION AURICULAR * sólo 3 de las mutaciones habían sido previamente publicadas

8 CARDIOPATIA ISQUEMICA Cardiopatía isquémica Myerburg RJ, Junttila MJ. Sudden cardiac death caused by coronary heart disease. Circulation Feb 28;125(8): Chugh SS, Reinier K, Singh T, Uy-Evanado A, Socoteanu C, Peters D, Mariani R, Gunson K, Jui J. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: the Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation 2009 Feb 10;119(5): Newton-Cheh C et al. Common variants at ten loci influence QT interval duration in the QTGEN Study. Nat Genet. 2009;41: Noseworthy PA et al. Common genetic variants, QT interval, and sudden cardiac death in a Finnish population-based study. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4:

9 CARDIOPATIA ISQUEMICA Cardiopatía isquémica Hombre 22 años, deportista regular, no drogas, asintomático MSC tras 15 min corriendo, no dolor toracico previo Estenosis arteria CDA > 75%, no signos de isquemia aguda o crónica, enfermedad de pequeño vaso miocardico Corazón: 335 g (valor medio según peso corporal: 349 g (rango grs) Grosor VI: 1.5 cm, TIV: 1.5 cm VD:0.4 cm Hermano gemelo, hermana y madre: ECG normal, no dislipemia familiar, no diabetes. Padre: HTA, no angina o disnea, electrocardiograma normal (no patrón Brugada, QTc normal), ecocardiograma en los límites normalidad, test esfuerzo submaximo normal, ectopias ventriculares frecuentes (aisladas o agrupadas) no relacionadas con esfuerzo. En espera de estudios genéticos. KCNE2 Y KCNA5 Síndrome de QT largo (SQTL-6)

10 SUDEP Hombre 28 años, MSC al levantarse de la siesta Crisis epilépticas nocturnas, EEG and RMN normal Brain Pathology 21 (2011) BMJ Case Rep. 2009; 2009: bcr Corazón: 486 grs de peso. valor medio según peso corporal: 399 g (rango grs). VI: 1.1 cm, TIV : 1.1 cm y VD: 0.2 cm. Focos de disarray en pared libre VI y especialmente en VD. No patología pequeño vaso intramiocardico. Carcinoma papilar de tiroides con micrometástasis ganglionar cervical. ESTADIO I (T3 N1 M0). Hipertrofia miocitaria con focos de desorganización arquitectural sugestivos de miocardiopatia hipertrófica (falta de criterios diagnósticos histológicos). Padre: 51 años, CIC, estudio cardiológico normal, baja tolerancia al ejercicio; test flecainida y epinefrina CI por CIC Madre: 48 años, estudio cardiológico normal (pendiente test flecainida y epinefrina) Hermana: esclerosis multiple. estudio cardiológico normal (pendiente test flecainida y epinefrina) Tía paterna: epilepsia con EEG and RNM normal, exploración fisca, ECG, ecocardiograma y prueba esfuerzo normal (pendiente test flecainida y epinefrina). Estudios genéticos en espera de resultados de test desenmascaramiento MYBPC3 Miocardiopatía hipertrófica

11 ASMA Mujer, 26 años, MS asociada a stress acústico Asmatica Corazón de 321 grs de peso (valor medio según peso corporal: 255 g (rango grs). VI: 1 cm, TIV: 1 cm y VD: 0.2 cm. AE leve circunfleja y descendente posterior Asma bronquial Padre: 62a, diabetes mellitus, estudio cardiológico normal. Pendiente prueba flecainida Madre: 63a, exploración fisca, ECG y ecocardiograma normal. Rechaza mas pruebas. Hermana: 36a, estudio cardiológico normal Hermano:33a, exploración fisca, ECG y ecocardiograma normal. Rechaza mas pruebas. No mutación en KCNH2 SCN5A Síndrome de Brugada SQTL-3 RYR2 TVPC

12 CONCLUSIONES La autopsia molecular con ultrasecuenciación masiva identificó mutaciones potencialmente patogénicas en el 63 % de los casos en los que el estudio postmortem y el cardiológico familiar no habían conseguido filiar. La interpretación y aplicación clínica de la ultrasecuenciación requiere formación específica y puede ser clave en la obtención de un gran beneficio a los pacientes desde la mesa de autopsia, la consulta de cardiología y el laboratorio de Genética. FIS CP y RD12/0042/0029, Pedro Zarco SEC 2011

13 UVRMSF Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar Hospital Universitario La Fe Institutos de Medicina Legal de la Comunidad Valenciana Si estás tratando una cardiopatía familiar no estás tratando un paciente, estás tratando una familia WJ McKena MUCHAS GRACIAS