REVISION DE LA LITERATURA SOBRE EL USO DE ABIROTERONA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA CASTRACCION: META-ANALISIS

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1 REVISION DE LA LITERATURA SOBRE EL USO DE ABIROTERONA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA CASTRACCION: META-ANALISIS Autor: Vicente A. Benites-Zapata MD 1 1 Unidad de Cobertura y Siniestros, Fondo Intangible Solidario en Salud (FISSAL), Lima, Perú RESUMEN Introducción Uno de los pilares del tratamiento de cáncer de próstata es la terapia de deprivación androgénica. Sin embargo, a pesar de los múltiples esfuerzos existen pacientes que presentan progresión de la enfermedad a pesar de tener niveles de testosterona compatibles con castración. Abiraterona es un medicamento que puede ser utilizado para dichos casos de resistencia a la castración. El objetivo de la presente revisión es evaluar la efectividad de la Abiraterona como opción para el manejo de pacientes con criterios de resistencia a la castración. Métodos Llevamos a cabo una revisión de la literatura utilizando PubMed-MEDLINE. Se eligió evidencia proveniente de fuentes primarias como ensayos clínicos (EC) o cohortes y también evidencia proveniente de fuentes secundarias como revisiones sistemáticas con meta-análisis (MA) y guías de práctica clínica (GPC) basadas en la evidencia. Los estudios elegidos debían comparar Abiraterona sola o con Prednisona contra otra opción terapéutica, mientras que las guías de práctica clínica debían emitir recomendaciones sobre el uso de Abiraterona en resistencia a la castración. Llevamos a cabo un MA de los siguientes desenlaces: sobrevida global (SG), mediana de tiempo de sobrevida, sobrevida libre de progresión de enfermedad (SLP), efectos adverso grado tres o más. Cuando no fue posible agrupar la información se hizo una descripción cualitativa de los hallazgos de cada estudio. Resultados De un total de 531 artículos encontrados con la estrategia de búsqueda fueron seleccionados 10 de ellos, 03 EC, 02 Cohortes, 01 MA y 04 GPC. El MA llevado a cabo por nosotros evidenció una mejora en la SG y SLP con el uso de Abiraterona, HR=0.79 IC 95% (0.71 a 0.87) y HR= 0.59 IC 95% (0.47 a 0.74); respectivamente. La mediana de tiempo de sobrevida fue 23.4 meses IC 95% (10.8 a 50.6) para Abiraterona, mientras que para el grupo control la mediana fue de 18.4 meses IC 95% (6.95 a 48.9). Se evidencio el doble de riesgo de padecer desordenes cardiacos con el uso de Abiraterona, RR= 2.05 IC 95% (1.37 a 3.06), mientras que no hubo diferencias respecto a la presencia de hipokalemia, edema o hipertensión. Las GPC fueron consistentes en recomendar el uso de Abiraterona en caso de resistencia a la castración. Conclusión Concluimos que es posible utilizar Abiraterona en pacientes cáncer de próstata que presenten criterios de resistencia a la castración dado su efectividad para mejorar los desenlaces explorados.

2 INTRODUCCION El cáncer de próstata ha evidenciado un crecimiento progresivo en las últimas décadas. Debido a ello, el cáncer de próstata a nivel mundial es la segunda neoplasia más frecuente entre los varones. Este aumento en la incidencia a nivel mundial de los casos de cáncer de próstata lo convierte en un problema de salud pública. Para el año 2015 los Estados Unidos de América estiman una incidencia de 220,800 casos nuevos para dicho periodo(1) y a nivel mundial se reporta una incidencia de 23.5 casos por habitantes, no obstante esta cifra puede variar en las diferentes regiones(2). Para la región de Sudamérica según estimaciones hechas por GLOBOCAN para el 2012, la incidencia de cáncer de próstata estandarizada por edad llegaría a 60 casos por habitantes(3). En nuestro país de acuerdo al reporte hecho por la vigilancia epidemiológica del cáncer, esta neoplasia constituye el quinto cáncer a nivel general y en varones ocupa el primer lugar con una frecuencia anual de 1060 casos reportados por año y una prevalencia de 5.8% para el periodo 2006 a 2011, sin embargo esta cifra podría subestimar la real prevalencia teniendo en cuenta que la información proviene del reporte hospitalario de casos(4). El reporte de vigilancia epidemiológica de cáncer muestra además que solo 15 caso de 6359 reportados en ese periodo fueron detectados mediante tamizaje, con lo cual es evidente que la mayoría de casos llegan en estadios avanzados que requieren un manejo rápido y agresivo por parte de los médicos tratantes. La clave en el tratamiento del cáncer de próstata se basa en mantener los niveles de testosterona en niveles bajos o también conocido como terapia de deprivación androgénica(5). Esto es debido a que la gran mayoría de las neoplasias de próstata tienen un crecimiento dependiente de los niveles de testosterona(6). Existen dos tipos de estrategia para lograr que los niveles de testosterona se mantengan bajos. La primera de ellas es la castración quirúrgica, un procedimiento por lo general sin complicaciones pero que tiene muchas repercusiones psicológicas para el paciente. Debido al efecto tan traumático de la castración quirúrgica, existe la posibilidad de conseguir niveles bajos de testosterona también mediante el uso de fármacos o castración química(7). Para estadios avanzados de cáncer de próstata la terapia de deprivación androgénica se asocia con el uso de quimioterapia cuya función es destruir las células tumorales. Sin embargo algunos pacientes en estadios avanzados (metástasis) pueden desarrollar resistencia a la castración a pesar del manejo químico o quirúrgico, lo cual constituye un problema en el tratamiento de esta neoplasia(8). Para la definición de cáncer de próstata resistente a la castración se usan los siguientes criterios, el paciente debe tener los niveles de testosterona menores a 50 ng/dl y pesar de seguir tomando la medicación o haber sido sometido a castración quirúrgica se evidencia 3 elevaciones consecutivas del antígeno prostático específico (PSA), como mínimo separadas por una semana o también con 2 elevaciones superiores al 50% sobre el basal del PSA e independientemente si hay una elevación del PSA mayor a 2 ng/ml; del mismo modo haber mantenido retirada de la terapia antiandrogénica durante por lo menos 4 semanas o una segunda manipulación hormonal y a pesar de ello progresión de PSA y progresión de lesiones óseas o de tejidos blandos (metástasis) según los criterios RECIST(9). En pocas palabras estos criterios definen a un paciente que está sometido a

3 terapia de deprivación androgénica y a pesar de ello presenta progresión de la enfermedad. Cuando aparecen estos criterios es necesario emplear los denominados fármacos de segunda línea entre ellos Docetaxel o Cabazitaxel que son usados en quimioterapia. Sin embargo, existen pacientes que persisten con criterios de resistencia a la castración a pesar de los regímenes de quimioterapia con lo cual es necesario echar mano de otras estrategias como el uso de antiandrogénicos más modernos como Abiraterona o Enzalutamida(10,11). La Abiraterona es un fármaco usando en pacientes con metástasis y que presentan criterios de resistencia a la castración(12). Tiene como mecanismo de acción inhibir un grupo de enzimas relacionadas al citocromo P450 (complejo 17) que regulan la síntesis de andrógeno e incluso puede inhibir la producción autocrina que presentan este tipo de tumores resistentes a la castración. Específicamente Abiraterona inhibe la 17 a-hidroxilasa/c17,20-liasa (CYP17A1) una enzima que se expresa en los tejidos tumorales testiculares, adrenales y prostáticos. La CYP17A1 cataliza la conversión de la pregnenolona y la progesterona a dehidroepiandrosterona y androstenediona, respectivamente, siendo ambos compuestos precursores de la testosterona(13). La inhibición de la actividad de la CYP17A1 reduce, por tanto, los niveles circulantes de la testosterona pero secundariamente resulta en un aumento de la producción mineralcorticoide(14) por las glándulas adrenales, lo que explica la necesidad del uso de Abiraterona concomitante con Prednisona para disminuir la presencia de efectos adversos como se ha visto reflejado en los ensayos clínicos publicados. En dichas publicaciones se ha visto evidencia a favor del uso de Abiraterona en paciente sometidos previamente a Docetaxel (15)y también en paciente naives a quimioterapia(16,17) amparado en una mejora en la sobrevida y la progresión libre de enfermedad. La finalidad del presente estudio fue revisar la literatura científica disponible acerca de la efectividad de la Abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración para que sirva como sustento a la toma de decisiones informadas en la mejor evidencia disponible.

4 MÉTODOS Diseño de Estudio Llevamos a cabo una revisión de la literatura científica, se incluyeron en esta revisión artículos científicos cuya finalidad fuera evaluar el efecto de la Abiraterona como tratamiento para pacientes diagnosticados con cáncer de próstata resistente a la castración. Los pacientes debían estar sometidos a castración química o quirúrgica, y a pesar de ellos presentar criterios para considerar resistencia a la castración. Para considerar resistencia a la castración tomamos en cuenta las definiciones planteadas por los diferentes autores en los trabajos de investigación incluidos en la selección final de la revisión. Elegibilidad de los estudios Los criterios de inclusión al estudio fueron, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas con meta-análisis, ensayos clínicos y estudios de cohorte. Las guías de práctica clínica debían ser basadas en evidencia científica de estudios clínicos y no en la opinión de expertos. Los otros tipos de estudios a incluir, debían evaluar el uso de Abiraterona sola o en combinación con otra droga, por ejemplo Prednisona, versus placebo u otro esquema de tratamiento. El esquema a evaluar podría ser en pacientes naive a quimioterapia o como tratamiento de segunda línea en pacientes que ya fueron tratados con quimioterapia, por ejemplo con Docetaxel. Excluimos aquellos estudios que no tuvieran grupo control o no reportaran nuestros desenlaces de interés. Desenlaces primarios y secundarios Los desenlaces primaros a ubicar fueron: sobrevida global y mediana del tiempo de sobrevida, mientras que los desenlaces secundarios a evaluar fueron sobrevida libre de progresión de enfermedad y presencia de efectos adversos grado 3 o más es decir aquellos efectos adversos que tienen un impacto significativamente negativo en la actividad diaria y que requieren tratamiento agresivo, o producen daño irreversible de un órgano e incluso la muerte. Para todos los desenlaces se utilizaron las definiciones propuestas por los autores de los estudios incluidos en la revisión. Estrategia de búsqueda Para la búsqueda de los artículos utilizamos la base electrónica PubMed-MEDLINE con la siguiente estrategia de búsqueda: ("Prostatic Neoplasms, Castration-Resistant"[Mesh] OR Castration Resistant OR Castration- Resistant ) AND (Zytiga OR Abiraterone) Extracción de la información Se realizó la lectura por títulos y resúmenes de todos los resultados que arrojó la estrategia de búsqueda. Aquellos artículos que encajaban con los criterios de elegibilidad fueron seleccionados para su lectura a texto completo. Después de la lectura a texto completo, se incluyeron en la revisión finalmente aquellos que cumplieran con nuestros criterios de elegibilidad. Los datos publicados en los artículos fueron extraídos en una matriz en Excel elaborada previamente.

5 Cuando había más de un estudio reportando los mismos sujetos de estudio, se tomaron los datos de las publicaciones que tuvieran la información completa. En caso de encontrar análisis interinos debido a que un estudio aun no finaliza, se tomara el más reciente de ellos. Análisis Estadístico Cuando la información sobre los desenlaces estuviera disponible en los artículos seleccionados llevamos a cabo un meta-análisis de los mismos. Para lo cual usamos el enfoque de efectos aleatorios y de varianza inversa(18,19). Cuando las medidas de asociación reportadas de los desenlaces tiempo evento en los estudios primarios eran en términos relativos, la medida de asociación reportada en el meta-análisis fue el Hazard Ratio (HR) con su respectivo intervalo de confianza (IC) al 95%(20). En caso de reportar los estudios primarios medianas de tiempo de sobrevida, se calcula la mediana del tiempo se sobrevida agrupada de los estudios usando una trasformación logarítmica de la mediana del tiempo de sobrevida de cada estudio y utilizando sus IC como medida de precisión del efecto para calcular en ambos grupos por separado los estimados agrupados de las medianas del tiempo de sobrevida(21). Para los efectos adversos tomamos los las frecuencias absolutas encontradas de cada efecto adverso en las publicaciones junto con los tamaños de muestra para calcular el riesgo relativo (RR) y su respectivo IC al 95% utilizando el enfoque de efectos aleatorios. La heterogeneidad fue valorada usando el estadístico I 2, un I 2 >75% se consideró como heterogeneidad alta(22). Cuando estén presentes como mínimo cinco estudios llevaremos a cabo el test de Egger para valorar la posibilidad de sesgo de publicación(23). Los análisis fueron llevados a cabo utilizando el paquete estadístico STATA 12.1 (StataCorp, TX, USA)

6 RESULTADOS Resultados de la búsqueda De un total de 531 referencias bibliográficas que mostró la estrategia de búsqueda, seleccionamos por título y resúmenes 37 referencias bibliográficas para su lectura a texto completo. Después de la lectura a texto completo excluimos 28 artículos debido a que tres de ellos eran revisiones narrativas; cuatro de ellos eran revisiones sistemáticas sin meta-análisis, un meta-análisis que no consideraba la intervención de nuestro estudio; siete de ellos eran ensayos clínicos (EC), cuatro EC eran análisis interinos, un EC no tenía grupo control y otro EC no reportaba nuestros desenlaces de interés; 12 estudios de cohorte de los cuales ocho no mostraban el uso de Abiraterona de acuerdo a nuestro criterios de elegibilidad y cuatro de esas cohortes no tenían grupo control; una guía de práctica clínica que fue excluida porque había una versión más actual hecha el mismo grupo. Finalmente fueron incluidos en la revisión 10 estudios de los cuales cuatro eran guías de práctica clínica, dos ensayos clínicos y un análisis interino que complementaba la información de uno de los ensayos clínicos, dos estudios de cohorte y una meta-análisis. El proceso de búsqueda se puede apreciar en la figura 1. Fuentes Primarias de Evidencia (Estudios Clínicos) Características de los estudios primarios incluidos Respecto a los estudios primarios incluidos, los dos EC comparaban Abiraterona + Prednisona contra Prednisona + Placebo, con la diferencia que el de Fizazi et al(24) tenía participantes que habían usado previamente Docetaxel y el de Ryan et al(25) pacientes naive en quimioterapia. El estudio de Rathkopf et al(26) era un análisis interino del estudio de Ryan et al pero fue elegido porque tenía los datos más actuales sobre la sobrevida libre de progresión de enfermedad. Los criterios de inclusión en los dos EC eran similares, consideraron pacientes mayores de 18 años, con progresión de PSA o progresión radiográfica en el tejido blando o huesos (metástasis), pese al tratamiento de deprivación hormonal (médico o quirúrgico) para mantener los niveles de testosterona inferiores a 50ng/dl, escala ECOG de 2 puntos o menor. El estudio de Ryan et al excluyó a los pacientes con metástasis viscerales. Los dos estudios de cohorte incluidos eran cohortes retrospectiva en uno de ellos utilizaban Abiraterona y lo comparaban con Ketoconazol(27) en pacientes que previamente habían tomado Docetaxel y que tenían criterios de elevación de PSA o presencia de progresión radiológica de la enfermedad, mientras que el en otro estudio se empleó Abiraterona versus Cabazitaxel en pacientes con uso previo de Docetaxel(28), excluyeron a aquellos pacientes que habían participado previamente en un EC. Las características de cada estudio se resumen en la tabla 1.

7 Meta-análisis de los desenlaces a partir de los estudios primarios Sobrevida Global El meta-análisis de los dos estudios que utilizaban Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo arrojó un efecto protector del esquema con Abiraterona respecto a la mortalidad, HR=0.79 IC 95% (0.71 a 0.87), como se puede apreciar en la figura 2. El estudio que comparaba Abiraterona con Ketoconazol mostró que no hubieron diferencias entre ambos grupos HR=0.53; valor p=0.79. Mientras que el estudio que comparaba Abiraterona versus Cabazitaxel no fueron reportaron los resultados de sobrevida en términos relativos. Mediana de Tiempo de Sobrevida Del mismo modo que para la sobrevida global, agrupamos las medianas del tiempo de sobrevida de los dos ensayos clínicos que comparaban el esquema de Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo. El meta-análisis de las medianas del tiempo de sobrevida para el grupo de intervención mostro una mediana de 23.4 meses IC 95% (10.8 a 50.6), mientras que para el grupo control una mediana de 18.4 meses IC 95% (6.95 a 48.9); los resultados se muestran en las figuras 3a y figura 3b, respectivamente. El estudio que utilizó Abiraterona versus Ketoconazol reportó una mediana de tiempo de sobrevida de 19 meses (rango 2 a 31) para el grupo de intervención y una mediana de tiempo de sobrevida de 11 meses (rango 1 a 52) para el grupo control. Del mismo modo, el estudio que comparó Abiraterona versus Cabazitaxel reportó una mediana de tiempo de sobrevida de 17.0 meses IC 95% (14.0 a No Estimado) para el grupo de Abiraterona y una mediana de tiempo de sobrevida de 7.0 meses IC 95% (5.0 a 12.0), respectivamente. Sobrevida libre de progresión de enfermedad Del mismo modo que para la sobrevida global, llevamos a cabo un meta-análisis con los dos ensayos clínicos que utilizaban el esquema Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo. Al igual que en la sobrevida global, el meta-análisis de ambos estudios mostró un efecto protector del esquema de Abiraterona + Prednisona respecto de la progresión de la enfermedad; HR= 0.59 IC 95% (0.47 a 0.74), como se puede apreciar en la figura 4. El estudio que utilizó Abiraterona versus Ketoconazol presentó un efecto protector respecto de la progresión de la enfermedad a favor de Abiraterona, HR=1.8, valor p=0.04.; mientras que el estudio que comparaba Abiraterona con Cabazitaxel no mostró en términos relativos el riesgo de padecer progresión de enfermedad. Efectos adversos Realizamos el meta-análisis de los dos EC que reportan el uso de Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo; se tomaron en cuenta solo aquellos efectos adversos grado 3 o más. No hubo diferencias respecto de la presencia de edema, hipokalemia e hipertensión entre los grupos de comparación, RR= 1.26 IC 95% (0.35 a 4.69); RR= 2.68 IC 95% (0.63 a 11.39) y RR= 1.82 IC 95% (0.72 a 4.63), respectivamente. La aparición de desórdenes cardiacas asociados al uso de Abiraterona fue evaluada, catalogando los autores de ambos EC como desordenes cardiacos a la

8 presencia de cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, taquiarritmias supraventriculares, taquiarritmias ventriculares, insuficiencia cardiaca, y las otras posibles arritmias relacionadas con el estudio. Se encontró en el meta-análisis el doble de riesgo de presentar desordenes cardiacos en el grupo de intervención respecto del grupo de control, RR= 2.05 IC 95% (1.37 a 3.06). Los resultados de los efectos adversos se presentan en la figura 5. Respecto del estudio que comparó Abiraterona con Ketoconazol se encontró que hubo una mayor posibilidad de retirarse del estudio debido a los efectos adversos en el grupo de Ketoconazol (OR= 0.6; p=0.02), los efectos adversos se presentaron en 8% (n=2) vs 31% (n=8), respectivamente. En cuanto al estudio que comparó Abiraterona con Cabazitaxel se encontró que el retiro por reacciones adversas fue mayor en el grupo de Cabazitaxel, 4.4% (n=8) vs 14.8% (n=8), respectivamente. Fuentes Secundarias de Evidencia Guías de Práctica Clínica Todas las guías de práctica clínica (GPC) seleccionadas para la presente revisión eran basadas en evidencia de estudios clínicos y fueron elaboradas mediante un grupo de clínicos y expertos en compilar y analizar la mejor evidencia disponible. En la tabla 2 se resumen las principales características de las GPC seleccionadas. A continuación resumimos las principales recomendaciones dadas en cada una de las GPC seleccionadas Bash et al 2014(29) Esta guía fue elaborada por el grupo canadiense de oncología clínica siendo específica para el grupo de pacientes que tienen cáncer de próstata con metástasis y criterios de resistencia a la castración. Respecto del uso de Abiraterona la GPC recomienda que debido a la evidencia del beneficio demostrado de dicha terapia en la supervivencia en la calidad de vida se debe utilizar acetato de Abiraterona y prednisona. Dicha recomendación tiene una fuerza de recomendación A, es decir fuerte. Cassinello et al 2014(30) Esta guía fue elaborada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y reemplaza a la GPC del La guía tiene por población diana a aquellos pacientes con cáncer de próstata con metástasis. La recomendación sobre Abiraterona menciona que es una opción de tratamiento para pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos con cáncer de próstata metastásico con criterios para resistencia a la castración sin metástasis viscerales no tratados previamente con la quimioterapia. La fuerza de la recomendación es A. Heidenreich et al 2014(31) Esta guía fue elaborada por la Asociación Europea de Urología y es específica para pacientes con cáncer de próstata metastásico con resistencia a la castración. La GPC recomienda que el uso de

9 Abiraterona + Prednisona debe ser considerado en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomáticos o levemente sintomáticos y una carga metastásica baja, debido al beneficio mostrado en los EC en la supervivencia. Tiene una fuerza de recomendación A. Del mismo modo la GPC recomienda que el uso de Abiraterona + Prednisona debe ser considerado en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron previamente Docetaxel es decir Abiraterona se considera como un tratamiento efectivo de segunda línea opción debido a su beneficio en la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y la calidad de vida. Tiene una fuerza de la recomendación A. Dyer 2012(32) Esta guía fue elaborada por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido, siendo también específica para pacientes con cáncer de próstata metastásico con resistencia a la castración pero que además han sido sometidos a un régimen previo con Docetaxel. La GPC recomienda el uso de Abiraterona en combinación con Prednisolona como una opción para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que ha progresado durante o después de un régimen de quimioterapia que contenga Docetaxel. Revisiones Sistemáticas con Meta-análisis Zhou et 2014(33) El presente meta-análisis fue llevado a cabo utilizando solo ensayos clínicos. En total metaanalizaron dos ensayos clínicos que también usamos nosotros para conducir nuestro metaanálisis, no obstante los autores usan para el cálculo del estimado agrupado la medidas de asociación reportada de un análisis interino del EC que es reportado al final por Ryan et al Los autores reportan un efecto protector del esquema Abiraterona + Prednisona versus Prednisona, HR= 0.74 IC 95% (0.66 a 0.84) y un efecto protector del mismo esquema para la progresión de enfermedad, HR= 0.59 IC 95% (0.48 a 0.74). Ambos hallazgos coinciden con los estimados reportados en nuestro meta-análisis.

10 CONCLUSIONES 1. Se encontró evidencia a favor del uso de Abiraterona en pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración. Dicha evidencia fue proveniente de dos ensayos clínicos fase III. 2. Hubo una mejoría en términos de la sobrevida global y en la sobrevida libre de progresión de enfermedad en pacientes que utilizaron Abiraterona. Del mismo modo hubo una mayor mediana de tiempo de sobrevida en el grupo que usó Abiraterona. 3. No hubo diferencias en la sobrevida global cuando se comparó Abiraterona versus Ketoconazol. 4. Respecto a los efectos adversos grado 3 o más, la presencia de desórdenes cardiacos fue mayor para el grupo usuario de Abiraterona. No hubo diferencias respecto de la presencia de edema, hipokalemia e hipertensión. 5. Todas las guías de práctica clínica fueron consistentes en señalar recomendaciones a favor del uso de Abiraterona en pacientes con criterios de resistencia a la castración tanto con uso previo de Docetaxel o como aquellos sin uso previo de quimioterapia. 6. Finalmente concluimos que es posible utilizar Abiraterona en pacientes cáncer de próstata que presenten criterios de resistencia a la castración dado su efectividad para mejorar la sobrevida global y los otros desenlaces explorados, tanto en el uso previo con Docetaxel o en pacientes naive a quimioterapia.

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13 27. Peer A, Gottfried M, Sinibaldi V, Carducci MA, Eisenberger MA, Sella A, et al. Comparison of abiraterone acetate versus ketoconazole in patients with metastatic castration resistant prostate cancer refractory to docetaxel. Prostate Apr;74(4): Sonpavde G, Bhor M, Hennessy D, Bhowmik D, Shen L, Nicacio L, et al. Sequencing of Cabazitaxel and Abiraterone Acetate After Docetaxel in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Multicenter Community-Based US Oncology Practices. Clin Genitourin Cancer Jan 9; 29. Basch E, Loblaw DA, Oliver TK, Carducci M, Chen RC, Frame JN, et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer:american Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol Oct 20;32(30): Cassinello J, Climent MA, Gonzalez del Alba A, Mellado B, Virizuela JA. SEOM clinical guidelines for the treatment of metastatic prostate cancer. Clin Transl Oncol Dec;16(12): Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castrationresistant prostate cancer. Eur Urol Feb;65(2): Dyer M, Rinaldi F, George E, Adler AI. NICE guidance on abiraterone for castration-resistant metastatic prostate cancer previously treated with a docetaxel-containing regimen. Lancet Oncol Aug;13(8): Zhou ZR, Liu SX, Zhang TS, Xia J, Li B. Abiraterone for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(3):

14 ANEXOS

15 Tabla 1. Características de los estudios primarios incluidos en la revisión Primer Autor Año Publicación Tipo de Estudio Participantes Población Intervención Control Pacientes con Cancer de Prostata estadio Ryan 2015 Ensayo Clínico 1088 IV; Naive en quimoterapia; Criterios de Abiraterona más Placebo más resistencia a la terapia de castración; Prednisona Prednisona ECOG= 0 a 3 puntos; Sin metastasis viscerales o uso previo Ketoconazol Rathkopf * 2014 Ensayo Clínico 1195 Peer 2014 Cohorte 52 Sonpavde 2014 Cohorte 237 Fizazi 2012 Ensayo Clínico 1195 Pacientes con Cancer de Prostata estadio IV; Naive en quimoterapia; Criterios de resistencia a la terapia de castración; ECOG= 0 a 3 puntos; Sin metastasis viscerales o uso previo Ketoconazol Pacientes Cancer de Prostata estadio IV; uso previo de Docetaxel; Criterios de resistencia a la terapia de castración; apareados por ECOG, Puntaje de Gleason Pacientes Cancer de Prostata estadio IV; uso previo de Docetaxel; excluidos aquellos que participaron en un EC previo Pacientes Cancer de Prostata estadio IV; uso previo de Docetaxel; Criterios de resistencia a la terapia de castración; ECOG= 0 a 2 puntos; albumana mas de 3g/L * Analisis interino del estudio de Ryan 2015 donde se muestra la sobrevida libre de progresion de enfermedad Abreviaturas: ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group; NR=No Reportado Abiraterona más Prednisona Abiratenona Abiratenona Abiraterona más Prednisona Placebo más Prednisona Ketoconazol Cabazitaxel Placebo más Prednisona Tabla2. Características de las guías de práctica clínica incluidas en la revisión Autor Principal Año Publicación Elaboración Población Diana Recomendaciones sobre Abiroterona Basch 2014 Sociedad Americana de Oncología Clínica y tratamiento del cáncer de Ontario Pacientes con cáncer de prostata metastásico resistente a la castración Acetato de abiraterona y prednisona se deben ser ofrecidos pues mejoran la sobrevida y la calidad de vida Cassinello 2014 Sociedad Española de Oncología Médica Heidenreich 2014 Asociacion Europea de Urología Dyer 2012 Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) Pacientes con cáncer de prostata metastásico Pacientes con cancer de prostata metastásico resistente a la castración Pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratados previamente con un régimen que contenía Docetaxel Uso Acetato de abiraterona en pacientes con sintomatología mínima o asintomáticos sin metástasis visceral Uso Acetato de abiraterona como primera linea o segunda linea previo a Docetaxel Abiraterona más Prednisolona como una opción para el cáncer que ha progresado durante o después de un régimen de quimioterapia que contenga Docetaxel

16 Figura 1. Proceso de búsqueda y selección de los artículos incluidos en la revisión

17 Figura 2. Sobrevida Global para Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo Study Hazard % ID Ratio (95% CI) Weight Fizazi (0.70, 0.93) Ryan (0.66, 0.88) Overall (I-squared = 0.0%, p = 0.537) 0.78 (0.71, 0.87) NOTE: Weights are from random effects analysis Abiraterona + Prednisona Prednisona + Placebo

18 Figura 3a. Mediana de tiempo de sobrevida en los usuarios de Abiraterona más Prednisona Study Median % ID Survival Time (95% CI) Weight Fizazi (14.80, 17.00) Ryan (32.70, 36.80) Overall (I-squared = 99.7%, p = 0.000) (10.83, 50.63) NOTE: Weights are from random effects analysis Figura 3b. Mediana de tiempo de sobrevida en los usuarios de Prednisona Study Median % ID Survival Time (95% CI) Weight Fizazi (10.40, 13.10) Ryan (28.70, 33.30) Overall (I-squared = 99.5%, p = 0.000) (6.95, 48.90) NOTE: Weights are from random effects analysis

19 Figura 4. Sobrevida libre de progresión de enfermedad para Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo Study Hazard % ID Ratio (95% CI) Weight Rathkopf (0.45, 0.61) Fizazi (0.58, 0.76) Overall (I-squared = 81.0%, p = 0.022) 0.59 (0.47, 0.74) NOTE: Weights are from random effects analysis Abiraterona + Prednisona Prednisona + Placebo

20 Figura 5. Efectos adversos grado 3 a más para Abiraterona + Prednisona versus Prednisona + Placebo Events, Events, % trial RR (95% CI) Treatment Control Weight Edema Ryan (0.24, 1.85) 6/542 9/ Fizazi (0.86, 7.24) 20/791 4/ Subtotal (I-squared = 67.7%, p = 0.078) 1.28 (0.35, 4.69) 26/ / Hipokalemia Ryan (0.63, 3.11) 14/542 10/ Fizazi (1.80, 18.78) 35/791 3/ Subtotal (I-squared = 76.1%, p = 0.041) 2.68 (0.63, 11.39) 49/ / Hipertension Ryan (0.80, 2.68) 25/542 17/ Fizazi (0.64, 38.77) 10/791 1/ Subtotal (I-squared = 23.2%, p = 0.254) 1.82 (0.72, 4.63) 35/ / Desordenes Cardiacos Ryan (1.20, 3.18) 45/542 23/ Fizazi (1.11, 4.62) 41/791 9/ Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.729) 2.05 (1.37, 3.06) 86/ / NOTE: Weights are from random effects analysis Abiraterona + Prednisona Prednisona+Placebo