INFORME PER A LA COMISIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO i LA SUB-COMISSIÓ DE CÀNCER DE l ICS

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1 CAPECITABINA en combinación con GEMCITABINA (GEMCAP) EN ADENOCARCINOMA DE PÁNCREAS LOCALIZADO como tratamiento adyuvante (FFT) (Informe per a la Comissió de Farmàcia i Terapèutica del ICO i la subcomissió de cáncer de ) Data 28/11/2016 Informe complementario de un fármaco ya evaluado en la Comisión Farmacoterapéutica del ICO con fecha 13/10/2010 en combinación con oxaliplatino para carcinoma de colon estadio III. Se han realizado informes complementarios previamente a la comisión del 28/11/2016, evaluando: Capecitabina-oxaliplatino (CAPOX) Indicación fuera de ficha técnica (FFT): Tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer gástrico tras gastrectomía D2. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica de Capecitabina-Cisplatino vs Capecitabina-Cisplatino-Radioterapia Indicación fuera de ficha técnica (FFT): Tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer gástrico tras gastrectomía D2. EOX (epirubicina, oxaliplatino, capecitabina) en Carcinoma Gástrico Metastásico. Capecitabina Indicación fuera de ficha técnica (FFT): en 2ª línea en pacientes adultos con cáncer pancreático metastásico. Se solicita por primera vez capecitabina en combinación con gemcitabina (esquema GEMCAP) en el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas resecado. 1.- IDENTIFICACIÓ DEL FÀRMAC I AUTORS DE L INFORME Fàrmac: Capecitabina Declaració conflicte d interessos dels autors: No se declaran conflicto de intereses. 2.- SOL LICITUD i DADES DEL PROCÉS D AVALUACIÓ: Indicació clínica sol licitada: Se solicita el uso de capecitabina en combinación con gemcitabina para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas resecado con cirugía R0, en los cuales no esté indicado un tratamiento de radioterapia. Justificació de la sol licitud: Se solicita en base a los datos del estudio de Fase III ESPAC-4, que ha sido presentado en el Congreso Anual de la ASCO Data de recepció de la sol licitud: 23/06/ ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1. Area descriptiva del medicamento 2 Nom genèric: Capecitabina 1

2 Nom comercial: Xeloda Laboratori: Roche Registration Ltd Grup terapèutic: Denominació: Antimetabolitos análogos de las pirimidinas Codi ATC: L01BC06 Via d administració: oral Tipus de dispensació: Medicamento de Diagnóstico Hospitalario. Facturable al CatSalut. Vía de registro: Centralizada. Presentaciones y precios CN PVL (financiado)+ IVA Precio por unidad Xeloda 500 mg comprimidos C/120unidades 115,2 0,96 recubiertos con película Xeloda 150 mg comprimidos C/ 60 unidades ,4 0,29 recubiertos con película Precios consultados en el Nomenclator del CatSalut (Actualización Noviembre 2016) Àrea descriptiva del problema de salut 3.2.a.- Descripció estructurada del problema de salut. El cáncer de páncreas sigue siendo una de las principales causa de muerte por cáncer en el mundo, con una tasa de supervivencia a los 5 años de menos del 5% 3. Dado su mal pronóstico, la incidencia de este tumor es casi superponible a su tasa de mortalidad 4. En los primeros estadios de la enfermedad aparecen pocos signos o síntomas, por lo que el 90% de los pacientes se diagnostican en fases avanzadas o metastásicas. Sólo una pequeña proporción de pacientes (10%-20%) se consideraron resecables en el momento del diagnóstico pero casi el 80% recaen dentro de los 2 años siguientes de la resección quirúrgica 4. La tasa de superviviencia a los 5 años en los pacientes resecados sigue siendo del 20% a pesar de la terapia adyuvante. Además, un análisis molecular demostró que el cáncer de páncreas es altamente heterogéneo y cada tumor alberga múltiples anomalías genéticas 4. Se describen tres tipos de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal infiltrante, el carcinoma de células acinar y el pancreatoblastoma (principalmente en niños). El adenocarcinoma es el que presentan la mayoría de los pacientes (95%) b.- Tratamiento actual de la enfermedad: evidéncia. La resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo del adenocarcinoma de páncreas. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, <20% de los pacientes presenta un tumor resecable. El objetivo principal de la cirugía es lograr márgenes de resección negativos (R0). Después de la evaluación radiológica, sólo los pacientes con una alta probabilidad de resección R0 son buenos candidatos para la cirugía inicial 5. El tratamiento co-adyuvante para pacientes con cáncer de páncreas tras resección quirúrgica incluye quimioterapia y quimiorradioterapia. Sin embargo, la supervivencia media permanece aproximadamente en 20 meses a pesar del tratamiento con quimioterapia sistémica basada en gemcitabina o fluoropirimidinas 4. La quimioterapia adyuvante postoperatoria se evaluó en varios ensayos aleatorios. En el estudio ESPAC-1 (ensayo multicéntrico y aleatorizado, con un diseño factorial de 2 2, 289 pacientes con resección completa fueron aleatorizados a recibir una de las cuatro modalidades terapéuticas: quimioterapia adyuvante (bolus 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico), sólo quimiorradiación (40 Gy más 5-FU), o quimiorradiación seguido por quimioterapia u observación. Los pacientes que recibieron 2

3 quimioterapia tuvieron una supervivencia mediana más larga (20,1 vs. 15,5 meses, p=0,009) en comparación con los pacientes que no recibieron quimioterapia. Los resultados del ensayo CONKO- 001 que comparaba gemcitabina frente a la observación, confirmó el beneficio de la quimioterapia adyuvante. La gemcitabina administrada durante 24 semanas mejoró la supervivencia libre de progresión (13,4 frente a 6,9 meses, p<0,001) y la supervivencia global (SG) (22,8 frente a 20,2 meses, P=0,005). El ensayo ESPAC-3 comparó la administración de dos quimioterapias adyuvantes (5-fluorouracilo y ácido folínico vs. gemcitabina) durante 6 ciclos de tratamiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la SG, ni en calidad de vida 5. Según la Guía ESMO de cáncer de páncreas, tanto el 5-FU/ácido folínico como la gemcitabina en monoterapia son considerados el estándar de tratamiento adyuvante tras cirugía (nivel de evidencia I- A) 5. En cuanto a la quimiorradiación adyuvante, el ensayo ESPAC-1 demostró un efecto deletéreo de la quimiorradiación adyuvante en cuanto a la supervivencia libre de recurrencia de 10,7 meses en el brazo de quimiorradiación frente a 15,2 meses en el brazo que recibió cirugía sólo (p=0,04). En los pacientes con resección R1, no se observó beneficio con la quimiorradiación adyuvante. Según la Guía ESMO de cáncer de páncreas, no recomiendan la quimiorradiación después de cirugía, excepto en ensayos clínicos (nivel de evidencia I-E) 5. Actualmente están en marcha varios ensayos clínicos aleatorizados en adyuvancia, que evalúan combinaciones citotóxicas activas para la enfermedad avanzada incluyendo FOLFIRINOX, gemcitabina en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina en combinación con capecitabina 4. La inmunoterapia con vacunas basadas en células genéticamente modificadas está desarrollándose en varios estudios en pacientes con cáncer de páncreas resecado 4. En la siguiente figura se muestra el algoritmo de diagnóstico y tratamiento según la Guía de práctica clínica ESMO de cáncer de páncreas: 3

4 4.- ÀREA D ACCIÓ FARMACOLÒGICA. 4.1 Mecanismo de acción 6. La capecitabina es un carbamato de fluorpirimidina no citotóxica con actividad antineoplásica. Es un profármaco oral de 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) que, gracias a la acción de la enzima timidina fosforilasa (ThyPasa) es transformado en el citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). Esta enzima se encuentra, habitualmente en mayores concentraciones, los tejidos tumorales que los tejidos normales o plasma. Las células normales y las tumorales metabolizan tanto el 5-FU como los precursores 5-fluoro-2'- deoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluorouridina trifosfato (FUTP). Estos metabolitos producen daño celular por dos mecanismos. Primero bloquean la reacción de metilación del ácido deoxiuridílic hacia el ácido timidílic, interfiriendo así con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). En segundo lugar, enzimas nucleares transcripcional pueden incorporar erróneamente FUTP en lugar de uridin trifosfato (UTP) durante la síntesis del ARN. Este error interfiere en la formación del ARN y la síntesis proteica. Estas dos acciones provocan un déficit de timidina que da lugar a un crecimiento desequilibrado de las células y en la apoptosis. Los efectos de la privación del ADN y el ARN son mayores en aquellas células con una proliferación más rápida y que metabolizan el 5-FU con mayor velocidad. 4.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d aprovació (indicació avaluada). EMEA (02/02/2001)/AEMPS 2 (22/02/2001): Tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) Cáncer colorrectal metastásico. Tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen que incluya platino. En combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. En monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas. La indicación en combinación con gemcitabina como tratamiento adyuvante tras cirugía para cáncer de páncreas no está aprobada. FDA 7 (30/04/1998): Tratamiento adyuvante en cáncer de colon (pacientes con cáncer de colon estadio C de Dukes). Cáncer colorrectal metastásico: - En primera línea como monoterapia cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. Cáncer de mama metastásico: - En combinación con docetaxel tras fallo de terapia previa con antraciclinas. - En monoterapia en pacientes resistentes tanto al paclitaxel como a la terapia con antraciclinas. El tratamiento del cáncer gástrico avanzado no está contemplado en la FDA. 4

5 4.3 Posología, forma de preparación i administración 2,6. La posología recomendada en monoterapia para el tratamiento de cáncer de colon, cáncer colorrectal metastásico o cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de mg/m 2 administrados dos veces al día (por la mañana y por la noche; equivalente a una dosis diaria total de mg/m 2 ) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días. Como esta indicación no se encuentra aprobada en la EMA, la posología recomendada por el solicitante y por el ensayo clínico fase III es (el esquema de combinación de gemcitabina y capecitabina utilizado en este estudio proviene de los datos de fase I publicados por Schilsky et al.): Capecitabina 830 mg/m 2 /12h o 1660 mg/m 2 /24h durante 21 días en ciclos de 28 días, en combinación con gemcitabina 1000mg/m 2 los días 1,8 y 15 del ciclo, durante 6 ciclos. Duración del tratamiento: 6 meses (24 semanas). 4.5 Características comparadas con otras alternativas medicamentosas en la misma indicación, disponibles en el Hospital/mercado. Presentaciones Posología Vía de administración Indicación Efectos adversos (EA) destacables Otras características Capecitabina-Gemcitabina Capecitabina comp 150 o 500 mg Gemcitabina vial 1 g Capecitabina vo 850 mg/m 2 /12h días del 1 al 21 c/28 días Gemcitabina iv 1000 mg/m2 días 1, 8 y 15 c/28 días Capecitabina vía oral Gemcitabina vía intravenosa Indicación de la combinación no aprobada por agencias reguladoras Elevada tasa de Síndrome eritrodisestesia palmoplantar grado 1 y 2, fatiga/astenia, Diarrea, Vómitos, Nauseas, Estomatitis, Dolor abdominal+ EA gemcitabina Gemcitabina se administra en hospital de día Gemcitabina Vial 1 g 1000 mg/m2 iv días 1, 8 y 15 c/28 días Vía intravenosa -Adenocarcinoma localmente avanzado o metastásico del páncreas -Cáncer de vejiga localmente avanzado o metastático -En combinación con cisplatino, en CPNM avanzado o metastásico -En combinación con carboplatino, en carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastático con enfermedad recurrente -En combinación con paclitaxel, en cáncer de mama metastático o localmente avanzado, no resecable, siempre que estos pacientes hayan recurrido tras un tratamiento quimioterapéutico previo adyuvante o neoadyuvante Náuseas, con o sin vómitos, elevaciones en las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en 50 %; erupción cutánea de tipo alérgico en 25 %, que está asociada a prurito en un 10% Se administra en hospital de día 5.- AVALUACIÓ DE l EFICÀCIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para indicación solicitada A fecha 09/11/2016, se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline (Pubmed), con las palabras claves capecitabine AND gemcitabine AND adjuvant chemotherapy AND páncreas en clinical queries, 5

6 obteniéndose 11 resultados. Todos fueron revisiones de la patología y ensayos clínicos en la enfermedad localmente avanzada o metastásica. Los resultados del análisis primario del estudio fase III que evalúa la eficacia y seguridad del esquema GEMCAP no están publicados (se espera que se publiquen en Junio de 2017). Se dispone del estudio fase III del Grupo Europeo para el Estudio de Cáncer de Páncreas (ESPAC-4) presentado en el Congreso Anual ASCO 2016: Estudio ESPAC-4 (ISRCTN ) 8-9 : John P. Neoptolemos, Dan Palmer, Paula Ghaneh, et al. ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma Estudio ESPAC-4, Fase III: J. Neoptolemos, D. Palmer, P. Ghaneh, et al. ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Diseño: Estudio fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado (1:1). Nº pacientes: 730. Se incluyeron pacientes desde 10 de Noviembre del 2008 hasta 11 de Septiembre del Análisis de los resultados con los datos de corte de Marzo del Estratificación: La aleatorización se estratificó según el margen de resección (R0 vs R1) y el país. Tratamientos: -Brazo experimental: Capecitabina 830 mg/m 2 /12 h (desayuno y cena, dosis total al día 1660 mg/m 2 ) días 1-21 c/28 días + Gemcitabina 1000 mg/m 2 días 1,8 y 15 c/28 días, hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento (N=364) -Brazo control: Gemcitabina 1000 mg/m 2 días 1,8 y 15 c/28 días, hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento (24 semanas). (N=366) El esquema de combinación de gemcitabina y capecitabina utilizado en este estudio proviene de los datos de fase I publicados por Schilsky et al. Criterios de inclusión: -Adultos ( 18 años) que han sido sometidos a una resección macroscópica completa para el adenocarcinoma ductal de páncreas resecado (resección R0 o R1) -Confirmación histológica del diagnóstico primario -Examen histológico de todos los márgenes de resección -No evidencia de ascitis maligna, metástasis hepáticas, diseminación a otros órganos abdominales lejanos, metástasis peritoneal, diseminación a órganos extra-abdominales -PS 2 -Esperanza de vida > 3 meses -Sin historia previa de malignidad (excepto el carcinoma basocelular tratado y el carcinoma in situ del cérvix) Criterios de exclusión: -Quimioterapia neoadyuvante u otra quimioterapia concomitante -Linfoma pancreático -Tumor macroscópicamente remanente (resección R2) -Pacientes con enfermedad en estadio IVb -New York Heart Association Classification Grado III o IV -Quimioterapia previa -Malabsorción conocida Variables principal: Supervivencia global (SG), con un seguimiento de 60 meses tras la cirugía. Variables secundarias: Toxicidad (seguimiento 60 meses tras la cirugía), supervivencia libre de recaída (seguimiento 60 meses tras la cirugía), tasa de supervivencia a los 2 y 5 años y calidad de vida (evaluada por la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer, el cuestionario de Calidad de Vida EORTC QLQ-C30 al inicio del estudio, a los 3, 6, 12, 16 y 24 meses y anualmente hasta 60 meses). Cálculo del tamaño muestral: Se consideró que se requerían al menos 480 eventos (722 pacientes, 361 en cada brazo) para que el análisis tuviera una potencia del 90% para detectar una diferencia del 10% en la tasa de supervivencia a los 2 años (test log-rank bilateral con α al 5%). Tipo análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). Variable principal Parámetros de eficacia Gemcitabina+Capecitabina (N=364) Gemcitabina (N=366) Mediana SG (meses) (IC95%) 28,0 (23,5-31,5) 25,5 (22,7-27,9) HR (Tratamiento vs control) (IC95%); 0,82 (0,68-0,98); p=0,032 p 6

7 Variables secundarias Tasa de supervivencia a los 2 años, % (IC95%) Tasa de supervivencia a los 5 años, % (IC95%) p ,8% (22,9-35,2) 16,3% (10,2-23,7) p=0,032 Análisis de subgrupos de SG según márgenes de resección, extraído de la presentación en el Congreso ASCO: Evaluación de la validez interna y externa/utilidad práctica de los resultados En cuanto al diseño del estudio, se trata de un estudio fase III, abierto y aleatorizado (1:1) a recibir capecitabina más gemcitabina o gemcitabina en monoterapia. Estratificación realizada según la localización geográfica y el margen de resección (R0 vs R1). Se trata de un análisis por intención de tratar. La principal limitación del estudio es que se trata de un ensayo abierto. Esta limitación puede justificarse por la aparición esperada del síndrome mano-pie (común con el tratamiento con capecitabina) en el brazo de capecitabina+gemcitabina versus gemcitabina. Sin embargo, ya que la variable principal fue la SG (variable final), no parece que esta limitación vaya a influir de forma relevante en los resultados. El ensayo ESPAC-4 utiliza un comparador adecuado, ya que la terapia con gemcitabina se considera el estándar de tratamiento actualmente según la bibliografía en este perfil de pacientes. Como variables secundarias se evaluaron la supervivencia libre de recaída, tasa de supervivencia a los 2 y 5 años y la calidad de vida. 7

8 En cuanto a las características basales de la población, la mediana de edad fue de 65 años (rango 37-81), 57% hombres. El ECOG PS fue 0, 1 ó 2 en el 42%, 55% y 3%, respectivamente. La mediana postoperatoria del CA19-9 fue de 18,7 ku/l (rango 0,1-8,112). El tamaño máximo promedio del tumor fue de 30 mm (rango 0-110), con la mayoría de los pacientes con un tumor pobre (39%) o moderadamente (50%) diferenciado. De la población total, el 60% fueron resecciones R1 y el 40% resecciones R0. La mayoría de pacientes (80%) presentaban ganglios metastásicos positivos. La mediana de seguimiento (n=272) fue de 43,2 meses (IC95% 39,7-45,5). Hubo 187 pacientes (69%) con un seguimiento de al menos 24 meses. Actualmente los resultados del estudio ESPAC-4 no están publicados, y no disponemos del análisis de las variables secundarias, incluyendo el análisis de calidad de vida. La gemcitabina como tratamiento adyuvante es el estándar de tratamiento para el adenocarcinoma ductal pancreático resecado, con una supervivencia global similar y menor toxicidad en comparación con el 5-fluorouracilo/ácido folínico, como se muestra en el ensayo ESPAC El estudio ESPAC-4 de capecitabina/gemcitabina demuestra un aumento de supervivencia de 2,5 meses frente a la monoterapia con gemcitabina [HR 0,82 (0,68-0,98); p=0,032]. Los pacientes con margen de resección R0 que fueron aleatorizados al brazo de gemcitabina y capecitabina obtuvieron mayor beneficio en SG comparado con el brazo de gemcitabina en monoterapia (39,5 vs. 27,9 meses, respectivamente; HR 0,677 [IC95% 32,0-58,0]). En los pacientes con margen de resección R1 no hubo diferencias estadísticamente significativas en SG (23,7 vs. 23,0 meses, respectivamente; HR 0,901 [IC95% 0,717-1,13]). 5.2 Resultados de ensayos clínicos de otras alternativas terapéuticas. Estudio ESPAC-3 10 (Fase III, aleatorizado, abierto) N=1088 pacientes con Adenocarcinoma pancreático ductal Análisis ITT Fármaco Ácido folínico 20mg/m FU 425 mg/m 2 días 1-5 c/28 días (N=551) vs Gemcitabina 1000 mg/m 2 a la semana (durante 3 semanas) c/28 días (N=537) Duración del tratamiento 6 meses El 14% del brazo de 5-FU (97 eventos) presentaron algún evento adverso serio comparado con el 7,5% del brazo de gemcitabina (52 eventos) (p<0,001) Variable principal SG SG 23,0 vs 23,6 meses HR 0,94 (IC95% 0,81-1,08); p=0,39 SLP 14,1 vs 14,3 meses HR, 0,96 (IC95% 0,84-1,10); p=0,53 ORR - CONKO (Fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico) N=368 pacientes Gemcitabina días 1, 8, y 15 c/4 semanas (n=179) (hasta 6 ciclos) vs observación SLP 22,1 vs 20,2 meses p=0,06 13,4 vs 6,9 meses p<0,001-8

9 con resección R0 (>80% pacientes) o R1 Análisis ITT (n=175) Mediana de ciclos=6 (0-6) No hubo diferencias significativas de SLP en los subgrupos según resección (R0 vs R1) ; p<0,001 9

10 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica Clínica: -NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: versión Pancreatic Adenocarcinoma 12 : Como quimioterapia adyuvante sóla recomiendan gemcitabina (categoría 1 de evidencia), 5-FU (+ ácido folínico; categoría 1) o infusión continua de 5-FU, o capecitabina (categoría 2A). La guía incluye en el apartado de terapia adyuvante los resultados de SG presentados en el Congreso ASCO 2016 del estudio ESPAC-4, aunque concluyen (incluyendo el análisis del estudio CONKO-005, estudio fase III que compara gemcitabina en monoterapia frente a la combinación de gemcitabina con erlotinib como terapia adyuvante) que las combinaciones no producen una mejora estadísticamente significativa en la SG y SLP, comparado con gemcitabina en monoterapia. En la siguiente figura se muestra el algoritmo de tratamiento propuesto: - Guías ESMO 5 : Recomiendan como terapia estándar para el tratamiento de la enfermedad localizada, 5-FU (combinado con ácido folínico) o gemcitabina tras la resección quirúrgica (adyuvancia). La Guía ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de adenocarcinoma de páncreas (2015) no refleja el uso de capecitabina en combinación con gemcitabina. En la siguiente figura se muestra la estrategia de tratamiento que recomiendan: 10

11 5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes (NICE/SMC): Actualmente no hay publicadas recomendaciones en las guías NICE ni evaluaciones sobre la combinación de capecitabina con gemcitabina como tratamiento adyuvante en el adenocarcinoma de páncreas localizado. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por la frecuencia o gravedad) 2,6 El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron: alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo. 11

12 6.2. Seguridad: Ensayos clínicos comparativos. No disponemos de los resultados publicados del análisis de seguridad del estudio ESPAC-4. Según el abstract presentado en el Congreso ASCO 2016, 196 de 366 pacientes que recibieron gemcitabina en monoterapia informaron de 481 eventos adversos de grado 3/4, mientras que 226 de 359 en el brazo de capecitabina+gemcitabina informaron de 608 eventos adversos de grado 3/4 (p=0,242). Los eventos adversos de grado 3/4, (diarrea, neutropenia y síndrome mano-pie) fueron significativamente más frecuentes en el brazo de gemcitabina más capecitabina en comparación con el brazo de monoterapia de gemcitabina. Las infecciones e infestaciones fueron significativamente más frecuentes en el brazo de gemcitabina en monoterapia en comparación con el brazo de la terapia de combinación. Según un análisis exploratorio en términos de eventos adversos serios, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento (p>0,05). En la siguiente figura se muestran los eventos adversos grado 3/4 extraída del abstract publicado en el Congreso ASCO 2016: 6.3 Precauciones de uso en situaciones especiales 2,6. Precauciones: Durante el embarazo y la lactancia. En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves. En pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min). 12

13 Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina. Poblaciones especiales: - Insuficiencia hepática: No hay datos suficientes de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. Se aconseja monitorizar estrechamente estos pacientes. - Insuficiencia renal: Contraindicada en pacientes con IR grave (ClCr < 30mL / min). En IR moderada no es necesario reducir la dosis. - Embarazo: Estudios en animales han demostrado mortalidad embrionaria y teratogenia. El uso de capecitabina está contraindicado durante el embarazo. - Lactancia: Se desconoce si capecitabina se elimina por la leche materna, pero en base a los resultados de los estudios en animales se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento. - Ancianos: Se aconseja una monitorización estrecha en pacientes> 60anys en tratamiento con capecitabina, ya que se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas grado 3/4 en este grupo de población. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a capecitabina, sus metabolitos (incluido fluorouracilo) o algún excipiente (excipientes de declaración obligatoria: lactosa, croscarmelosa sódica). En pacientes con ausencia completa probada de actividad de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD). Interacciones: Se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes con tratamiento concomitante con capecitabina y anticoagulantes orales derivados de la cumarina. En estos pacientes hay que monitorizar estrictamente los parámetros de la coagulación. El tratamiento con capecitabina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fenitoina. La toxicidad de capecitabina puede verse aumentada si se administra junto con ácido folínico. La administración concomitante con alopurinol puede disminuir la eficacia de la capecitabina. 7. ÀREA ECONÒMICA 7.1-Coste tratamiento Cálculo del coste del tratamiento con el precio financiado: Se debe considerar que actualmente capecitabina en combinación con gemcitabina no está aprobada en la indicación solicitada. Nombre del fármaco Capecitabina + Gemcitabina Gemcitabina Precio unitario (PVL-RD+IVA)* Gemcitabina 42 vial 1g Capecitabina 500mg 115,2 c/120 comprimidos Capecitabina 150mg 17,4 c/60 comprimidos vial 1g

14 Posología Capecitabina vo 1660 mg/día repartido en dos veces del día 1 al 21 c/28 días (3cáps/12h) Gemcitabina iv 1000 mg/m2 (1700mg) días 1, 8 y 15 c/28 días 1000 mg/m2 iv días 1, 8 y 15 c/28 días Coste del tratamiento por ciclo Coste tratamiento completo ** Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia +726 Referencia * Coste calculado por paciente de 70 kg y SC 1,7m2, con precio disponible en Nomenclator. ** El precio del tratamiento completo se calcula teniendo en cuenta la mediana de ciclos recibidos en los ensayos clínicos disponibles. Para ambos tratamientos se ha considerado una mediana de 6 ciclos de tratamiento (según resultados de los estudios ESPAC-4/ESPAC-3 y CONKO-001). 7.2-Coste eficacia incremental (CEI) Se realiza el coste eficacia incremental en base a los resultados del estudio ESPAC-4. Variable evaluada SG (Estudio ESPAC-4) Eficacia GEMCAP Eficacia Gemcitabi na 28,0 meses 25,5 meses Diferenci a de eficacia 2,5 meses (0,2083 años) Costes calculados según precio financiado reflejado en el Nomenclator. Coste incremental vs gemcitabina CEI por paciente y mes de vida ganado CEI por paciente y año de vida ganado ,4 /mes 3.484,8 /año Según los datos del estudio ESPAC-4, el coste del tratamiento por cada año de vida ganado es de 3.484, Estudios farmacoeconómicos No hay datos disponibles de la combinación. 8.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Web Grupo de Evaluación de Novedades, Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos (GENESIS) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Programa MADRE Ficha técnica de capecitabina. Base de datos de medicamentos de la Agencia Europea del Medicamento [base de datos en Internet]. Agencia Europea del Medicamento. Disponible en: _Product_Information/human/000316/WC pdf [Acceso: Noviembre 2016]. 3. Owain Peris Jones, James Daniel Melling, Paula Ghaneh. Adjuvant therapy in pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2014 October 28; 20(40): Tolutope Oyasiji, Wen Wee Ma. Novel adjuvant therapies for pancreatic adenocarcinoma. J Gastrointest Oncol 2015; 6(4): M. Ducreux, A. Sa. Cuhna et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v56 v68,

15 6. Capecitabina 2ª línea en càncer pancreàtico metastàtic (FFT). Informe per a la Comissió de Farmàcia i terapèutica de l'institut Català d'oncologia. Disponible en: [Acceso: Noviembre 2016] 7. Ficha técnica de xeloda FDA. Disponible en: [Acceso: Noviembre 2016] 8. John P. Neoptolemos, Dan Palmer, Paula Ghaneh, et al. ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4006). 9. A trial comparing gemcitabine alone with gemcitabine and capecitabine together after surgery to remove cancer of the pancreas. ISRCTN registry. Disponible en: [Acceso: Noviembre 2016] 10. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: NCCN Guideline Versión Pancreatic Adenocarcinoma. Disponible en: [Acceso: Noviembre 2016]. 15