Inmunomodulación. Inmunomodulación. Parte XV. Este capítulo comprende:

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1 Inmunomodulación Parte XV 59 Inmunomodulación Este capítulo comprende: Definiciones Fases de la respuesta inmunitaria Fase de reconocimiento Fase de activación Fase efectora Fármacos inmunomoduladores Fármacos inmunoestimulantes Fármacos inmunosupresores Inmunización pasiva mediante anticuerpos Citocinas recombinantes: una nueva forma de inmunoestimulación Discrasias sanguíneas inmunomediadas Opciones terapéuticas 1053

2 1054 Parte XV Inmunomodulación l Definiciones La inmunidad es la función o conjunto de acciones mediante las cuales el organismo a través del sistema inmunitario se protege de los diferentes microorganismos o parásitos que causan enfermedad; sin embargo, en ocasiones el sistema inmunitario genera reacciones excesivas o contrarias a la homeostasis sin razón aparente (p. ej., lupus, pénfigo, etc.) o en respuesta a agentes no causantes de enfermedad. La sustancia capaz de inducir inmunidad se denomina antígeno (Ag); las células y las sustancias del organismo que confieren la inmunidad constituyen el sistema inmunitario, y su actividad coordinada proporciona inmunidad; un estado de defensa se denomina respuesta inmunitaria o inmunorreacción. l Fases de la respuesta inmunitaria El mecanismo por el cual el sistema inmunitario reacciona ante la amplia gama de antígenos que ingresan al organismo y la manera en que intenta destruirlos son prácticamente los mismos en todos los vertebrados, independientemente de su naturaleza, aunque existan variaciones en el tipo de células y sustancias inmunitarias que predominan en las diferentes fases de la respuesta. Primero, al ingresar un antígeno induce reacciones del sistema inmunitario. Esto constituye la inmunidad innata, que se refiere al ataque contra el agente agresor por una primera línea defensiva con capacidad destructora, constituida por neutrófilos, macrófagos, células citolíticas o asesinas, linfocitos productores de citocinas naturales y proteínas diversas como las defensinas de sistema del complemento. Estos elementos se activan y actúan de manera local al detectar la presencia de invasores químicamente distintos de los componentes normales de los organismos superiores. Después sobreviene la inmunidad específica, que se compone de tres fases: un proceso de identificación del antígeno o fase de reconocimiento, una reacción en cadena de amplificación de la capacidad defensiva o fase de activación y la destrucción del agresor o fase efectora. La comunicación entre las células se lleva a cabo a través de los llamados mediadores del sistema inmunitario, entre los que destacan las citocinas, moléculas proteínicas con funciones de regulación de la respuesta inmunitaria y de actividad efectora (proinflamatoria). Fase de reconocimiento Los organismos superiores han desarrollado un excelente sistema de discriminación entre las estructuras propias del organismo y las ajenas. Este sistema da una gran especificidad a la respuesta inmunitaria, y por tanto permite disminuir el daño que el sistema inmunitario causa a los tejidos propios y lo capacita para elaborar una respuesta que optimiza la destrucción del antígeno. Este reconocimiento se produce debido a que en el organismo existen multitud de clones de linfocitos T y B, que disponen de receptores en su superficie capaces de identificar cientos de millones de determinantes antigénicos distintos. Los receptores de reconocimiento antigénico son receptores TCR en los linfocitos T y anticuerpos de superficie (BCR) en los linfocitos B. Los linfocitos rastrean el organismo y se sitúan en lugares estratégicos para detectar la presencia de estos determinantes antigénicos. Los antígenos interactúan con el receptor de alguno de los clones linfocíticos y los activan; estos antígenos se pueden localizar extracelularmente (para atacar, p. ej., bacterias extracelulares) e inducir la inmunidad humoral, o estar dentro de una célula del huésped (virus, bacterias intracelulares) e inducir la inmunidad celular. Existen tres poblaciones celulares capaces de reconocer un antígeno: dos de ellas son linfocitos T o células T (clasificados como CD 4 y CD 8 ), que participan en la inmunidad celular, y la tercera son los linfocitos B o células B, que desencadenan la inmunidad humoral. Fase de activación Tras el reconocimiento del antígeno se produce la activación linfocítica. La activación supone la proliferación y diferenciación de uno o varios de los tres clones de linfocitos específicos. Una característica común a la activación de cualquier linfocito es que requiere al menos dos señales inductoras: la del antígeno por un lado y otra que procede predominantemente de los mismos linfocitos T. Éstos son, por lo tanto, células clave para la activación de cualquiera de las tres poblaciones de linfocitos específicos, puesto que también contribuyen a la activación de los linfocitos Tc y de los linfocitos B. Gran parte de esta activación se genera por mensajes a través de las citocinas, por ejemplo la interleucina 2 (IL- 2). Ésta ejerce un efecto autocrino, pues actúa sobre las propias células productoras e induce su proliferación y diferenciación. Además, la IL-2 y otras citocinas generadas por los linfocitos T activados son las responsables de la activación de otras células T (Tc) y de los linfocitos B. Conviene destacar asimismo al interferón gamma (IFNγ), que participa también en la activación de linfocitos T y B. Por último, la IL-1 producida por los macrófagos durante la presentación de antígeno contribuye a la activación de las células T. Fase efectora En la fase efectora, los linfocitos ya diferenciados promueven la destrucción del antígeno. La eliminación del antí-

3 Capítulo 59 Inmunomodulación 1055 geno se produce mediante diversos mecanismos en función del tipo de inmunidad (humoral o celular) y del tipo de célula T activada. Las células plasmáticas producen y liberan anticuerpos específicos de antígeno (factores humorales) que, junto con la acción de mediadores inmunitarios, activan su destrucción por los macrófagos y el sistema del complemento. Las células Tc son capaces, por sí solas, de lisar las células portadoras del antígeno en cuestión. Los linfocitos T, una vez activados, producen citocinas que activan a su vez elementos destructores del antígeno. l Fármacos inmunomoduladores Las sustancias inmunomoduladoras son fármacos que tienen la capacidad de mejorar o disminuir las funciones del sistema inmunitario; pueden ser inmunoestimulantes o inmunodepresores. Los primeros se utilizan para favorecer la respuesta en enfermedades infecciosas, tumores, inmunodeficiencias primarias y secundarias, fallo en las transferencias de anticuerpos (calostro) y en muchos otros casos. Los fármacos inmunosupresores están indicados para mitigar la respuesta inmunitaria en caso de rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunitarias (pénfigo, lupus eritematoso, escleroderma, etc.), dermatitis atópica, alergias y otras enfermedades inmunomediadas, como el pannus, la queratoconjuntivitis seca, etcétera. La inmunoestimulación se requiere cuando a pesar de funcionar con normalidad, la actividad natural del sistema inmunitario no es suficiente para reducir la carga infectiva (infecciones recurrentes) o cuando puede considerarse una medida terapéutica coadyuvante (como en la terapia del cáncer) para restituir el potencial del sistema inmunitario. Existe un campo dinámico de investigación experimental para encontrar inmunomoduladores químicos. Fármacos inmunoestimulantes Productos bacterianos y fúngicos Se considera que las bacterias, los hongos y sus derivados son inmunoestimulantes naturales y se les atribuye la capacidad de inducir la actividad del sistema inmunitario. Se utilizan a menudo como coadyuvantes de otras modalidades terapéuticas y por supuesto en la vacunación (cuadro 59-1). Cuadro Algunos productos obtenidos de microorganismos y su efecto farmacológico Familia Fármaco Efecto farmacológico Productos bacterianos y fúngicos Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) Muranildipéptido (MDP) L-MTP-PE Lipopolisacáridos (LPS) Especies de Propionibacterium Glucanos APC (macrófagos), células NK y linfocitos B Activa macrófagos (APC y fagocitosis) Activa macrófagos (APC y fagocitosis) Activa macrófagos y linfocitos B APC, fagocitosis, activa linfocitos Tc y B Fagocitosis Factores tímicos Timosinas Maduración de timocitos a linfocitos T Fármacos sintéticos Levamisol Isoprinosina Maduración y actividad de linfocitos T, fagocitosis y quimiotaxis Proliferación de linfocitos T; actividad de Th, Tc, NK, fagocitosis y quimiotaxis Anticuerpos policlonales Citocinas recombinantes Anticuerpos monoclonales Anticuerpos específicos Interleucina 2 (IL-2) Interleucina 1 (IL-1) Interleucina 12 (IL-12) Interferón gamma (IFN-γ) Anticuerpos específicos Desencadenan la fase efectora de la inmunidad específica contra varios antígenos Activa linfocitos Th (proliferación), Tc (lisis) y B Activa linfocitos Th Proliferación de monocitos Activa macrófagos, linfocitos y células NK, aumenta la expresión de MHC II Desencadenan la fase efectora de la inmunidad específica contra un antígeno (p. ej., tumoral) Vacunas Antígenos Desencadenan la inmunidad específica (fases de reconocimiento, activación y efectora) Factor estimulante de colonias de granulocitos

4 1056 Parte XV Inmunomodulación Inmunoestimulantes sintéticos Levamisol. Es un antiparasitario de amplio espectro con actividad inmunomoduladora. Se le ha utilizado en casos de inmunosupresión inducida por dexametasona en bovinos. En dosis de mg/kg, incrementó de manera significativa la respuesta blastogénica de los linfocitos a mitógenos en bovinos tratados con dexametasona. Al igual que las hormonas tímicas, el levamisol induce la maduración de los linfocitos T. Además, restablece la actividad de los linfocitos T y de los fagocitos (quimiotaxis y fagocitosis). También se ha descrito la capacidad del levamisol de inducir un incremento del contenido de inmunoglobulinas en el calostro de las yeguas y vacas tratadas con dosis bajas pero por largos periodos (p. ej., 1 mg/kg VO por días). El levamisol fue el primer agente químico que se descubrió que ejerce un efecto inmunomodulador en varias especies, a nivel de células T y macrófogos. Su eficacia depende de la dosis, la enfermedad y la inmunocompetencia del huésped. Parece ser que el incremento en la actividad inmunitaria ocurre en las células cuya función se encuentra alterada; sin embargo, no afecta la respuesta inmunitaria primaria a la vacunación ni altera los mecanismos innatos de inmunidad. El levamisol en dosis de mg/kg induce inmunoestimulación contra coccidios en pollos de tres semanas pero no en los de seis semanas. Su aplicación vía SC en dosis de 2-5 mg/kg incrementó la estimulación inducida por fitohemaglutinina de los linfocitos de la sangre periférica en pollos de 5-12 semanas. En cerdos se ha sugerido que el levamisol estimula el desarrollo de células T. En bovinos, reduce en grado significativo la fiebre de embarque, incluso con una sola dosis. In vitro, el levamisol incrementa la blastogénesis de los linfocitos inducida por mitógenos. Se sabe también que activa los macrófagos de la glándula mamaria in vitro. Se informa asimismo de una reducción significativa en la incidencia de mastitis bovina (9.6 contra 3.7%), muertes fetales (24.8 contra 4.8%) y endometritis (24.3 contra 6.4%) con la administración semanal de levamisol (2 mg/kg) por seis semanas durante el periodo seco, aplicando la última inyección dos semanas preparto. Imotiol. Se ha encontrado que el dietilditiocatomato sódico, o imotiol, restablece la proliferación de los linfocitos T y mejora la producción de interleucina 2 en ratones inmunosuprimidos con ciclofosfamida. Avridina. Es una amina lipoide que induce la actividad del factor de necrosis tumoral en ratones y seres humanos. En bovinos, la avridina sola o incluida en liposomas mejora la actividad de linfocitos y neutrófilos en animales normales e invierte la supresión de la función de los neutrófilos en el ganado tratado con dexametasona. Indometacina. Es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa (cox-1 sobre todo). En cultivo celular de monocitos de sangre periférica de porcino que contiene linfocitos y monocitos, este analgésico incrementa en más de 30% la respuesta blastogénica al PHA. Derivados del ácido ascórbico. En bovinos, el ácido ascórbico en dosis elevadas (20-40 mg/kg) vía SC tiene la tendencia a revertir o prevenir en cierta medida los efectos inmunosupresores de la dexametasona sobre la función de los neutrófilos y macrófagos alveolares. Uno de sus derivados sintéticos es la metilfurelbutirolactona, que induce a los linfocitos responder a la estimulación antigénica o policlonal para producir más linfocinas, incluyendo interferones e interleucinas. También amplifica la producción de anticuerpos en respuesta a antígenos específicos. Briostatinas. Éstas son un grupo de lactonas macrocíclicas aisladas de ciertos organismos marinos. Tienen efecto citostático para líneas tumorales transformadas in vitro y aumentan de manera significativa la síntesis de interleucina 2 e interferón gamma. Muramil-dipéptido. Estimula al sistema reticuloendotelial e incrementa la resistencia inespecífica a infecciones y tumores. Isoprinosina. En estudios experimentales, la isoprinosina induce una acción proliferativa de los linfocitos T y parece que este efecto es responsable de su potencial inmunoestimulante. Además, modula la actividad de IL-1 e IL-2 y potencia su producción, así como la quimiotaxis y la fagocitosis por parte de los fagocitos. Estos efectos parecen ser consecuencia de su capacidad de incrementar la producción de RNA y de proteínas (probablemente citocinas) en células del sistema inmunitario afectadas por una infección viral. Macrólidos. Eritromicina, roxitromicina y claritromicina incrementan de manera significativa el desarrollo de los macrófagos alveolares; la azitromicina y la eritromicina estimulan la fagocitosis, la quimiotaxis y la actividad citocida contra Candida albicans, la concentran en los macrófagos alveolares y leucocitos polimorfonucleares y son activos contra el desarrollo bacteriano intracelular. Aunque se ha informado que la fosamina puede reducir la producción de anticuerpos, es posible que ejerza un efecto positivo sobre fagocitosis, quimiotaxis y lisis bacteriana. Asimismo, cefotaxima y ofloxacina inducen un incremento de la actividad de los macrófagos alveolares. Cuando existen problemas de mastitis es común utilizar fármacos que inhiben la respuesta inflamatoria (glucocorticoides) a través, en parte, de un decremento de la actividad de los neutrófilos. Sin embargo, cuando se utili-

5 Capítulo 59 Inmunomodulación 1057 zan agentes antiinflamatorios no esteroideos como ácido acetilsalicílico y flunixina producen un incremento en la fagocitosis aun a concentraciones elevadas. Estos efectos estimulantes de la fagocitosis se han atribuido a inhibición de la producción de prostaglandinas, ya que éstas ejercen un efecto inhibitorio sobre la fagocitosis, por lo que cuando son inhibidas se evita el efecto antifagocítico. Uno de los problemas principales en el tratamiento antimicrobiano de las mastitis en los bovinos es que algunos antibacterianos son moderadamente eficaces y requieren un tiempo prolongado de retiro para no dejar residuos. La ineficacia de los antibacterianos está relacionada, en parte, con la capacidad de supervivencia de las bacterias en células fagocíticas o en células accesorias de la glándula mamaria. Sin embargo, se ha utilizado otro grupo de sustancias inmunomoduladoras como las citocinas para coadyuvar la acción de los antibacterianos empleados en el tratamiento de la mastitis, ya que activan las células fagocíticas contra las infecciones, por ejemplo las causadas por S. aureus. Existe una gran variedad de enfoques experimentales destinados a mejorar la respuesta inmunitaria. De hecho, la industria farmacéutica mundial está más dedicada a encontrar inmunoestimulantes de gran potencia que a la búsqueda de nuevos antimicrobianos. Esto permite visualizar lo importante que puede ser para su efecto clínico ponderar las capacidades inmunomoduladoras de los antimicrobianos. Debe recordarse que se ha señalado que aunque muchos antimicrobianos curen una enfermedad, pueden hacer más susceptibles a los animales a otros agentes infecciosos posteriores. Factor estimulante de colonias de granulocitos-acemanano Es un inmunoestimulante que se usa en las siguientes dosis en perros y gatos: 1 mg/kg semanal IP por más de seis semanas, seguido de inyecciones mensuales por un año. En casos de fibrosarcoma: 2 mg intratumoral. Se recomienda administrarlo por seis semanas antes de la cirugía. La extracción del tumor deberá realizarse en la cuarta a séptima semanas, y después se iniciará el tratamiento de radiación. Fármacos inmunosupresores Dada la relevancia de los linfocitos T en la fase de inducción de la respuesta inmunitaria, el fomentar farmacológicamente su actividad supone un método de inmunoestimulación, bloquearla supone una estrategia inmunosupresora y a menudo se requiere modular la respuesta inmunitaria de los animales. La gran mayoría de los fármacos inmunosupresores actúan en la fase de activación de la respuesta inmunitaria reduciendo la proliferación de linfocitos mediante uno y otro mecanismos (cuadro 59-2). Efecto de los antibacterianos sobre el sistema inmunitario La inmunomodulación se puede considerar una alternativa al uso crónico de antibióticos en pacientes con pioderma recurrente. Para ello, se han utilizado diferentes compuestos como levamisol, cimetidina e interferón alfa, con resultados variables, algunos efectos colaterales y costos elevados. Por otro lado, también se ha empleado el lisado de Staphylococcus aureus, el cual se aplica vía SC en dosis de 0.5 ml dos veces/semana durante semanas, con respuestas relativamente favorables. Tacrolimus En algunas nuevas terapias en dermatología en seres humanos se emplea tacrolimus (macrólido de 23 átomos producido por Streptomyces tsukabaensis) por vía oral como un agente inmunosupresor para trasplantes, al igual que la ciclosporina. Se usó primero en el trasplante de hígado y posteriormente en el de otros órganos, y en fechas recientes para el tratamiento de la dermatitis atópica como colirio, en casos de pannus en perros por inhibición de la migración de fibroblastos y decremento de señales inflamatorias. Bloquea la desgranulación de los mastocitos reduciendo las reacciones inflamatorias y alérgicas, y se le ha usado con éxito en alopecia areata y psoriasis. También se ha informado de su eficacia en casos de fístula perianal canina, lupus eritematoso discoide y pénfigo eritematoso. El tacrolimus suprime los linfocitos T activados al inhibir la calcineurina, además de inhibir la síntesis de las citocinas proinflamatorias. Se le considera veces más potente que la ciclosporina. Pimecrolimus Es un derivado ascomicina-macrolactama, de acción semejante al tacrolimus, con menor efecto irritante, pero la misma eficacia. Imiquimod Por lo general es de aplicación tópica. Disminuye la tasa de queloides, enfermedades neoplásicas como el carcinoma de células escamosas en gatos, así como la queratosis actínica y la enfermedad de Bowens. Se aplica dos o tres veces por semana. También se utiliza en casos de virus del papiloma canino, herpes felino y sarcoides equino. Puede ser muy irritante. Azatioprina Se recomienda en casos de enfermedades autoinmunitarias, y se le considera la última opción en el manejo de la dermatitis atópica.

6 1058 Parte XV Inmunomodulación Cuadro Fármacos inmunosupresores; efecto farmacológico Familia Fármaco Efecto farmacológico Fármacos que se fijan a las inmunofilinas Ciclosporina A (CsA) Tacrolimus Sirolimus Inhibe la transcripción génica de citocinas (p. ej., IL-2) en linfocitos T (bloquea su proliferación) Inhibe citocinas de linfocitos T Inhibe citocinas de linfocitos T Glucocorticoides Prednisona, dexametasona Inhiben la transcripción de citocinas en linfocitos T y macrófagos Citostáticos Azatioprina Ciclofosfamida Micofenolato de mofetilo Leflunomida Inhibe la proliferación celular Inhibe la proliferación celular Inhibe la proliferación de linfocitos T y B Inhibe la proliferación celular Anticuerpos antilinfocito Anticuerpos policlonales Antitimocíticos Desencadenan la fase efectora de la inmunidad específica contra linfocitos Anticuerpos monoclonales Muromonab (OKT3) Anticitocinas y antirreceptores Destruye células CD3+ (linfocitos T) Neutralizan o destruyen moléculas del sistema inmunitario Hiposensibilización Alergenos Invierten la respuesta de tipo IgE a IgC (de Th2 a Th1). Disminuyen la reactividad al alergeno Incrementa la liberación de interleucina 16, de factor de necrosis tumoral alfa, de prostaglandina E 2 y de interferón gamma; incrementa la actividad de los linfocitos T y en particular de las células citolíticas. Puede ser útil en perros y gatos que presentan fibrosarcoma y están siendo sometidos a tratamientos de cirugía y/o radiación. También ha sido eficaz en el tratamiento de la leucemia viral felina, en la cual incrementa apetito, hematócrito, hemoglobina y número de leucocitos. También se ha usado en gatos para el síndrome de inmunodeficiencia, en dosis de 2 mg/kg vía IM o 100 mg/kg vía oral. No se ha determinado su cinética, pero siendo un polisacárido extraído de la sábila Aloe vera (con aloctina A y aloctina B), es posible que sufra cierto grado de degradación digestiva y sean las fracciones glucosídicas las que se absorban y ejerzan su efecto inmunoestimulante. Éste es su principal efecto, y ya ha sido probado en diversos modelos clínicos y experimentales. Tiene efecto antitumoral y antiviral, induce aumento de la actividad mitogénica de los linfocitos, unión a la alfa 2-macroglobulina humana y activación de complemento por la vía alternativa; promueve el desarrollo celular y posee actividad antiinflamatoria. Se ha visto que aumenta la velocidad de diferenciación de dendritas. Sin embargo, aún no se detalla la secuencia de sucesos que ocurren cuando se utiliza este polisacárido. En cuanto a sus efectos colaterales, sólo se presenta un malestar pasajero dependiente de la dosis. No se ha informado acerca de interacciones. l Inmunización pasiva mediante anticuerpos La inmunización pasiva supone la administración de preparados de inmunoglobulinas o anticuerpos (Ac) poliespecíficos o bien de inmunoglobulinas específicas para un determinado patógeno. Los Ac se administran por vía IM o IV y tienen semividas de entre tres y cuatro semanas. La mayor contraindicación de estos preparados es la aparición de reacciones alérgicas y la posible transferencia de microorganismos patógenos al receptor durante su administración. Se han purificado Ac del plasma generados de manera natural contra el virus de la leucemia felina (FeLV). También se han administrado inmunoglobulinas humanas intravenosas (hivig) para tratar con cierto éxito la anemia hemolítica autoinmunitaria canina. Se cuenta además con suero antitetánico y anticuerpos contra el parvovirus canino. l Citocinas recombinantes: una nueva forma de inmunoestimulación Las citocinas recombinantes son el resultado de la producción in vitro, mediante la técnica de DNA recombinante, de mediadores proteínicos que pueden ser

7 Capítulo 59 Inmunomodulación 1059 idénticos a los sintetizados de manera natural por células del sistema inmunitario durante la inmunorreacción. l Discrasias sanguíneas inmunomediadas Opciones terapéuticas Tanto la anemia hemolítica inmunomediada (AHI) como la trombocitopenia inmunomediada (TI) son respuestas de hipersensibilidad tipo 2 en las que el sistema inmunitario señala los eritrocitos o plaquetas respectivamente para su destrucción, más a menudo mediada por la actividad fagocítica mononuclear. En teoría, lo mejor sería la supresión sólo de aquellos aspectos de la inmunidad que causan la destrucción de las células sanguíneas, dejando las otras inmunorreacciones intactas; sin embargo, al momento esto aún no es posible, ya que en la mayoría de los casos estas enfermedades todavía se tratan con agentes inmunosupresores, que suprimen tanto las respuestas benéficas como las dañinas. Además de la inmunosupresión, el tratamiento de la AHI y la TI debe incluir terapia de apoyo y la prevención de complicaciones. En el caso de la anemia hemolítica autoinmunitaria, el tratamiento estándar incluye aplicación de dosis elevadas de un glucocorticoide de acción intermedia, por ejemplo, prednisolona (2-4 mg/kg/día) en perros; en gatos se requiere del doble de esta dosis. Algunos clínicos recomiendan iniciar la terapia de inmunosupresión con dexametasona, aunque no hay suficiente información al respecto. También se recomienda cambiar la terapia a la vía oral lo más pronto posible.

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