Anemia de la Insuficiencia Renal Crónica. Conceptos del Manejo en Pediatría.

Transcripción

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2 Anemia de la Insuficiencia Renal Crónica. Conceptos del Manejo en Pediatría. a. Hospital del Niño o de La Matanza. Claudia Virginia Fontana, Vilma Inés Brunetti.

3 Historia de la Eritropoyetina.

4 Historia de la Eritropoyetina Carnot y Deflandre: hemopoetina (factor humoral que regula la producción n de eritrocitos). Plasma de conejo, luego de estímulo de sangrado Conejo receptor normal Reticulocitosis

5 Historia de la Eritropoyetina Carnot y Deflandre: hemopoetina (factor humoral que regula la producción n de eritrocitos). Plasma de conejo, luego de estímulo de sangrado Conejo receptor normal Reticulocitosis Allan Erslev: : experimento similar sobre ratas utilizando grandes volúmenes de plasma notable reticulocitosis.

6 Historia de la Eritropoyetina Carnot y Deflandre: hemopoetina (factor humoral que regula la producción n de eritrocitos). Plasma de conejo, luego de estímulo de sangrado Conejo receptor normal Reticulocitosis Allan Erslev: : experimento similar sobre ratas utilizando grandes volúmenes de plasma notable reticulocitosis. Miyeke y col.: purificación n a homogeneidad de la EPO humana.

7 Historia de la Eritropoyetina Carnot y Deflandre: hemopoetina (factor humoral que regula la producción n de eritrocitos). Plasma de conejo, luego de estímulo de sangrado Conejo receptor normal Reticulocitosis Allan Erslev: : experimento similar sobre ratas utilizando grandes volúmenes de plasma notable reticulocitosis. Miyeke y col.: purificación n a homogeneidad de la EPO humana. Lin y col. y Jacobs y col.: logran clonar el gen para EPO y desarrollar una línea l celular transfectada en células de ovario de hamster chino rhuepo.

8 Historia de la Eritropoyetina Carnot y Deflandre: hemopoetina (factor humoral que regula la producción n de eritrocitos). Plasma de conejo, luego de estímulo de sangrado Conejo receptor normal Reticulocitosis Allan Erslev: : experimento similar sobre ratas utilizando grandes volúmenes de plasma notable reticulocitosis. Miyeke y col.: purificación n a homogeneidad de la EPO humana. Lin y col. y Jacobs y col.: logran clonar el gen para EPO y desarrollar una línea l celular transfectada en células de ovario de hamster chino rhuepo. Desde 1986 se dispone de rhuepo para el uso clíni ni- co.

9 Biología a de la EPO.

10 Biología a de la EPO. Hormona glicoproteica de dalton que regula la tasa de proliferación n y dife- renciación de los precursores eritroides en la médula m ósea. Sintetizada principalmente en células c peri- tubulares de la corteza renal (producción extrarrenal < 10%) en respuesta a anemia o hipoxia. Gen de la EPO localizado en el brazo largo del cromosoma 7. No existe evidencia de reservorios de EPO intracelulares (secreción n síntesis s de novo).

11 Factores de crecimiento que influyen en la eritropoyesis. Stem Cell Pluripotente SCF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11 Stem Cell Mieloide CFU GEMM SCF, GM-CSF, IL-3 CFU-E/MEG/b CFU-MEG CFU-b EPO EPO BFU-E CFU-E SCF, GM-CSF, IL-3 IGF-1 Normoblasto Reticulocito Eritrocito Maduro

12 Activación n por EPO del receptor de EPO.

13 Activación n por EPO del receptor de EPO. EPO EPO EPO EPO EPO Y- -Y Y- -Y P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P SH2 -Y SH2 -Y-P

14 Activación n por EPO del receptor de EPO. EPO EPO EPO EPO EPO Y- -Y Y- -Y P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P P-Y- -Y 431 Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Vav Myc IRS-2 B1 B2 -Y 343 -Y 401 -Y 429 Membrana asociación a STAT 5 STAT 5 SHP-2 Cis SHP-1 -Y-P -Y 443 Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y -Y 460 Y- -Y Y- -Y Y- -Y -Y 464 P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P SH2 -Y -Y 479 SH2 PI 3-cinasa -Y-P

15 Activación n por EPO del receptor de EPO. EPO EPO EPO EPO EPO Y- -Y Y- -Y P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y Y- -Y P-Y- -Y-P P-Y- -Y-P SH2 -Y SH2 -Y-P

16 Anemia de la IRC en pediatría. a.

17 Anemia de la IRC en pediatría. a. Niños en crecimiento cambio continuo en la com- posición n del organismo.

18 Anemia de la IRC en pediatría. a. Niños en crecimiento cambio continuo en la com- posición n del organismo. Aumento insuficiente en p50 aumento inadecuado del 2,3-DPG.

19 Anemia de la IRC en pediatría. a. Niños en crecimiento cambio continuo en la com- posición n del organismo. Aumento insuficiente en p50 aumento inadecuado del 2,3-DPG. En los niños la curva de disociación n de oxígeno de la hemoglobina se encuentra insuficientemente desplaza- da hacia la derecha.

20 Anemia de la IRC en pediatría. a. Niños en crecimiento cambio continuo en la com- posición n del organismo. Aumento insuficiente en p50 aumento inadecuado del 2,3-DPG. En los niños la curva de disociación n de oxígeno de la hemoglobina se encuentra insuficientemente desplaza- da hacia la derecha. Existen diferencias significativas en el grado de ane- mia renal entre niños y adultos.

21 Anemia de la IRC en pediatría. a. Niños en crecimiento cambio continuo en la com- posición n del organismo. Aumento insuficiente en p50 aumento inadecuado del 2,3-DPG. En los niños la curva de disociación n de oxígeno de la hemoglobina se encuentra insuficientemente desplaza- da hacia la derecha. Existen diferencias significativas en el grado de ane- mia renal entre niños y adultos. Esto ocasiona un requerimiento de transfusión n mucho mayor que en adultos.

22 Anemia de la IRC en pediatría. a. Niños en crecimiento cambio continuo en la com- posición n del organismo. Aumento insuficiente en p50 aumento inadecuado del 2,3-DPG. En los niños la curva de disociación n de oxígeno de la hemoglobina se encuentra insuficientemente desplaza- da hacia la derecha. Existen diferencias significativas en el grado de ane- mia renal entre niños y adultos. Esto ocasiona un requerimiento de transfusión n mucho mayor que en adultos. Mayores riesgos de sobrecarga de hierro, desarrollo de anticuerpos citotóxicos, y transmisión n de enfermeda- des infecciosas.

23 Patogénesis de la anemia renal. Deficiencia en la producción n de EPO: se acepta como causal cuando no se detecta otra causa de ane- mia más m s que la IRC y el clearence de creat. < 50 ml/min/1.73m 2. existe relación n lineal entre Hto y clearence de creat. en pacien- tes pediátricos. anemia significativa en niños cuando la tasa de filtrado glomeru- lar < ml/min/1.73m 2. Depresión n de la médula m ósea por toxinas urémicas micas : conc. EPO sérica s en pacientes con IRC cinco veces mayor que en las personas normales. inhibición n de la respuesta de cultivos de médula m ósea a la EPO en presencia de plasma de pacientes urémicos. posibles causantes de la inhibición n urémica de la eritropoyesis: poliaminas, hormona paratiroide, ciertas citoquinas inflamatorias. Sobrevida de los eritrocitos más m s corta: a menudo normal, o ligera o moderadamente reducida. estudio de transfusión n cruzada: factor hemolítico extracorpuscu- lar. secuestro esplénico como factor contributorio.

24 Hallazgos de laboratorio. Anemia normocítica y normocrómica mica (ocasionalmente ma- crocitosis,, punteado, policromatofilia y eritrocitos rotos: esquistocitos y fragmentados). Recuentos: Reticulocitos: N (BUN > 130 mg/dl moderadamente ). Leucocitos: N (ocasionalmente: ligera leucocitosis neutrofílica). Plaquetas: N o ligeramente (función n alterada). Médula ósea: moderadamente hipercelular,, con hiperplasia eritroide, maduración n morfológicamente normal (en período agudo de falla renal hipoplasia eritroide). Bilirrubina: N. Indice hemolítico: N o (excreción n de urobilinógeno en rela- ción n a la hemoglobina circulante). Hierro sérico: s N (daño o renal leve), (reducción n de absorción gastrointestinal, pérdidas p de sangre, inflamación, n, infeccio- nes), o (múltiples transfusiones). Protoporfirina eritrocitaria libre: N o (hipoferremia). LDH: N (puede estar elevada debido a la enfermedad renal).

25 Evaluación n de la anemia. Se inicia cuando Hto/Hb disminuya aproximadamente al 80 % del nivel de referencia para los subgrupos nor- males correspondientes definidos como saludables. 1 mes Edad Recién n nacido Hemoglobina (g/dl dl) 16.5 ± ± 4.0 Hematocrito (%) 51 ± 9 43 ± 6 2 a 6 meses 6 meses a 2 añosa 2 a 6 añosa 6 a 12 añosa 12 a 18 añosa 11.5 ± ± ± ± ± ± 7 36 ± 3 37 ± 3 40 ± 5 43 ± 6

26 Evaluación n de la anemia. Muestras de sangre: pacientes en hemodiálisis, se deben obtener antes o inmediatamente al iniciar el proceso de diá- lisis. En la evaluación n de la anemia se debería a determinar: Hto y/o Hb. Indices hematimétricos. tricos. Recuento reticulocitario. Parámetros del hierro: Hierro total. TIBC (capacidad de transporte). % sat. transferrina (TSAT = C Fe sérico s * TIBC / 100). Ferritina sérica. s SOMF.

27 Evaluación n de la anemia. Hto y/o Hb. Indices hematimétricos. tricos. Recuento reticulocitario. Parámetros del hierro: Hierro total. TIBC. % sat. transferrina Ferritina sérica. s Son de ayuda para detectar muchas anemias que no se deben a deficiencias de EPO. SOMF. permite detectar el sangrado gastrointestinal.

28 Tratamiento.

29 Recomendaciones para el uso clínico de rhuepo. La rhuepo produce un aumento de la concentración n de Hb dosis depen- diente. Algunos autores recomiendan para niños una Hb de g/dl y un Hto de %. Estos valores son más m s bajos que los recomendados en las normas DOQI (Hto % y Hb g/dl). DOQI = normas para adultos (presenta algunos apartados pediátricos), a menos que surjan otras más específicas, estas normas, y sus fundamentos, se aplican a todos los grupos etarios.

30 Vías de administración. n. Intravenosa: se obtiene con rapi- dez un nivel máximo m elevado. Subcutánea: la vida media es mu- cho más s prolongada. Intraperitoneal: : para niños trata- dos en diálisis peritoneal.

31 Suplementación con hierro. Las pérdidas p de Fe por sangrado son altas. El Fe oral generalmente no puede mantener los depósitos de Fe adecuados. Como la rhuepo estimula la eritropoyesis a ni- veles más m s altos que el normal, a menudo condu- ce a deficiencia de Fe funcional. El uso de Fe intravenoso mejora la eritropoyesis. El Fe sérico, s la capacidad de transporte de Fe total y la ferritina sérica son los mejores índices de disponibilidad de Fe para la eritropoyesis y de depósitos de Fe, pero no brindan criterio ab- soluto ni de deficiencia ni de sobrecarga de Fe.

32 Protocolo para el tratamiento con Fe intravenoso en pacientes pediátricos. 1. Mantenimiento: TSAT > 20 % pero < 50 %. Ferritina > 100 µg/l pero < 800 µg/l. 2 mg/kg dosis por semana, máximo m 100 mg por dosis. 2. Acelerado: TSAT < 20 %. Ferritina < 100 µg/l. 7 mg/kg dosis, 1 dosis en la primera semana, máximo 200 mg. 3. No tratamiento: TSAT > 50 %. Ferritina > 800 µg/l. Se suspende el Fe.

33 Deficiencias de Fe en pacientes con IRC. Relativamente frecuentes, particularmen- te en pacientes en hemodiálisis, debidas a pérdidas p de sangre importantes por: Frecuentes extracciones de sangre pa- ra realizar pruebas de laboratorio. Retención n de sangre en tubuladuras y equipos de diálisis. Sangrado gastrointestinal.

34 Evaluación n del estado del hierro. Una determinación n ideal del estado del Fe en pacientes con IRC indicaría a con exactitud si el paciente tie- ne: Una cantidad suficiente de Fe dis- ponible para alcanzar y mantener el Hto/Hb objetivo. Una cantidad excesiva de Fe en el organismo.

35 Evaluación n del estado del hierro. En la práctica, las mejores evaluaciones del estado del Fe las dan el porcenteje de TSAT y la ferritina sérica. TSAT: refleja el Fe que está inmediata- mente disponible para la eritropoyesis. Ferritina sérica: refleja el Fe presente en los depósitos (hígado, bazo y células c retículoendoteliales de la médula m ósea).

36 Evaluación n del estado del hierro. Otras determinaciones: Zn-protoporfirina protoporfirina. Ferritina eritrocitaria. no están n fácilmente f disponi- bles y no parecen ofrecer ningún n aumento en la sensi- bilidad o especificidad del diagnóstico. Porcentaje de eritrocitos hipocrómicos micos. indicador sensible y confiable de la de- ficiencia de Fe, ha demostrado ser de ayuda en el diagnóstico de la deficien- cia de Fe funcional (> 10 % compati- bles con deficiencia de Fe en pacien- tes tratados con rhuepo), difícilmente disponible.

37 Contenido real de Fe en los tejidos. Punción n de médula m ósea + hemosiderina: : cantidad de Fe disponible para eritropoyesis. Determinación n de Fe en tejido hepático: sobrecarga de Fe.

38 Efectos adversos del tratamiento con rhuepo. Hipertensión. n. Trombosis. Alteraciones bioquímicas.

39 Causas de respuesta inadecuada a la rhuepo. La causa más m s frecuente de una respuesta incompleta a la rhuepo es la deficiencia de Fe. En pacientes con suficiente Fe y con una respuesta in- adecuada a la rhuepo se deberían evaluar y tratar las siguientes condiciones: a) Infección/inflamaci n/inflamación n (infecciones de fístulas, f infla- mación quirúrgica, rgica, SIDA). b) Pérdidas de sangre crónicas. c) Osteítis tis fibrosa. d) Toxicidad por aluminio. e) Hemoglobinopatías as. f) Deficiencias de folatos o vitamina B12. g) Mieloma múltiple m (pacientes adultos). h) Malnutrición. n. i) Hemólisis.

40 Efectos beneficiosos de la rhuepo.

41 Efectos beneficiosos de la rhuepo. calidad de vida y capacidad física f ( ( Hb, inci- dencia de hipertrofia ventricular izquierda o dila- tación n cardíaca). aca).

42 Efectos beneficiosos de la rhuepo. calidad de vida y capacidad física f ( ( Hb, inci- dencia de hipertrofia ventricular izquierda o dila- tación n cardíaca). aca). requerimientos de transfusiones anti- cuerpos citotóxicos.

43 Efectos beneficiosos de la rhuepo. calidad de vida y capacidad física f ( ( Hb, inci- dencia de hipertrofia ventricular izquierda o dila- tación n cardíaca). aca). requerimientos de transfusiones anti- cuerpos citotóxicos. chances de transplante exitoso.

44 Efectos beneficiosos de la rhuepo. calidad de vida y capacidad física f ( ( Hb, inci- dencia de hipertrofia ventricular izquierda o dila- tación n cardíaca). aca). requerimientos de transfusiones anti- cuerpos citotóxicos. chances de transplante exitoso. sobrecarga de hierro riesgo de hemo- cromatosis.

45 Efectos beneficiosos de la rhuepo. calidad de vida y capacidad física f ( ( Hb, inci- dencia de hipertrofia ventricular izquierda o dila- tación n cardíaca). aca). requerimientos de transfusiones anti- cuerpos citotóxicos. chances de transplante exitoso. sobrecarga de hierro riesgo de hemo- cromatosis. No se reduce el retraso en el crecimiento, pero no se ha informado acerca de ningún n efecto con- traproducente a la administración n concomitante de hormona de crecimiento.

46 Conclusiones. Cuando no es tratada, la anemia de la IRC se asocia a una cantidad de anormalidades. Además, la anemia puede desempeñar una función n en el retardo en el crecimiento en pacientes pediátricos. Estas anormalidades empobrecen la calidad de vida del paciente con IRC, y disminuyen su sobrevida. El transplante renal exitoso es el tratamiento definitivo para los niños con enfermedad renal en estadio terminal. Sin embargo la escasez de órganos limita la cantidad de transplantes y exige que se mantenga con vida a los niños mediante diversos procedimientos de diálisis. La principal causa de anemia en pacientes con IRC es la producción n deficiente de eritropoyetina. Por estas razones, la introducción n del tratamiento con rhuepo cambió de un modo notorio la calidad de vida de los niños con IRC.

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