HIERRO ENDOVENOSO: PATRIMONIO DE LA. Dr Gustavo Marcos. Eritropoyesis. .Caspasas activadas por vía mitocondrial."cascada" de caspasas:

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1 HIERRO ENDOVENOSO: PATRIMONIO DE LA HEMODIÁLISIS? Dr Gustavo Marcos Anemia multifactorial de insuficiencia renal crónica (IRC).Disminución de secreción de eritropoyetina (EPO) (citoquina específica)..hipofunción de la médula ósea (MO)..Disminución de la respuesta de la MO: la deficiencia de hierro (Fe) es la causa dominante..asociación entre hiporrespuesta a EPO e inflamación crónica..papel de la hepcidina: deficiencia funcional de Fe..Rol de las caspasas en la regulación negativa de la eritropoyesis: receptor Fas y apoptosis. La cascada apoptótica de membrana se dispara a través de receptores de la familia de factor de necrosis tumoral (TNF) tipo I (p55) que posee dominios de muerte (fig Nº1). Cuando estos receptores unen sus ligandos específicos reclutan moléculas adaptadoras como FADD (Fas Associated Death Domain ) involucradas en la activación de las Caspasa 8. En el caso de TNF, a través de otras moléculas adaptadoras como TRAF2 (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 2 ), se dispara simultáneamente una cascada protectora de apoptosis, con la activación de NF-κB, vía la degradación de su factor inhibidor lkb y traslocación del factor activo al núcleo. La vía mitocondrial se dispara en forma directa, independientemente de un receptor de membrana, por daño al ADN (entre otras señales) o por vía de membrana a través de Bid. En ambos casos, las proteínas de la familia Bcl-2: Bid, Bax, Bim o Bad, pueden cambiar su localización solubles en el citosol o anclándose a membranas. Cuando se localizan en la membrana mitocondrial, facilitan la salida del Citocromo C al citosol. Otros miembros de la familia Bcl-2, cuyo rol es anti-apoptótico, como Bcl-2 y Bcl-xL compiten con los pro-apoptóticos en la regulación de este proceso. Una vez en el citosol, el Citocromo C se asocia con proteínas adaptadoras y la pro-caspasa 9, para formar el apoptosoma, que lleva a la activación de esta caspasa. Tanto la vía de membrana como la mitocondrial a través de las caspasas iniciadoras, convergen en la activación de la Caspasa 3, que es una caspasa efectora que actúa sobre otros substratos específicos para manifestar el fenotipo apoptótico. Eritropoyesis.Caspasas activadas por vía mitocondrial."cascada" de caspasas: - caspasa 3 - caspasa 9 - caspasa 6 - caspasa 7.Apoptosis celular por clivaje de GATA - 1.Rol importante de la fosfatidil - serina de acción sobre membrana celular del eritrocito TNF-α TRAF2 receptor FADD Caspasa 8 Bid Activación de NF-κB Citocromo e Mitocondria Apoptosoma Caspasa 9 NF-κB activo Núcleo Caspasa 3 APOPTOSIS Expresión de genes Anti-apoptóticos Figura Nº1: Cascada apoptótica de membrana: cisteín-aspartate-specific proteases

2 Hepcidina.Es una proteína reguladora de 25 aminoácidos, sintetizada en el hígado.identificada como molécula señal de las vías de comunicación entre sitios de depósito y absorción..inducida su expresión por lipopolisacáridos e IL-6.Inhibida su expresión por factor de necrosis tumoral.acción : - Disminución de absorción duodenal de Fe - Bloqueo de liberación de Fe desde los macrófagos - Disminución del transporte de hierro placentario IL-6 Incremento de la expresión hepática de hepcidina Hepcidina Lipopolisacacáridos Higado Figura Nº2: Inhibición de la absorción intestinal de hierro debido l incremento de la síntesis hepática de hepcidina - Duodeno Fe 2 Estómago Disminución de la absorción duodenal de hierro Cómo actúa a nivel intestinal?.enterocito DUODENAL: - Internalización del receptor DMT-1 Cómo actúa sobre el SRE?.MACRÓFAGOS: - Mediado por IL-6 - "Secuestro de Hierro" en SRE - Aumento de Ferritina Déficit funcional de hierro Macròfago IL-1 Ferroportina 1 IL-6 Incremento de ferritina Incremento fe 2 Disminuciòn de la salida de Fe 2 IL-1 Hepcidina Figura Nº3: Mecanismos productores de incremento de Fe en el interior del macrófago Transportador metálico divalente 1 - IFN-γ Estructura y farmacodinamia:.péptido catiónico producido por el hígado.aislado en orina.sitios de acción: - Enterocitos - Sistema retículo-endotelial (SRE) Qué función cumple la hepcidina?.rol EN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO.Disminuye la absorción intestinal de Fe.Favorece el depósito de Fe en el SRE Qué regula su producción? AUMENTA - Sobrecarga de Fe - Inflamación DISMINUYE - Anemia - Hipoxemia Perspectiva Nefrológica.Marcador de inflamación..déficit funcional de hierro.hiporrespuesta a EPO El Futuro.Drogas antagonistas..clearence.farmacocinética Manejo de la Anemia.Anemia e insuficiencia renal.guías de tratamiento.experiencia argentina según NKF-DOQI GUIDELINES.Experiencia en Nefronosa S.A. de uso IV de hierro sacarato en diálisis peritoneal

3 Hierro Endovenoso: Patrimonio de la Hemodiálisis? I Dr. Gustavo Marcos GUÍA N 1 CUANDO INICIAR EL ESTUDIO DE UN PACIENTE PARA DIAGNOSTICAR ANEMIA RENAL..Debemos iniciar el estudio para diagnóstico de Anemia Renal, en todo paciente portador de enfermedad renal crónica estadios 3-4 y 5 (ERC) cuando: - La concentración de Hb sea menor a 11 g/dl, en mujeres premenopáusicas - La concentración de Hb sea menor de 13 g/dl en hombres adultos y en mujeres post-menopáusicas. - La concentración de Hb sea menor de 12 g/dl en hombres de más de 7 años. - Cuando se trate de pacientes en tratamiento sustitutivo renal, debe lograrse primero la optimización de la diálisis, antes de iniciar el estudio y posterior tratamiento de la anemia. La diálisis adecuada debe considerarse la piedra angular en el manejo de la anemia, en este tipo de pacientes, debiendo contar para ello con un mínimo de niveles de Kt/V > 1,2 en hemodiálisis (HD) y de Kt/V > 1,8 semanal en diálisis peritoneal (DP). GUÍA Nº 2 EVALUACIÓN DE LA ANEMIA EN PACIENTES URÉMICOS.El estudio de la anemia en pacientes con IRC debe comenzar con una evaluación clínica detallada, diseñada para evaluar tanto la etiología, como el impacto clínico de la anemia..esta evaluación debe incluir el estado nutricional del paciente y la dosis de diálisis recibida, cuando reciben tratamiento sustitutivo renal..la evaluación básica de laboratorio para el estudio del paciente anémico debe realizarse previo al inicio de toda terapia y consiste: - Hemoglobina - Indices de glóbulos rojos (GR): volumen corpuscular medio y Hb corpuscular media - Evaluación del depósito medular de hierro, midiendo la concentración de ferritina. - Evaluación del hierro destinado a la eritropoyesis, midiendo el porcentaje de saturación de transferrina seriado. Se sugieren algunas de las siguientes fórmulas: hierro sérico (μg/dl) x 1/TIBC (μg Fe/dl) (capacidad ferropénica total del plasma), o hierro sérico x 7,9/concentración de transferrina (mg/dl). - Porcentaje de GR hipocrómicos (si está disponible la tecnología necesaria) - Evaluación del estado inflamatorio del paciente a través del dosaje de PCR cuantitativa Evaluación y optimización de los depósitos de hierro Objetivo:.Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) deben tener un balance de hierro adecuado para alcanzar y mantener una concentración de Hb de por lo menos 11 g/dl como se establece en la GUÍA N 5.Para alcanzar y mantener este nivel de Hb debe administrarse hierro para obtener los siguientes parámetros: - Ferritina sérica > 1 μg/l o ng/ml. - Porcentaje de saturación de transferrina > 2% - Porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos < 1% - En la práctica, para alcanzar estos valores mínimos, se debe buscar un objetivo óptimo de: ferritina sérica 2 a 5 μg/l o ng/ml. La mayoría de los estudios muestran mayores niveles de Hb y hematocrito (Hto), menor frecuencia de transfusiones, y/o menor requerimiento de EPO en pacientes en DP comparados con HD. A pesar de una menor perdida de sangre, existe evidencia clínica que la deficiencia de hierro juega un importante rol en pacientes en DP. Varios estudios de pacientes tratados sin EPO demostraron bajo contenido de hierro en la médula, comparados con los que recibían hierro. Déficit funcional de hierro Se define como aquella situación en la cual el hierro no es liberado con la rapidez suficiente como para satisfacer las demandas de la médula ósea para la eritropoyesis, a pesar de presentar un depósito corporal de hierro adecuado o incluso aumentado..ruta de administración en diálisis peritoneal continua ambulatoria - Terapia oral: la mayoría de los pacientes en terapia oral tratados con EPO mostraron ya sea una declinación en la ferritina sérica o la necesidad de terapia parenteral con hierro.oral limitado por: - Escasa absorción gástrica. - Efectos colaterales gastrointestinales. - No cumplimiento (hasta el %). - Interferencia con drogas. En algunos pacientes que no reciben EPO puede ser una vía adecuada..compuestos de hierro oral - Sulfato Ferroso - Fumarato Ferroso - Gluconato Ferroso - Succinato Ferroso - Hierro polimaltosa.terapia intraperitoneal - Hierro dextrán estable en líquidos de diálisis con glucosa y es absorbido a través de membrana peritoneal - Potencial toxicidad para la membrana peritoneal impide su aceptación 31

4 Terapia endovenosa - Hierro dextrán. - Hierro hidroxisacarato. - Hierro gluconato sódico - La terapia endovenosa es la forma más fisiológica de administración de hierro parenteral en bajas dosis, 1 a 2 mg dado al final de cada sesión de hemodiálisis. - Este protocolo no es aceptable para pacientes en DP - El monitoreo de los pacientes con hierro endovenoso (IV) debe ser cuidadoso para evitar toxicidad o sobrecarga.manejo de la anemia - Anemia e insuficiencia renal - Guías de tratamiento - Experiencia argentina según NKF-DOQI GUIDELINES - Experiencia en Nefronosa S.A. de uso IV de hierro sacarato en diálisis peritoneal Evaluación del hematocrito en pacientes en Diálisis Peritoneal (DPCA y DPA) con hierro sacarato endovenoso. Locatelli, A; de Benedetti, L; Álvarez, S; Marcos, G y Gómez, M. - NOSA. Conferencia Anual de Diálisis Peritoneal, Nashville, USA, Objetivo - Evaluar la eficacia y la tolerancia del hierro sacarato IV en diálisis peritoneal..criterios de inclusión - Saturación de transferrina sérica < %. - Ferritina < 2 mg/dl - Hematocrito < %.Criterios de exclusión - Hemorragia gastrointestinal - Diálisis no adecuada: Kt/V < 1,7 y Ccr < 55 l/sem. - Menos de 6 meses de tratamiento. - Si requerían transfusiones..material y métodos: - Diez pacientes (25 %) sin depósitos adecuados de hierro fueron tratados con hierro sacarato IV durante 6 meses - Promedio de edad 46,7 años (2-72 a). - Terapia: 6 pacientes en DPCA y 4 pacientes en DPA - Tiempo promedio en DP 36 m (12-6m). - Sexo fem 6 pacientes..etiología - Glomerulonefritis crónica 4 pacientes. - Poliquistosis renal bilateral 2 pacientes. - Hipertensión arterial 2 pacientes. - Lupus eritematoso sistémico 1 pacientes. - Desconocida 1 pacientes. Protocolo de administración de hierro sacarato IV - Dosis de carga: 6 mg. - Dosis de administración: 2 mg en 25 ml de solución fisiológica administrados IV durante minutos, en tres semanas sucesivas. - Control: durante y minutos después de la infusión. - Dosis de mantenimiento Figura Nº4: Evolución de la ferritina (p <,1) Ferritina Pre 26.2 Hto Pre Figura Nº4: Evolución del hematocrito (p <,1) Evolución de la ferritina Ferritina Post Evolución del hematocrito Hto Post - El 25% de nuestra población de diálisis peritoneal necesitó hierro IV. - La administración de hierro IV resultó en un aumento significativo de los indicadores de depósitos de hierro. - También aumentó en forma significativa el hematocrito, sin cambios en la dosis de EPO - En todos los casos la administración de hierro IV fue bien tolerada. Experiencia en Nefronosa S.A. 25 Locatelli, A; de Benedetti, L; Álvarez, S; Marcos, G y Gómez, M..Resultados Fe IV - Se evaluaron 42 pacientes prevalentes en Nefronosa S.A. Durante

5 Hierro Endovenoso: Patrimonio de la Hemodiálisis? I Dr. Gustavo Marcos el año 25 en diálisis peritoneal continua ambulatoria y diálisis peritoneal automatizada, estables en tratamiento con más de 3 meses de seguimiento, de los cuales 14 recibieron hierro sacarato IV durante su evolución.criterios de inclusión - Saturación de Transferrina sérica <%. - Ferritina < 2 mg %. - Hematocrito < %.Criterios de exclusión - Hemorragia gastrointestinal - Diálisis no adecuada: Kt/V < 1,7 y Ccr < 55 l/sem. - Menos de 6 meses de tratamiento. - Requerimiento de transfusiones..protocolo de administración de hierro sacarato IV - Dosis de carga: 6 mg. - Dosis de administración: 2 mg en 25 ml de solución fisiológica administrados IV durante minutos, en tres semanas sucesivas. - Control: durante y minutos después de la infusión. - Dosis de mantenimiento. RR of Mortality and Hospitalization Diagnóstico etiológico de insuficiencia renal crónica terminal de los pacientes que recibieron Fe IV (%) % de todos los ptes % de ptes con fe glomerulopatia desconocida diabetes poliquistosis renal les obstructiva nefritis intersticial Figura Nº5: Diagnóstico etiológico de insuficiencia renal crónica terminal de los pacientes que recibieron Fe IV (%),5,5 28,5 28, ,5 27 pre,14 p,33 p,26 p,1 post 1 Figura Nº6: Resultados: evolución del hematocrito Evolución del hematocrito,92 post 2,11 post 3 1,1 1 9,9 9,8 9,7 9,6 9,5 9,4 9,3 9,55 Evolución de la hemoglobina 9,57 p,33 p,27 p,1 Figura Nº7: Resultados: evolución de la hemoglobina. Figura Nº8:Evolución dosis de eritropoyetina recombinante humana. 1,5 prom Hb pre prom Hb post 1 prom Hb post 2 prom Hb post prom eritropoyetina recombinante humana pre.resultados - Durante el periodo estudiado se tabularon 9 episodios de peritonitis en diálisis peritoneal en 7 pacientes - De los 7 pacientes que presentaron peritonitis solamente 3 presentaron carga de Fe entre los 9 y 14 días antes del episodio infeccioso - Aumento de valores de hematocrito y hemoglobina, aunque sin significación estadística. - Disminución de dosis de eritropoyetina recombinante humana luego de carga de Fe sacarato IV. - No se observan complicaciones infecciosas inmediatas a la aplicación de Fe sacarato IV. 9,9 Evolución de la hemoglobina 4167 p,27 p,26 p,13 prom eritropoyetina recombinante humana post2 33