Study to evaluate the effect of rivaroxaban in patients with advanced liver disease with portal vein thrombosis. Type participants. Patient.

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1 Identifier Authorization 20/02/2017 Page 1 of 10 Study to evaluate the effect of rivaroxaban in patients with advanced liver disease with portal vein thrombosis Type participants Patient Age Ranges Older than 64, Adults (18-64) Gender Phases Phase II Participants Identifier Information Investigated Disease Liver disease in advanced stage, with the possibility of developing portal vein thrombosis (occlusion of the vein that carries blood to the liver) Scientific Title Prospective, multicenter, randomized study to assess the effect of rivaroxaban in the portal vein thrombosis recanalization and the survival in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis Summary Not provided Main Objective Determine whether anticoagulation with rivaroxaban improved transplant free survival and hospital admissions for hepatic decompensation or significant bleeding complications without progression of thrombosis Primary Endpoints Transplant free survival, without hospital admissions due to liver decompensation or significant bleeding complications, without thrombosis progression Temporary moments of secondary assessment

2 Identifier Authorization 20/02/2017 Page 2 of 10 Each visit Secondary Objective - To evaluate the efficacy for recanalization of portal vein thrombosis. - To evaluate the efficacy to prevent decompensated cirrhosis complications of portal hypertension (ascites, spontaneous bacterial peritonitis, ruptured variceal haemorrhage or hepatorenal syndrome). - Evaluate the effectiveness in reducing the number of hospital admissions due to decompensated cirrhosis. - Evaluate the safety of withdrawal rate with rivaroxaban anticoagulant therapy due to adverse effects. - Assess the effect on hepatocellular function (Child-Pugh y MELD). - Assess the effect on inflammatory parameters and bacterial translocation. Secondary Endpoints - Significant bleeding from any cause. - Cirrhosis complications requiring hospital admission (ascites, hemorrhage, Hepatic encephalopathy grade II or higher). - Progression of portal thrombosis. Temporary moments of secondary assessment Each visit Criteria of inclusion - Age years. - Hepatic cirrhosis. - Thrombosis splenoportal axis: 1) >25% on any of the three main vessels (the main trunk of the portal vein, superior mesenteric vein, splenic vein) 2) Thrombosis affects > 50% of at least one of the intrahepatic branches. - Nonterminal Hepatic failure: B7-C12 state in Child-Pugh classification. Criteria of exclusion Thrombosis: <25% of a single vessel of the splenoportal axis. Patient on the waiting list or evaluation for liver transplantation. Portal cavernoma (chronic and complete occlusion of the portal vein accompanied by a network of small venous vessels). Antiplatelet and/or anticoagulant therapy at the time of inclusion. Platelet count equal or less than 30,000 platelets/mm3. Renal failure (creatinine clearance <15 ml/min). Severe or terminal liver failure ( 13 points Child-Pugh classification). Active intra or extrahepatic neoplasia. Clinically significant active bleeding. Alcohol consumption 60 g/day in men and 40 g/day in women. Pregnancy- lactation

3 Identifier Authorization 20/02/2017 Page 3 of 10 Calendar Authorization Start of Test End of test Last Update 20/02/ /07/2017 No aportado 31/07/2017 Sponsor Fundación para la Investigación Biomédica Hospital Ramón y Cajal España Carretera de Colmenar Km 9, Madrid Contact Person Spanish Clinical Research Network - Marta del Álamo martadelalamo.hrc@gmail.com Monetary support: Carlos III Health Institute (National Health System) Centers Active COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO Toledo TOLEDO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS San Cristóbal de La Laguna STA. CRUZ DE TENERIFE COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA Pontevedra Hospital Clínic i Provincial de

4 Identifier Authorization 20/02/2017 Page 4 of 10 PONTEVEDRA Hepatology department Hospital de la Santa Creu i Sant Pau HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN Madrid HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL Madrid Gastroenterology and hepatology department Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona Badalona Hepatology Department Active Hospital Universitari Vall d'hebron Hepatology Department HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS Oviedo ASTURIAS HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA Santander CANTABRIA Majadahonda Gastroenterology and hepatology department Medication

5 Identifier Authorization 20/02/2017 Page 5 of 10 Xarelto Comprimido recubierto con película Active Principles: RIVAROXABAN Experimental

6 Identificador Autorización 20/02/2017 Página 6 de 10 Estudio para evaluar el efecto del rivaroxaban en pacientes con enfermedad hepática en fase avanzada con trombosis portal Tipo Participantes Pacientes Rangos de Edad Mayores de 64, Adultos (18-64) Género Fases Fase II Participantes Identificador Información Enfermedad investigada Enfermedad hepática en fase avanzada, con posibilidad de desarrollar trombosis en la vena porta (oclusión de la vena que lleva la sangre al hígado) Título Científico Estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, para valorar el efecto de rivaroxaban en la recanalización de la trombosis venosa portal y en la supervivencia en pacientes con cirrosis y trombosis venosa portal Justificación No aportado Objetivo Principal Determinar si la anticoagulación con rivaroxaban mejora la supervivencia libre de trasplante y de presentar ingresos hospitalarios por descompensación hepática o complicaciones hemorrágicas significativas y sin progresión de la trombosis Variables de Evaluación Primaria Supervivencia libre de trasplante, sin ingresos hospitalarios por descompensación hepática o por complicaciones hemorrágicas significativas, sin progresión de la trombosis

7 Identificador Autorización 20/02/2017 Página 7 de 10 Momentos temporales de evaluación primaria En cada visita. Objetivo Secundario - Evaluar la eficacia para recanalizar la trombosis portal. - Evaluar la eficacia para prevenir la descompensación de la cirrosis por complicaciones de la hipertensión portal (ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, hemorragia por rotura de varices o síndrome hepatorrenal). - Evaluar la eficacia para reducir el número de ingresos hospitalarios por descompensación de la cirrosis. - Evaluar la seguridad de tasa de abandono de la terapia anticoagulante con rivaroxaban por efectos adversos. - Evaluar el efecto sobre la función hepatocelular (Child-Pugh y MELD). - Evaluar el efecto sobre los parámetros inflamatorios y de traslocación bacteriana. Variables de Evaluación Secundaria - Hemorragia significativa por cualquier causa. - Complicaciones de la cirrosis que requieran ingreso hospitalario (ascitis, episodio de hemorragia por cualquier causa, encefalopatía hepática grado II o superior). - Progresión de la trombosis portal. Momentos temporales de evaluación secundaria En cada visita Criterios de Inclusión - Edad años. - Cirrosis hepatica. - Trombosis del eje esplenoportal: 1) cualquiera de los tres vasos mayores (tronco principal de la vena portal, vena mesentérica superior, vena esplénica) aislado >25%, 2) afectación >50% de al menos una de las ramas intrahepáticas. - Insuficiencia hepática no terminal: estadio B7-C12 de la clasificación de Child-Pugh. Criterios de Exclusión Trombosis aislada <25% de un sólo vaso del eje esplenoportal. Paciente en lista de espera o en evaluación para trasplante hepático. Cavernoma portal (oclusión crónica y completa de la vena porta acompañada de una red de pequeños vasos venosos en su trayecto). Tratamiento con anticoagulantes y/o antiagregantes en el momento de la inclusión. Recuento plaquetario igual o inferior a plaquetas/mm3. Insuficiencia renal (aclaramiento < 15 ml/min). Insuficiencia hepática grave o terminal ( 13 puntos de la clasificación de Child-Pugh). Neoplasia intra o extrahepática activa. Hemorragia activa clínicamente significativa. Consumo de alcohol 60 gramos/día en varones y 40 gramos/día en mujeres. Embarazo- lactancia.

8 Identificador Autorización 20/02/2017 Página 8 de 10 Calendario Autorización Inicio de Ensayo Fin de ensayo Última actualización 20/02/ /07/2017 No aportado 31/07/2017 Promotor Fundación para la Investigación Biomédica Hospital Ramón y Cajal España Carretera de Colmenar Km 9, Madrid Contact Person Spanish Clinical Research Network - Marta del Álamo martadelalamo.hrc@gmail.com Monetary support: Carlos III Health Institute (National Health System) Centros Activo COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO Toledo TOLEDO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS San Cristóbal de La Laguna STA. CRUZ DE TENERIFE COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA Pontevedra Hospital Clínic i Provincial de

9 Identificador Autorización 20/02/2017 Página 9 de 10 PONTEVEDRA Hepatology department Hospital de la Santa Creu i Sant Pau HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN Madrid HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL Madrid Gastroenterology and hepatology department Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona Badalona Hepatology Department Activo Hospital Universitari Vall d'hebron Hepatology Department HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS Oviedo ASTURIAS HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA Santander CANTABRIA Majadahonda Gastroenterology and hepatology department Medicamentos

10 Identificador Autorización 20/02/2017 Página 10 de 10 Xarelto Comprimido recubierto con película Principios Activos: RIVAROXABAN Experimental