MOSAICISMO TURNER 45,X/46,XY. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON DISGENESIA GONADAL MIXTA

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1 Tercer Congreso virtual de Ciencias Morfológicas. Tercera Jornada Científica de la Cátedra Santiago Ramón y Cajal. MOSAICISMO TURNER 45,X/46,XY. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON DISGENESIA GONADAL MIXTA Beatriz Balloqui Rodríguez 1, Leidy Allue Flores 2, Beatriz Alfonzo 3, Sandra Diana Suarez Pria 4 1. Residente 4to año Anatomía Patológica, Departamento de Anatomía Patología Hospital Hermanos Ameijeira, La Habana, Cuba, Emali. bballoqui@infomed.sld.cu, 2. Residente 4to año Anatomía Patológica, Departamento de Anatomía Patología Hospital Hermanos Ameijeira, La Habana, Cuba 3. Especialista de 1er grado en Anatomía Patológica, Departamento de Anatomía Patología Hospital Pediátrico Wiliam Soler. La Habana, Cuba. 4. Especialista de 1er grado en Anatomía Patológica, Departamento de Anatomía Patología Hospital Joaquín Albarran, La Habana, Cuba. RESUMEN Presentamos el caso de una paciente con estigmas turnerianos y cariotipo 45,X/46,XY a quien clínicamente se sospechaba una disgenesia gonadal; si bien es cierto que el diagnóstico de los trastornos de la diferenciación sexual constituye un tópico complejo por sus distintos aspectos, el análisis histológico de las gónadas es el que da el diagnóstico de certeza en casos como este, en que la dotación cromosómica 45,X/46,XY sin signos de virilización induce a pensar en una disgenesia gonadal mixta en lugar de un Síndrome de Turner mosaico XY. 1

2 INTRODUCCION La determinación genética del sexo se establece en el momento de la fecundación, cuando un espermatozoide con un cromosoma Y o X, se une al óvulo que posee un cromosoma X, La gónada primitiva es indiferente y bipotencial siendo necesaria la presencia del cromosoma Y, para que tenga lugar la diferenciación de la misma en el sentido masculino. Pero este proceso no es tan sencillo, ni depende únicamente del gen SRY. En la actualidad se acepta que la diferenciación en ovario o testículo está determinada por la acción coordinada y secuencial de varios genes que normalmente producen el desarrollo de un ovario cuando no hay cromosoma Y o de un testículo cuando si lo hay. Sus etapas, su regulación génica y las proteínas y esteroides implicados en la diferenciación sexual han sido objeto de numerosos estudios a lo largo de la segunda mitad del siglo XX; sin embargo, prosiguen las investigaciones a principios del siglo XXI. Cada etapa esta sujeta a posibles alteraciones que pueden condicionar anomalías en todos o en alguno de los tres niveles de diferenciación sexual: el cromosómico, el gonadal o el genital, dando lugar a los denominados trastornos o anomalías de la diferenciación sexual 1 Existen varios genes de expresión temprana y previa a SRY que participan en el establecimiento y desarrollo de la cresta urogenital. Dentro de este grupo se encuentran GATA4, DMRT1, LHX9, SF1, LIM1, EMX2, WT1; además de los genes que determinan la expresión del SRY, entre los que se encuentran DAX1, SOX9, SOX8, SF1, DHH. De los genes que participan en la diferenciación fenotípica los mejor caracterizados son los genes que codifican para la hormona inhibidora de estructuras müllerianas HAM y su receptor HAMr, el gen de la enzima 5αreductasa y el gen del receptor de andrógenos. El gen DRY se expresa solo de manera breve al principio del desarrollo, en células de la cresta germinal, inmediatamente antes de la diferenciación 2

3 testicular. Está constituido por un solo exón que codifica para una proteína de 204 aminoácidos con una región central HMG (High mobility group) la cual está altamente conservada durante la filogenia y con la propiedad de unirse al DNA. 2 Los mosaicismos 45, X/46, XY en estudios internacionales se reportan con frecuencias desde 0,9 % hasta 22,1 %, en Cuba se reportó 2,9 %. Por regla general las malformaciones son menos importantes en las pacientes con mosaicísmo y las diferencias fenotípicas entre los casos 45, X/46, XY es variable, los genitales pueden ser los de una hembra normal (con fenotipo Turner en la mayoría de los casos) o pueden mostrar algún grado de masculinización: desde una clitoromegalia que conlleve a una ambigüedad sexual, hasta un fenotipo masculino con criptorquidia. 4 Presentamos el caso de una paciente con estigmas turnerianos y cariotipo 45,X/46,XY en quien los hallazgos al examen físico, la técnica utilizada para identificar material cromosómico en sangre periférica y gónadas, así como el perfil endocrinológico y el estudio histopatológico de las gónadas fueron decisivos para el diagnóstico diferencial con disgenesia gonadal mixta DESCRIPCIÓN DEL CASO Paciente femenina de 12 años y 3 meses de edad, natural y procedente de La Habana, producto de decimosegunda gestación, embarazo sin complicaciones, parto eutósico a las 34.6 semanas, peso de g, talla 49 cm al nacer. Desarrollo psicomotor normal, sin antecedentes familiares de importancia. Antecedentes personales de artritis reumatoide diagnosticada a los 5 años de edad. Al comienzo de la edad escolar se nota un déficit de atención e hiperactividad, es remitida a consulta Psiquiatria infantil, donde se diagnostica: Déficit de atención. Y referida a la consulta de endocrinología pediátrica por presentar baja talla. Al examen físico: peso 37.5 kg, talla 123 cm, peso para la talla >97 percentil, talla para la edad por debajo del 3er percentil, con una edad 3

4 para la talla de 8 años y 10 meses, edad ósea 10 años. Cuello corto y engrosado lateralmente, No se visualizó desarrollo de vello axilar (A1). Glándulas mamarias: botón mamario bilateral (estadio de Tanner I), adipomastia e hipertelorismo mamilar. Examen ginecológico: ausencia de vello púbico y labios menores, Cuerpo del clítoris normal con capuchón redundante. Vagina donde se visualiza cuello uterino. Dados los antecedentes en la anamnesis y el examen físico se planteó el diagnóstico de síndrome de Turner (ST) y se solicitó perfil general y endocrinológico más cariotipo. Laboratorio: hemograma y química sanguínea con resultados dentro de limites normales. FSH 128,9 mui/ml, LH 19,7 mui/ml, estradiol 9,2 pg/ml, testosterona libre 0,11 ng/ml (VN: 0,14-0,76), sulfato de dehidroepiandrostenediona 0,65 mg/ml (VN: 0,35-4,3). Perfil tiroideo y curva de glicemia e insulina poscarga de 75 g de glucosa normales. Se realizaron estudios cromosómicos en sangre periférica con técnica de Giemsa para banda G, que reportó cariotipo mosaico 45,X[7]/46,XY[23] análisis 30 metafases, 45X (23%) 46XY (77%) Ecosonograma abdómino-pélvico: hígado, vesícula biliar, riñones y páncreas de ecopatrón normal. Útero hipoplásico en anteversoflexión, ausencia de anejos Radiografía de cráneo lateral: silla turca de morfología normal, no se definen otras alteraciones óseas. Se realizó laparotomía ginecológica que reporta: gónada derecha acintada sin folículos, gónada izquierda redondeada de +/- 3cm de conformación quística en su interior, presencia de ambas trompas. Útero muy pequeño, vagina normal, se visualiza cuello uterino. Cariotipo en gónadas: no hubo crecimiento celular. Biopsia por ponche: fragmento de tejido correspondiente a estroma ovárico con ausencia de células germinales Se lleva a discusión el caso ante un colectivo multidiciplinario y se decide por mayoría la realización de gonadectomia bilateral ante la posibilidad de gonadoblastoma. 4

5 El estudio histopatológico reportó trompas uterinas normales, gónada derecha: cistoadenofibroma seroso con algunas estructuras tubulares de origen paramesonéfricos. Gónada izquierda que muestra estructuras tubulares de origen paramesonéfrico y corteza ovárica con ausencia de células germinales e hiperplasia focal de células hiliares. No se observó tumor en los fragmentos examinados. Hallazgos histopatológicos compatibles con Síndrome de Turner mosaico 45x/46xy Inmunohistoquímica Gónada derecha: Receptor de estrógeno (RE): Positivo fuerte en epitelio de revestimiento de conductos y estroma gonadal Calretinina: negativo Vimentina: no evaluable Antígeno prostático específico (PSA): negativo Alfa inhibina: negativo Gonada Izquierda: RE: Positivo débil en el 20% del epitelio de revestimiento de conductos y estroma gonadal fuertemente positivo Calretinina negativo Vimentina: positivo en estroma gonadal PSA: negativo Alfa inhibina: positivo en células hiliares Se inició tratamiento con estrógenos equinos conjugados (EEC) dosis de 0,3 mg/día, y se ajustó dosis a 0,625 mg a los 6 meses, posteriormente, se asoció acetato de medroxiprogesterona 5 mg (12 días), manteniéndose terapia hormonal (TH) en forma cíclica. DISCUSIÓN La disgenesia gonadal mixta 45,X/46,XY (DGM 45,X/46,XY) fue descrita por primera vez, en 1963, por Sohval como un síndrome caracterizado 5

6 por asimetría en el desarrollo gonadal en pacientes con intersexo es un trastorno del desarrollo sexual (TDS) asociado a un número anormal de cromosomas sexuales como resultado del mosaicismo del cromosoma Y que provoca un desarrollo gonadal anómalo. 5 El diagnóstico de disgenesia gonadal mixta (DGM) o disgenesia gonadal asimétrica se aplica a un grupo heterogéneo de pacientes que presentan ambigüedad de los genitales externos y cuyas gónadas, asimétricas, consisten en un teste con grados variables de disgenesia en un lado y una gónada fibrosa, indiferenciada, en el otro. La gónada diferenciada en testículo, aunque sea disgenética, produce testosterona durante la vida fetal, virilizando parcialmente los genitales. La función anti-mülleriana del MIF ha sido incompleta y unilateral por lo que quedan restos Müllerianos uni o bilaterales, consistentes en una trompa en el lado de la gónada fibrosa y a veces también en el lado del teste disgenético y criptorquídico y un útero normal o rudimentario. 1 El grado de ambigüedad de los genitales externos, la presencia o no de estructuras Wolffianas (epidídimo y deferente) y/o Müllerianas en uno o ambos lados dependen del grado de secreción de las células de Leydig y de Sertoli presentes en estas gónadas durante la vida fetal. Muchos presentan anomalías gonosómicas, predominando el cariotipo 45,X/46,XY. 1 Ante esta descripción de la disgenesia gonadal mixta podemos descartar esta patología en el caso presentado, pues los hallazgos histopatologicos corresponde a una cintilla ovárica clásica (estructura blanquecina, alargada y fina, constituida únicamente por un estroma parecido al del ovario sin células germinales) y a un ovario con cistoadenofibroma seroso. Si bien es cierto que el diagnóstico de los trastornos de la diferenciación sexual constituye un tópico complejo por los distintos aspectos cromosómicos y hormonales involucrados en su patogenia; los hallazgos clínicos ocupan un lugar clave para el correcto diagnóstico de estos pacientes, no obstante el análisis histológico de las gónadas es el que da 6

7 el diagnóstico de certeza en casos como este, en que la dotación cromosómica 45,X/46,XY sin signos de virilización induce a pensar en una disgenesia gonadal mixta en lugar de un síndrome de turner (ST) mosaico XY. El síndrome de Turner es una condición genética caracterizada por la ausencia total o parcial del segundo cromosoma X. Su prevalencia oscila entre 1 en 1800 a 5000 recién nacidos vivos femeninos, atribuyéndose las diferencias entre prevalencias estimadas, a la población estudiada y el momento del análisis cromosómico, sin embargo, se estima que representa hasta el 3% de todas las concepciones; La forma más frecuente de presentación citogenética es 45X 1, 3 (55-60%), seguido por mosaicos y aberraciones estructurales de los cromosomas X o Y 1 Los mosaicismos 45, X/46, XY se reportan con frecuencias desde 0,9 % hasta 22,1 % 4,6,8. se encuentra en todas las poblaciones y es un trastorno causado por la ausencia completa o parcial de un segundo cromosoma sexual en mujeres. Tiene una incidencia de 1 en a 1 en niñas nacidas vivas. Entre sus características clínicas se encuentran la baja estatura, gónadas en cintillas, cuello ancho, implantación baja del cabello en la región posterior, entre otras. El fenotipo Turner está dado fundamentalmente por los signos dismórficos típicos y la baja talla extrema, motivo que comienza a distinguir a la niña de las demás y razón fundamental por la que los padres buscan atención médica. 4 En 1987 Page postuló la presencia de un gen GBY (GonadoBlastoma locus on the Y chromosome) que actúa como un oncogen solamente en la gónada disgenética y tiene una función normal en los testículos. Debido a que los gonadoblastomas recapitulan la arquitectura de las células germinales y de sostén, también sugirió: que GBY podría tener una función previa o durante la espermatogénesis del testículo normal. El locus GBY se mapeó entre los intervalos 4B y 5E próximo al centrómero sobre el brazo largo del cromosoma Y. Estos hallazgos llevaron a especular que más de un gen podría estar implicado en el 7

8 gonadoblastoma o que un gen en múltiples copias podría estar presente en ambos brazos del Y. 8 La región definida contiene 7 genes y en uno de sus extremos se encuentra el gen del amelogenina (AMEL-Y) y secuencias del centrómero denominadas DYZ3. Uno de los genes presentes en la región es el gen TSPY (Testis-Specific Protein Y-encoded) también conocido como SRY 8 La expresión aberrante de TSPY estimula las actividades de síntesis de varias proteínas, acelera la proliferación celular y promueve la tumorigenicidad en ratones atímicos. TSPY se une a proteínas del ciclo celular, tales como: ciclinas de tipo B, además de amplificar la actividad de la ciclina B-CDK1 kinasa, y propender a una rápida transición desde el estadio G2 del ciclo celular hacia la mitosis. 8 El gen TSPY a su vez contrarresta la función normal de su gen homólogo en el cromosoma X, denominado TSPX que también se une a las ciclinas B y modula la actividad de las ciclinas B-CDK1 para asegurar una apropiada transición en el ciclo celular de G a mitosis. De esta manera la expresión ectópica y las acciones de la proteína TSPY expresada por el gen localizado en el cromosoma Y con células germinales anómalas, como sucede en las gónadas disgenéticas o en ambientes ováricos o en testículos disfuncionales, interrumpe la normal regulación del ciclo celular en las células germinales y predispone a la tumorigénesis 8 El gen GBY responsable del gonadoblastoma, se localiza cerca del centrómero y no en la parte distal del brazo corto del cromosoma Y, donde se halla el gen SRY, por lo cual, plantea que en ausencia de centrómero, la presencia o no del gen SRY tiene escaso valor como elemento de riesgo para el gonadoblastoma. La técnica molecular de hibridación in situ fluorescente (FISH) con prueba centromérica específica sería lo aconsejable para aseverar el riesgo de gonadoblastoma. También, 8

9 es de utilidad para proporcionar la información necesaria en los casos inexplicados de disgenesia gonadal. 6,8 Dado los notables avances de la genómica y la proteómica, es probable que en breve dispongamos de Microchips de ADN que nos permitan comprender con mayor precisión que genes o interacción de genes del cromosoma Y con otros genes, predisponen a que la gónada disgenética de una paciente con Síndrome de Turner pueda desarrollar tumorigénesis. 8 Sin embargo, hasta que se pueda esclarecer esta cuestión, la gonadectomía debería ser aconsejada en forma preventiva en todas las mujeres que presenten el cromosoma Y o sus secuencias. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. L Audí Parera, R Gracia Bouthelier, L Castaño González(3), A Carrascosa Lezcano, J Barreiro Conde, Ja Bermúdez De La Vega, A Gutiérrez Macías. Anomalías De La Diferenciación Sexual. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1: Flores Herrera O, Rendón Huerta E, Riveros Rosas H, Sosa Peinado A, Vázquez Contreras E, Velázquez López I (eds). Mensaje Bioquímico, Vol XXIX. Depto Bioquímica, Fac Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF, MÉXICO. (2005). Disponible en: ( (ISSN X) 3. Wilmar Saldarriaga Gil, MSc, Fernando Ávila Sánchez, Carolina Isaza de Lourido. Síndrome De Turner Con Mosaicismo 45x/46xy: Reporte De Caso. Rev Chil Obstet Ginecol 2011; 76(1): Vega Conejo V, Lantigua Cruz A, Viñas Portilla V, Barrios Martínez A, González García N, Del Monte Sotolongo H. Relación clínico-citogenética en una muestra de pacientes con síndrome Turner. Disponible en: 9

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11 Figs. 1 y 2 11