Mujer joven con leucocitosis y coagulopatía

Transcripción

1 LVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia Mujer joven con leucocitosis y coagulopatía M. L. Paciello Coronel, E. Martín Clavero, M. A. Montalbán Pallarés, H. Chiang Servicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Palabras clave: mastocito, coagulopatía, mutación c-kit, inhibidor de tirosina cinasa. Motivo de consulta Paciente remitida de otro centro hospitalario por leucocitosis, anemia y trombopenia. Historia clínica Mujer de 33 años, natural de Ucrania, que como único antecedente presenta dos episodios de urticaria, 6 meses atrás, que se resolvieron con antihistamínicos. Debutó con cuadro de 2 meses de evolución de síntomas constitucionales con astenia, adinamia, anorexia y pérdida de peso de aproximadamente kg, asociado en la última semana a cuadro catarral con rinorrea, tos productiva, dolor abdominal, deposiciones diarreicas, aparición de equimosis espontáneas y deterioro del estado general. Exploración física Mal estado general, caquéctica, febril. Marcada palidez cutaneomucosa, equimosis de 3 cm de diámetro en MII, no presentaba rash cutáneo. Soplo sistólico no irradiado en foco mitral y pulmonar. Pequeñas adenopatías cervicales e inguinales de 1,5 cm de diámetro. Se palpaba hepatomegalia de unos 4 cm por debajo del reborde costal derecho y esplenomegalia de unos 7 cm por debajo del reborde costal izquierdo. Pruebas complementarias Hemograma: leucocitos 53,30 x 10 3 /µl (neutrófilos 41,3%, linfocitos 3,1%, monocitos 52,9%, eosinófilos 0%, basófilos 1,4%) hemoglobina 7,7 g/dl, VCM 105,4 fl, plaquetas 31x10 3 /µl (Figura 1). Figura 1. Hemograma. I 174 I

2 Ponencias Bioquímica: proteínas totales 4,7 g/dl, calcio 7,8 mg/dl, LDH 263 U/L, bilirrubina 1,1 mg/dl, amilasa 20 U/L, PCR 1,83 mg/dl. Coagulación: AP 50%, TP 19,1, INR 1,72, TTPa 32, F 123 mg/dl. Serologías víricas: todas negativas. Triptasa sérica: >200 µg/l, alcanzando valores de 81,40 µg/l en dilución 1/10. Aspirado medular: médula ósea con infiltración por 74% de mastocitos hipogranulares, algunos con núcleo oval y granulación focalizada en un polo, citoplasma con vacuolas y otros binucleados e hipogranulares que corresponden a mastocitos atípicos y además presencia de rasgos dismielopoyéticos en las tres series (Figuras 2 y 3). Las tinciones de azul de toluidina y cloroacetato estearasa fueron positivas (Figuras 4 y 5). Citometría de flujo: infiltración en SP y MO por una población blástica de gran tamaño y complejidad que representa el 72% de la celularidad con expresión antigénica CD CD22+, CD45++, CD30+, CD13+, CD33+, CD4+, CD43+, compatible con mastocitos atípicos (Figura 6). Cariotipo de médula ósea: 46,XX,der(5)add(- 6q),t(10;16)(q26;q23)[26%] (Figura 7). Biología molecular: mutación c-kit D816V: negativa. Secuenciación directa (Sanger): mutación F522C gen c-kit (Figura 8). TC toracoabdominal: severa hepatomegalia con un eje máximo de 23,2 cm en el lóbulo hepático derecho y 17 cm en el bazo. Múltiples adenopatías retroperitoneales, mesentéricas y axilares (Figura 9). Figura 2. SP con mastocitos atípicos de núcleo, con acumulación focal de mastocitos atípicos hipogranulares. Figura 4. Tinción de azul de toluidina. Figura 3. MO con acúmulo de oval, hipogranulares y presencia de núcleos bilobulados. Figura 5. Tinción de cloroacetato esterasa. I 175 I

3 LVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia Figura 6. CMF de MO al diagnóstico. Diagnóstico Leucemia de mastocitos. y se consiguió estabilizar los niveles de fibrinógeno y controlar la coagulopatía. La evolución fue favorable con resolución completa de la complicación neurológica y Evolución Se inició tratamiento con cladribina (2CdA) e imatinib a dosis de 400 mg/día. Se evidenció mejoría analítica con disminución de la leucocitosis, aumento de hemoglobina y plaquetas pero en el día +4 del inicio del tratamiento desarrolló una severa coagulopatía con hipofibrinogenemia por consumo, con DD elevados, y presentó una hemorragia intracraneal de localización supra e infratentorial, de predominio en fosa posterior, que produce hidrocefalia aguda triventricular supratentorial con signos de herniación transtentorial superior e inferior y desplazamiento anterior del tronco encefálico, que requirió drenaje quirúrgico y motivó su estancia en UCI. Recibió altos aportes de fibrinógeno hasta 3 g/8 horas Figura 7. Cariotipo: 46,XX,der(5)add(6q),t(10;16)(q26;q23). I 176 I

4 Ponencias fue dada de alta. Continuó tratamiento de forma ambulante y recibió un segundo ciclo de 2CdA; el imatinib se mantiene de forma indefinida. La evaluación posterior a este ciclo fue un aspirado medular con persistencia del 4,5% de mastocitos atípicos por morfología. La citometría de flujo presentaba una EMR del 0,8% con IF similar Figura 8. Mutación F522C por secuenciación directa (Sanger). Figura 9. TC toracoabdominal. I 177 I

5 LVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia al diagnóstico; por biología molecular no se detecta la mutación F522C por secuenciación directa y la triptasa sérica fue 3,28 µg/l. La evaluación tras el tercer ciclo de 2CdA fue la ausencia de mastocitos atípicos en el aspirado medular y EMR por citometría de flujo negativa. La mutación sigue siendo negativa por biología molecular y las alteraciones genéticas han desaparecido. La triptasa sérica es <1 µg/l. Actualmente la paciente se encuentra en remisión completa y continúa en tratamiento indefinido con imatinib 400 mg/día. Discusión Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la proliferación anormal y acumulación de mastocitos en uno o más órganos1. La combinación de la clínica, morfología, el inmunofenotipo y los análisis moleculares son necesarios para establecer el diagnóstico de mastocitosis sistémica, según los criterios de la WHO (Tabla 1). Para el diagnóstico de mastocitosis sistémica se requiere la presencia de un criterio mayor con infiltración multifocal por mastocitos de morfología anormal (15 o más) formando agregados en médula ósea y de al menos un criterio menor, entre los que se incluyen la elevación de la tripsasa sérica, mastocitos con expresión de CD2 y/o CD25, presencia de mutación KITD816V e infiltración de médula ósea u otros órganos extracutáneos por >25% de mastocitos atípicos2 (Tabla 2). Son enfermedades poco frecuentes y su prevalencia en Europa es de 0,5-1 por Las mastocitosis pueden cursar desde formas indolentes, mastocitosis sistémica indolente Tabla 1. Clasificación de las mastocitosis. (ISM), pasando por formas smoldering (SMM) a formas agresivas, que pueden ser mastocitosis sistémica agresiva (ASM) o asociarse a enfermedad hematológica en una clona distinta al mastocito (SM-AMSNMD) y la forma leucémica (MCL) (Figura 10). El curso clínico varía, las formas indolentes presentan una esperanza de vida similar a la población general y las formas agresivas presentan una peor supervivencia3. La leucemia de mastocitos (MCL) es una entidad rara, con una incidencia del 1% en las SM2. Es definida por la presencia de un criterio mayor y un criterio menor de SM y la presencia de al menos 20% de mastocitos atípicos en la médula ósea4. Existe un subgrupo de pacientes que presentan <10% de mastocitos circulantes en sangre periférica y corresponden a la variante aleucémica MCL. La MCL puede presentarse de novo, sin historia previa de mastocitosis, o ser secundaria a otras formas de mastocitosis. Los síntomas producidos en los diferentes órganos se producen por la infiltración por mastocitos atípicos y por la liberación de mediadores contenidos en los gránulos de los mastocitos. Los órganos que se afectan con mayor frecuencia son la piel, médula ósea, hueso, ganglios linfáticos, tubo digestivo, hígado y bazo. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el flush, fiebre, diarrea, taquicardia, síntomas neurológicos, osteoporosis, pérdida de peso, astenia, hepato y esplenomegalia5. La morfología de los mastocitos atípicos se evidencia con la tinción Wright-Giemsa en las biopsias de médula ósea. Se distinguen los blastos metacromáticos, que se caracterizan por ser células inmaduras con granulación metacromática y nucléolo prominente, más Tabla 2. Criterios diagnósticos de SM. I 178 I

6 Ponencias evidentes con la tinción de azul de toluidina; mastocitos tipo I que presentan núcleo oval y citoplasma hipogranular con acumulación focal de gránulos; mastocitos tipo II o promastocitos que presentan el núcleo bilobulado y citoplasma hipogranular6 (Figura 11). Los mastocitos atípicos expresan múltiples antígenos CD117/kit, CD11 c, CD13, CD29, CD33, CD44, CD45, CD63, CD68 y CD71, son positivos para CD2, CD22, Figura 10. Evolución de las mastocitosis desde la fase prediagnóstica a formas agresivas de la enfermedad y formas leucémicas. Figura 11. Morfología de los mastocitos atípicos: (1a-e) blastos metacromáticos; (2a-e) promastocitos o mastocitos tipo II con núcleo bilobulado e hipogranulares; (3a-e) mastocitos tipo I más inmaduros; (4a-e) mastocitos tipo I más maduros, y (5a-e) mastocitos maduros. I 179 I

7 LVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia CD25 y CD54 7. La expresión de CD2 puede ser baja en MCL; se han descrito porcentajes de positividad CD2 mayores en las mastocitosis sistémicas indolentes (ISM) comparado con la CML, lo que sugiere que la expresión de CD2 disminuye durante la progresión a formas malignas. Se han encontrado niveles más altos en la expresión de CD52, HLA-DR y CD123 en CML comparada con ISM 4. La mutación KITD816V es detectable en aproximadamente el 50-80% de los casos de MCL. Esta mutación confiere resistencia al tratamiento con imatinib 8. Existen otras mutaciones que se pueden producir en el dominio extracelular, dominio trasnmembrana, dominio yuxtamembrana y el dominio cinasa del c-kit que provocan cambios conformacionales en el receptor y producen activación independiente del ligando. Hay pacientes en los que no se detecta mutaciones en c-kit. La mutación F522C incrementa la autofosforilación del KIT participando así en la regulación del dominio enzimático, tiene una frecuencia baja, generalmente <5% en las SM y se asocia con más frecuencia a las formas indolentes (ISM) o mejor diferenciadas (WDSM) 9,10. Esta mutación responde al tratamiento con imatinib. El pronóstico de las MCL es adverso, con una mediana de supervivencia inferior a 6 meses 2. El tratamiento utilizado generalmente son los inhibidores de tirosina cinasa (imatinib, en ausencia de mutación KITD816V). Cladribina, interferón e hidroxiurea también son utilizados y el tratamiento con poliquimioterapia seguido de trasplante alogénico puede ser considerado en las formas muy agresivas La relevancia del caso radica en que se trata de una leucemia de mastocitos, enfermedad rara, agresiva y generalmente incurable. La forma de presentación agresiva con afectación del estado general, infiltración de órganos como tubo digestivo, médula ósea, hígado y bazo por mastocitos atípicos en ausencia de clínica cutánea y la importante coagulopatía desarrollada por la liberación de mediadores contenidos en los gránulos mastocitarios, provocó una complicación neurológica muy grave y casi letal, que se superó gracias al correcto diagnóstico y la terapéutica adecuada. Además, la presencia de una mutación c-kit distinta a la D816V, la F522C, que generalmente se asocia a ISM, fue importante para seleccionar el tratamiento adecuado. Para recordar El diagnóstico de leucemia de mastocitos es un hallazgo poco frecuente (1%). Para el diagnóstico se requiere la presencia de criterios de mastocitosis sistémica e infiltración medular o de sangre periférica por >20% de mastocitos atípicos. La buena integración de los hallazgos clínicos, el laboratorio y las pruebas de imagen son fundamentales para el diagnóstico. La presencia de mutaciones en el c-kit tiene una gran importancia para la selección del tratamiento y determinar su sensibilidad a imatinib. Bibliografía 1. Valent P. Mastocytosis: a paradigmatic example of rare disease with complex biology and patology. Am J Cancer Res. 2013;3(2): Gotlib J, Pardanani A, Akin C, Reiter A, George T, Hermine O, et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis. Blood Mar 28;121(13): Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2013 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol Jul;88(7): Valent P, Sotlar K, Sperr R, Escribano L, et al. Refined diagnostic criteria and classification of mast cell leukemia (MCL) and myelomastocytic leukemia (MML): a consensus proposal. Annals of Oncology. 2014: Valentini CG, Rondoni M, Pogliani EM, Van Lint MT, Cattaneo C, Marbello L, et al. Mast Cell Leukemia: a report of ten cases. Ann Hematol Jun;87(6): doi: /s Sperr WR, Escribano L, Jordan JH, Schernthaner GH, Kundi M, Horny HP, et al. Morphologic properties of neoplastic mast cells: delineation of stages of maturation and implication for cytological grading of mastocytosis. Leuk Res Jul;25(7): Teodosio C, García-Montero AC, Jara-Acevedo M, Sánchez-Muñoz L, Alvarez-Twose I, Núñez R, et al. Mast cells from different molecular and prognostic subtypes of systemic mastocytosis display distinct immunophenotypes. J Allergy Clin Immunol Mar;125(3):719-26, 726.e Verstovsek S. Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations ind diagnosis, treatment, and progression. Eur J Haematol Feb;90(2): Akin C, Fumo G, Yavuz A, Lipsky P, et al. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood. 2004;103: Joris M, Georgin-Lavialle S, Chandesris MO, Lhermitte L, Claisse JF, Canioni D, et al. Mast Cell Leukaemia: c-kit Mutations Are Not Always Positive. Case Rep Hematol. 2012;2012: Andersen CL, Kristensen TK, Severinsen MT, Møller MB, Vestergaard H, Bergmann OJ, et al. Systemic mastocytosis--a systematic review. Dan Med J Mar;59(3):A Georgin-Lavialle S, Lhermitte L, Dubreuil P, Chandesris MO, Hermine O, Damaj G. Mast Cell Leukemia. Blood Feb 21;121(8): Valent P, Sperr WR, Akin C. How I treat patients with advanced systemic mastocytosis. Blood Dec 23; 116(26): I 180 I