11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61L 27/ Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61L 27/00 A61L 2/00 C11D 3/18 A61K 31/04 A61K 31/12 A61P 27/04 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones oftálmicas que contienen terpenoides para lentes de contacto blandas. Prioridad: JP JP Titular/es: Senju Pharmaceutical Co., Ltd. -8, Hiranomachi 2-chome Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka , JP 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Doi, Koji; Nakayama, Hisayuki; Nakajima, Takuya y Inoue, Noriko 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Composiciones oftálmicas que contienen terpenoides para lentes de contacto blandas. Campo técnico La presente invención se refiere a una composición oftálmica para lentes de contacto blandas (abreviadamente en adelante SCL). Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición para aumentar la mojabilidad de SCL, a un método para aumentar la mojabilidad de SCL, a un método para aumentar la mojabilidad de SCL y a un método para inhibir la adsorción de terpenoide en SCL. Técnica fundamental La SCL contiene usualmente agua y causa una sensación menos molesta. Sin embargo, un uso a largo plazo de la lente causa a menudo una sensación seca. Esto es porque, cuando se evapora el agua contenida en la lente, se afecta la película de lágrimas precorneal bajo SCL y tiene lugar mancha corneal y, además, cuando disminuye el contenido de agua, la curva de SCL y similares cambia para tener diferente graduación de la lente. Como resultado, aumenta la sensación molesta. El documento WO A se refiere a una composición desinfectante que contiene un terpenoide tal como mentol y pretende separar los sedimentos en una lente de contacto (en adelante CL) y desinfectar la CL. La Base de datos WPI, Semana 97, Derwent Publications Ltd., Londres, GB, Clase, AN ; Lion Corp.: Ophtalmic solution, de Mayo de 1997, se refiere a una solución oftálmica que contiene un terpenoide y monooleato de polioxietilen () sorbitán. Sin embargo, en D2 no hay descripción de SCL ni menciona ninguno de tales problemas que aparecen cuando se usa una SCL como se discute en la presente invención. El documento EP es un documento bajo el artículo 4(3) EPC y se refiere a una solución oftálmica que contiene cromoglicato sódico, un antihistamínico y mentol, que alivia el dolor de ojos irritante desagradable en el momento de la instilación y consigue un efecto antiprurítico rápido y acusado inmediatamente después de la instilación. Una sensación seca y una sensación molesta debidas a un contenido de agua más bajo con peculiares de las SCL, y hay una demanda para solucionar este problema de SCL. Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición oftálmica para SCL, siendo capaz tal composición de inhibir una sensación seca y una sensación molesta causadas por un contenido de agua disminuido de SCL. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para aumentar la mojabilidad de SCL. Descripción de la invención Los presentes inventores han dirigido estudios intensos en un intento por conseguir los objetos mencionados antes y han encontrado que un terpenoide puede aumentar la mojabilidad de SCL, inhibiendo así una disminución del contenido de agua de SCL para inhibir eventualmente una sensación seca y una sensación molesta, que produjeron la realización de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente. (1) Gotas oculares para lentes de contacto blandas que contienen un terpenoide y un éster de polioxietilensorbitán. (2) Gotas oculares según (1) que tienen un ph no inferior a, cuando se usan. (3) Gotas oculares según (1) o (2) en las que el terpenoide es al menos un miembro seleccionado entre mentol, borneol y alcanfor. El terpenoide a contener en la composición oftálmica para SCL de la presente invención puede ser un monoterpeno tal como mentol, borneol, alcanfor, geraniol, cíneol, anetol, limoneno, eugenol y similares, un sesquiterpeno tal como farnesol, nerolidol y similares, un diterpeno tal como fitol, cembreno y similares, u otro terpenoide. Son particularmente preferidos mentol, borneol, alcanfor y similares. El contenido del terpenoide a contener en la composición oftálmica para SCL de la presente invención es 0,0001-0,2% (p/v), preferiblemente 0,001-0,0% (p/v), cuando se usa. La composición oftálmica para SCL de la presente invención, que contiene un terpenoide, puede usarse como una 2

3 composición para cualquier uso oftálmico para SCL. Para ser específico, puede usarse como una composición para aumentar la mojabilidad de SCL, y similares. 1 La composición oftálmica para SCL de la presente invención puede usarse en cualquier forma de preparación usada generalmente para aplicación tópica al ojo. Por ejemplo, puede prepararse en una gota ocular, ungüento ocular, gel, preparación sólida que se hace líquida por disolución cuando se usa (por ejemplo, pastilla, polvo, gránulo, preparación liofilizada y similares), y similares, dándose preferencia al uso en forma de una gota ocular. La gota ocular puede ser acuosa o no acuosa, y puede ser una solución o suspensión. La SCL usada en un ojo se lava con un fluido de lágrimas. Incluso si se adsorbe un ingrediente de la composición oftálmica en SCL, se separa por lavado normalmente y raramente causa irritación al ojo, y similares. Sin embargo, la adsorción de cada ingrediente es deseablemente lo más pequeña posible. Desde este punto de vista, los presentes inventores han dirigido diversos estudios y encontrado que (1) la adición de éster de polioxietilensorbitán a una composición oftálmica para SCL, que contiene un terpenoide como ingrediente activo, y que se hace líquido por disolución cuando se usa, y/o (2) el ajuste del ph a no menos de, cuando se usa produce(n) la inhibición de la adsorción de terpenoide en SCL. Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición oftálmica para SCL, que contiene un terpenoide como ingrediente activo y que se hace líquida por disolución cuando se usa, y proporciona (1) una composición que contiene éster de polioxietilensorbitán y/o (2) una composición que tiene un ph no inferior a, cuando se usa. Desde un aspecto diferente, la presente invención proporciona lo siguiente. 2 3 (1) Un método para inhibir la adsorción de terpenoide en SCL, que comprende añadir éster de polioxietilensorbitán a una composición oftálmica que contiene un terpenoide y que se hace líquida por disolución cuando se usa. (2) Un método para inhibir la adsorción de terpenoide en SCL, que comprende ajustar el ph cuando se usa de una composición oftálmica, que contiene un terpenoide y que se hace líquida por disolución cuando se usa, a no menos de,. La composición oftálmica para SCL de la presente invención mejora, por ejemplo, la mojabilidad de SCL, para inhibir por ello una disminución del contenido de agua de SCL. Como resultado, puede inhibir una sensación seca y una sensación molesta durante el uso de SCL y es útil para aumentar la mojabilidad de SCL. Además, (1) una composición oftálmica que contiene éster de polioxietilensorbitán y que se hace líquida por disolución cuando se usa y (2) una composición oftálmica que tiene un ph ajustado de no menos de, y que se hace líquida por disolución cuando se usa, están asociadas con menos preocupación de irritación para el ojo o una influencia adversa tal como turbiedad de SCL y similares, porque se inhibe la adsorción de terpenoide en SCL. Es preferible añadir éster de polioxietilensorbitán a la concentración cuando se usa del 0,01 al 0,% (p/v), peferiblemente el 0,0-0,2% (p/v) Los ejemplos de éster de polioxietilensorbitán preferibles incluyen, polisorbatos,,, 6, 8 y similares. La composición de la invención se ajusta para tener un ph cuando se usa de no menos de,, preferiblemente no menos de, y no más de 8. De esta manera, puede inhibirse la adsorción de terpenoide en SCL. Cuando el ph es no menos de,, el terpenoide se adsorbe mal en SCL. Cuando el ph es no menos de 8, la composición se hace fuertemente alcalina y no es preferible como una composición oftálmica. El ph se ajusta usando un agente de ajuste de ph. Los ejemplos del agente de ajuste del ph incluyen ácido clorhídrico, ácido cítrico y una sal del mismo (citrato sódico, dihidrógenocitrato sódico y similares), ácido fosfórico y una sal del mismo (hidrógenofosfato disódico, dihidrógenofosfato potásico y similares), ácido acético y una sal del mismo (acetato sódico, acetato amónico y similares), ácido tartárico y una sal del mismo (tartrato sódico y similares), hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidrógenocarbonato sódico, ácido bórico y una sal del mismo (borato sódico) y similares. La composición oftálmica para SCL de la presente invención puede prepararse añadiendo un terpenoide y una base (por ejemplo, disolvente, base de ungüento y similares), y añadiendo adicionalmente, según la forma de dosificación, diversos aditivos tales como un solubilizante, tampón, agente de isotonicidad, agente de conservación, estabilizante, espesador, inhibidor de adsorción, agente de quelación, agente de ajuste del ph, agente de suspensión y similares, como sea apropiado, y según un método conocido. Los ejemplos de disolvente como base incluyen agua (por ejemplo, agua destilada,, solución salina fisiológica y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, propilenglicol, macrogol, glicerol y similares) y similares. 3

4 Los ejemplos de solubilizante incluyen polivinilpirrolidona, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, estearato de polioxil y similares Se usa un tampón para hacer el ph de la composición oftálmica de la invención para SCL aproximadamente -9, preferiblemente 6-8. Por ejemplo, se usan ácido bórico o una sal del mismo (borato sódico y similares), ácido cítrico o una sal del mismo (citrato sódico y similares), ácido tartárico o una sal del mismo (tartrato sódico y similares), ácido glucónico o una sal del mismo (gluconato sódico y similares), ácido acético o una sal del mismo (acetato sódico y similares), ácido fosfórico o una sal del mismo (hidrógenofosfato sódico, dihidrógenofosfato sódico y similares), diversos aminoácidos y similares o una combinación de ellos. El agente de isotonicidad puede ser, por ejemplo, sorbitol, glucosa, manitol, glicerol, propilenglicol, cloruro sódico, cloruro potásico y similares. Los ejemplos de agente de conservación incluyen p-hidroxibenzoatos, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol bencílico, ácido sórbico o una sal del mismo, gloconato de clorhexidina, deshidroacetato sódico, cloruro de cetilpiridinio, hidrocloruro de alquildiaminoetilglicina y similares. Los ejemplos de estabilizante incluyen ácido ascórbico, edetato sódico, ciclodextrina, ácido fosfórico condensado o una sal del mismo, sulfito, ácido cítrico o una sal del mismo y similares. Los ejemplos de espesador incluyen metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato de sodio condroitina, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol y similares. Los ejemplos de agente de quelación incluyen edetato sódico, citrato sódico, ácido fosfórico condensado o una sal del mismo (fosfato sódico condensado y similares), y similares. Los ejemplos de agente de suspensión incluyen metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, estearato de polioxil, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poli (alcohol vinílico) y similares. En tanto en cuanto no se perjudique el objeto de la presente invención, la composición oftálmica de la invención para SCL puede contener adicionalmente un ingrediente eficaz tal como vitaminas (por ejemplo, palmitato de retinol, hidrocloruro de piridoxina, acetato de tocoferol y similares), un angiotónico (por ejemplo, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina y similares), un agente antiinflamatorio (por ejemplo, glicirrizinato dipotásico, azulenosulfonato sódico y similares), y similares, según sea apropiado. La dosis de la composición oftálmica para SCL de la presente invención cuando se usa como una gota ocular para un adulto, que contiene un terpenoide como ingrediente activo en 0,0001-0,2% (p/v), preferiblemente 0,001-0,0% (p/v), es preferiblemente 2 o 3 gotas por administración, que se da o 6 veces al día. Ejemplos 4 La presente invención se explica con más detalle en lo que sigue mediante Ejemplos y Ejemplos experimentales para demostrar el efecto de la presente invención, cuyos Ejemplos tienen sólo el propósito de ejemplificar, y no limitan la presente invención en modo alguno. Ejemplo 1 0 Se preparó una gota ocular de la siguiente receta según un método convencional. 6 cloruro potásico cloruro sódico ácido bórico borato sódico ácido sórbico edetato sódico hidroxietilcelulosa 0, g 0, g 0, g 0,01 g (ph 7,3) 4

5 Ejemplo 2 Se preparó una gota ocular de la siguiente receta según un método convencional. 1 cloruro potásico cloruro sódico 0, g ácido bórico 0, g solución de gluconato de clorhexidina (% p/v) (0,00 g como gluconato de clorhexidina) 0,02 ml edetato sódico 0,01 g hidroxietilcelulosa hidróxido sódico Ejemplo 3 (ph 7,3) Se preparó una gota ocular de la siguiente receta según un método convencional. cloruro potásico cloruro sódico 0, g ácido bórico 0, g solución de gluconato de clorhexidina (% p/v) (0,00 g como gluconato de clorhexidina) 0,02 ml edetato sódico 0,01 g hidroxietilcelulosa ácido bórico 0,0 g Ejemplo experimental 1 Ensayo de mojabilidad (ph 7,3) Se prepararon soluciones de ensayo de las siguientes recetas. 0 6 Solución de ensayo A: Solución de ensayo B: 1 g 0,2 g 1 g La Solución de ensayo A y la Solución de ensayo B mencionadas antes se gotearon respectivamente sobre la

6 siguiente SCL (una lente) secada previamente, y se midió en el haz de luz el ángulo formado por la gotita con la superficie de la SCL en la parte en contacto con la superficie, usando un dispositivo de medición del ángulo de contacto [ERMA Goniometer type Contact Anglemeter, M-A-A (fabricado por ERMA)] para dar un ángulo de contacto. SCL usada SCL (Nº 1) Material principal: metacrilato de metilo + N-vinilpirrolidona SCL (Nº 2) 1 Material principal: metacrilato de metilo + metacrilato de glicerilo Los ángulos de contacto obtenidos se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 ángulo de contacto SCL (Nº 1) SCL (Nº 2) 2 Solución de ensayo A 17º 31º Solución de ensayo B 23º 44º 3 Los ángulos de contacto fueron más pequeños cuando se gotearon sobre las SCLs Nº 1 y Nº 2 las soluciones de ensayo que contenían. Los resultados revelan que la adición de un terpenoide podía mejorar la mojabilidad de SCL. Ejemplo experimental 2 Inhibición de la sensación seca y la sensación molesta 4 Dos o tres gotas de la gota ocular obtenida en el Ejemplo 1 se instilaron en un ojo de los sujetos de ensayo (8 personas) que usaban SCL, y se instilaron en el otro ojo 2 o 3 gotas de la Solución de ensayo C de la fórmula siguiente. Se examinaron en los ojos respectivos los cambios de la sensación seca y la sensación molesta debidas a SCL. Se preparó una solución de ensayo de la siguiente receta según un método convencional y se usó como Solución de ensayo C. 0 cloruro potásico cloruro sódico ácido bórico borato sódico ácido sórbico edetato sódico hidroxietilcelulosa 0, g 0, g 0, g 0,01 g (ph 7,3) 6 Los resultados obtenidos se evaluaron dando puntos como se menciona después. Los resultados con respecto a la sensación seca se muestran en la Tabla 2 y los resultados con respecto a la sensación molesta se muestran en la Tabla 3. 6

7 Método de evaluación puntos: Sensación seca o sensación molesta desaparecidas. 4 puntos: Sensación seca o sensación molesta casi desaparecidas. 3 puntos: Sensación seca y sensación molesta no cambiaron. 2 puntos: Sensación seca o sensación molesta se hicieron algo intensas. 1 punto: Sensación seca o sensación molesta se hicieron intensas. TABLA 2 1 Sujeto de ensayo sensación seca Administración de gota Administración de ocular del Ejemplo 1 Solución de ensayo C Nº Nº Nº Nº 4 3 Nº 3 Nº Nº Nº 8 3 Sujeto de ensayo TABLA 3 sensación molesta 4 Administración de gota ocular del Ejemplo 1 Administración de Solución de ensayo C Nº Nº 2 3 Nº Nº Nº 4 3 Nº 6 3 Nº 7 3 Nº

8 Ejemplo experimental 3 Inhibición de la adsorción de terpenoide en SCL Se prepararon soluciones de ensayo de las siguientes recetas: 1 Solución de ensayo A: Solución de ensayo B: 0,1 ml 2 La Solución de ensayo A y la Solución de ensayo B mencionadas antes se midieron respectivamente mediante 4 ml con precisión en viales y se sumergieron en ellos SCL (dos SCLs). Se usó como solución de ensayo testigo una solución en la que no se sumergía SCL. Se sacudieron las soluciones a temperatura ambiente durante 14 horas y se midió el contenido de. La diferencia de la solución de ensayo testigo se tomó como la cantidad de adsorción en SCL. Se extrajo con cloroformo y se ensayó cuantitativamente por cromatografía gaseosa. SCL usada Material principal: metacrilato de hidroxietilo + ácido metacrílico Los resultados obtenidos son como se muestra en la Tabla 4. 3 Los valores en la Tabla son el total de las dos SCLs. TABLA 4 Solución de ensayo A Solución de ensayo B 3,9 µg/lente,9 µg/lente 4 0 El ojo instilado con la gota ocular del Ejemplo 1 estaba exento de sensación seca y sensación molesta debidas a SCL, pero el ojo instilado con Solución de ensayo C sin terpenoide casi no mostró cambios. Los resultados revelan que el uso de la composición oftálmica que contiene un terpenoide de la presente invención podía suprimir la sensación seca y la sensación molesta debidas a SCL. La composición que contenía éster de polioxietilensorbitán mostró adsorción suprimida de terpenoide en SCL. Ejemplo experimental 4 Ensayo de influencia de la presión osmótica y el ph Se prepararon soluciones de ensayo de las siguientes recetas. 6 Solución de ensayo A: fosfato sódico 2H 2 O hidróxido sódico o ácido clorhídrico 0, g (ph 4,) 8

9 Solución de ensayo B: fosfato sódico 2H 2 O hidróxido sódico o ácido clorhídrico 0, g (ph,) 1 Solución de ensayo C: fosfato sódico 2H 2 O hidróxido sódico o ácido clorhídrico 0, g (ph 6) 2 3 Solución de ensayo D: fosfato sódico 2H 2 O hidróxido sódico o ácido clorhídrico 0, g (ph 7) 4 Solución de ensayo E: fosfato sódico 12H 2 O hidróxido sódico o ácido clorhídrico 0, g (ph 8) 0 Las recetas anteriores se midieron respectivamente mediante 2, ml con precisión en viales y se sumergieron en ellos dos SCLs. Se usó como solución de ensayo testigo una solución en la que no se sumergía SCL. Se sacudieron las soluciones a temperatura ambiente durante 38 horas y se extrajo con cloroformo y se ensayó cuantitativamente mediante cromatografía gaseosa. SCL usada Material principal: metacrilato de hidroxietilo + ácido metacrílico Contenido de agua: 8,0% Los resultados obtenidos son como se muestra en la Tabla. Los valores de la Tabla son el total de las dos SCLs. 6 9

10 TABLA Solución de ensayo A (ph 4,) Solución de ensayo B (ph,) Solución de ensayo C (ph 6) Solución de ensayo D (ph 7) Solución de ensayo E (ph 8) 9, µg/lente 7,3 µg/lente 7,1 µg/lente 7,3 µg/lente 6,3 µg/lente 1 Aplicabilidad industrial 2 La composición oftálmica para SCL de la presente invención mejora, por ejemplo, la mojabilidad de SCL, para inhibir por ello la disminución del contenido de agua de SCL. Como resultado, puede inhibir una sensación seca y una sensación molesta durante el uso de SCL y es útil para aumentar la mojabilidad de SCL. Además, (1) una composición oftálmica que contiene éster de polioxietilensorbitán y que se hace líquida cuando se usa y (2) una composición oftálmica que tiene un ph ajustado de no menos de, y que se hace líquida cuando se usa, están asociadas con menos preocupación de irritación para el ojo y una influencia adversa tal como turbiedad de SCL y similares, porque se inhibe la adsorción de terpenoide en SCL

11 REIVINDICACIONES 1. Gotas oculares para lentes de contacto blandas que contienen un terpenoide y éster de polioxietilensorbitán. 2. Gotas oculares según la reivindicación 1ª, que tienen un ph de no menos de, cuando se usan. 3. Gotas oculares según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en las que el terpenoide es al menos un miembro seleccionado entre mentol, borneol y alcanfor